Manifestations Dysimmunitaires

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Manifestations Dysimmunitaires Associées aux
Myélodysplasies
Les Journées du GFM 2004
Dr Fabrice Jardin
2
Données épidémiologiques case reports
3
Données épidémiologiques - Études rétrospectives
4
Données épidémiologiques - Études prospectives


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MDS et manifestations dysimmunitaires

• Dermatoses neutrophiliques
• Polychondrites
• Maladie de Behçet
• Vascularites
• Polyarthrites
• Autres manifestations cytopénies, maladies
  digestives

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Les dermatoses neutrophiliques
Infiltrat dermique ou épidermique par des
PN -Sweet -Pyoderma gangrenosum -(pustulose sous
cornéenne, pustulose à IgA, erythema elevatum
diutinum..)
Fréquence des DN dans les MDS 0-5
7
Sweet
8
Sweet
9

Pyoderma
10
Erythema elevatum diutinum
Étiologies 50 hémopathies Myélome / MGUS à
IgA MDS / (EPO-GCSF) (Gubinelli Acta Derm
Venereol 2003) Histologie vascularite
leucocytoclasique (Yiannias J Am Acad
Dermatol 1992)
11
Dermatoses neutrophiliques et MDS physiopathologi
e
Augmentation des taux sériques de G-CSF/IL-6/IL-8
en poussée
Anomalies cytogénétiques rapportées Trisomie
8 Int J Hematol 2003 Tr (17)(q10q10) Eur J
Hematol 2004 Tr (6,9) Br J Dermatol 2000
Aspect pseudo-Pelger Huët 1 à 13 des cellules
infiltrantes Int J Dermatol 1992 Présence
de précurseurs myéloïdes immatures Am J
Dermatopathol 2000
12
G-CSF, EPO ?
Diagnostic différentiel EP, EN, érysipèle,
septicémie, Vascularites, Behçet
Biopsie cutanée Étude morphologique des
PN (Absence de vascularite)
Lésion spécifique
Manifestations cliniques associées Syndrome
général Tableau  septicémique  Signes
loco-régionaux topographie
NFS BH RP myélogramme
corticothérapie Thalidomide Dapsone Mycophenolate
lamprene
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La maladie de Behçet
Auto-immunité
Production ions Superoxides (ROS)
Vascularite
14
La maladie de Behçet diagnostic (International
study group for Behçet s disease - 1990)
1 critère majeur Ulcérations buccales
récidivantes (gt 3/ an) 2 critères
mineurs Lésions génitales Anomalies
ophtalmologiques (uvéite, vascularite
rétinienne) Anomalies cutanées (EN,
pseudo-folliculite) Test pathergénique
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La maladie de Behçet et MDS
Caractéristiques cliniques lt 20 cas
rapportés Trisomie 8 dans 80 des cas (anomalie
unique) Atteintes oculaires plus rares Age moyen
- 48 ans Diagnostic simultané ou MDS précède
MB Augmentation des ROS Ohno Cancer
1997 Étude de 46 MDS 8 cas de trisomie 8 5/8
épisodes dulcération digestive et/ou
thrombose Rôle aggravant du G-CSF dans 2
cas Kimura Leuk Lymphoma 2001
16
La polychondrite atrophiante (relapsing
polychondritis)
17
Critères diagnostiques de Michet (1986)
Critères majeurs -Chondrite auriculaire / nasale
/ laryngo-trachéale Critères mineurs -Inflammatio
n oculaire (kératite, conjonctivite,
uvéite) -Baisse audition / syndrome
vestibulaire -Polyarthrite séronégative
18
MDS et PCA
19
(No Transcript)
20
(No Transcript)
21
Particularités sémiologiques des MDS/PCA
Apthoses , pustuloses, purpuras vasculaires,
livedo, thromboses superficielles
Francès et al. Medicine 2001
22
Les vascularites
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Classification de Chapel Hill (1993)
PAN / Kawasaki
Wegener, PAµ, Churg-Strauss
capillaires
artérioles
veinules
veines
artères
Cryoglobuline Purpura rhumatoïde Vascularite
cutanée leucocytoclasique
aorte
Horton / Takayasu
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veinules
capillaires
peau
artérioles
Tissus sous- cutané
Association rare ? PPR gt Horton 0 à 10
artères
Horton, Takayashu
aorte
25

veinules
capillaires
peau
Fréquente LMMC
ANCA- VHB, VHC -
artérioles
Tissus sous- cutané
PAN /Kawasaki
artères
Symptomatologie polymorphe AEG, fièvre,
nodules cutanées, hématomes péri-rénaux, Épancheme
nts pleuraux, orchite, I Rénale, HTA,hémorragies
digestives, Douleurs abdominales, livedo
aorte
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Hamidou et al. Semin Arthiritis Rheum 2001
8 LMMC / PAN Symptômes initiaux 6 / 8 fièvre 5 /
8 douleurs rhizoméliques 3 / 8 hypoacousie 4 /
8 HES 8 / 8 HVB 1 / 8 ANCA
Diagnostic Angiographie rein/ foie 6 / 8 Biopsie
cutanée 2 / 8 Évolution Décès attribuable à la
vascularite ou son ttt 7 / 8
27

veinules
capillaires
peau
Wegener, PAµ, Churg-Strauss
artérioles
Tissus sous- cutané
Vascularites nécrosantes ANCA rarement
Surmortalité
artères
aorte
MDS 8 Wegener traité par Endoxan
Reinhold Arthritis Rhum 2000
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ANCA et MDS
Faux / Pas toujours symptomatique Pas
daugmentation / population contrôle 5 de 60
MDS 3 cas (2 pANCA- 1cANCA) Pas de spécificité
antigénique dans 2 cas Clinique - /
vascularite / dermatose neutrophilique Hamido
u et al. Rheumatology 2000
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veinules
Vascularite cutanée leucocytoclasique cryoglobulin
e purpura rhumatoide
capillaires
peau
Vascularites cutanées Fréquent AREB-
précédant transformation ? Aspect clinique
polymorphe Purpura infiltré MI 70 vésicules,
papules, nodules, érosions, ulcères Atteinte
rénale, pulmonaire Ioannidou Arch Dermatol 2002
artérioles
Tissus sous- cutanée
artères
Fréquence des cryoglobulinémies 1/221
MDS Enright Br J Haematol 1995 1 MDS /607
cryo Trejo Semin Arthrtis Rheum 2003
aorte
Autres vascularites cutanées lymphocytaire,
granulomateuse
30
Vascularites nécrosantes
31
Vascularites lymphocytaires
32

33
Après corticoïdes 1mg / kg / j
34
PAN
Vascularite Cutanée dhypersensibilité
µPAN, Wegener, Churg-Strauss
35
Streptocoque Staphylocoque salmonelle mycobactérie
s HIV, CMV, Herpès, Parvovirus B19
Infections Prise médicamenteuse
Beta Lactamines, fluoroquinolones, Allopurinol,
G-CSF, Rétinoïdes thiazidiques
Biopsie cutanée
NFS/VS/CRP/EPP FAN-SSA/Ro ANCA C3/C4/CH50 Cryo Sér
ologies HBV, HCV Protéinurie/hématurie RP RX des
sinus TDM thorax
Manifestations cliniques Neurologiques Articulaire
s ORL Pulmonaires Digestives cutanées
vascularite
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Autres manifestations dysimmunitaires Arthrites

• Manifestations rhumatologiques 10 des MDS.
• Leur fréquence gt groupe contrôle comprenant des
  syndromes myéloprolifératifs. Chandran
  Aust N Z J Med 1996.
• Arthrites séronégatives, bilatérales et
  symétriques, ni déformantes et destructrices -
  corticosensibles.
• associées à des signes de vascularites cutanées
  ou systémiques avec de la fièvre, des
  épanchements des séreuses.

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Autres manifestations dysimmunitaires
Cytopénies auto-immunes
Thrombopénies mécanisme des thrombopénies Ac
70 durée de vie des plaquettes raccourcie dans
16 des cas Hebbar Br J Haematol 1996
Anémies hémolytiques Étude rétrospective sur 29
MDS TCD dans 10 cas (IgG 8, IgGC3 1,
IgGIgA C3 1) Allo-Ac 17 patients Auto-Ac 10
patients 0 hémolyse Novaretti
Acta Haematol 2001 TCD 6/40
Enright Leuk Lymphoma 1996 Quelques cas
dHémolyse avec TCD négatif Neutropénies
auto-immunes Association MDS / T-LGL (défini par
15 de Ly CD3/CD57, rear. TCR)
Sauntharrajah Br J Hematol 2001
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Autres manifestations dysimmunitaires
maladies inflammatoires digestives
30 cas de MID /MDS rapportés dans la
littérature. Harewood et al. Inflamm Bowel Dis
1999 15 000 MID? SMD 25 cas (14 Crohn et 11
RCUH) 0,17. Hebbar et al. Leukemia 1998 7
cas de MID/MDS 10 autres cas publiés. maladie
de Crohn (15/17) Age de début plus tardif
fréquence inhabituelle datteinte colique.
Latteinte digestive précède le SMD dans 9/17
cas.  
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Existe til un profil clinique MDS / dysimmunité
?
Lâge et le sexe Disparition du sex-ratio FgtH les
vascularites / PCA touchent préférentiellement
les hommes Castro J Rheumatol 1991  Frances
Medicine 2001  Le sous-type de MDS AREB
? LMMC -hypergammaglobulinémie 65 /- pic
M Solal-Celigny Blood 1984 -FAN 53 des cas
autres auto-Ac Mufti Br J Haematol 1986
-Atteinte glomérulaire / syndrome néphrotique
Saitoh Am J hematol 1999 -PAN Hamidou
Semin Arthritis Rheum 2001 -sécrétion dIL-6 et
de TNF? -manifestations auto-immunes
inhabituelles  description de 12 cas de sd
fasciite / panniculite / K dont 2 associés à une
LMMC Naschitz Cancer 1993
40
MDS / dysimmunité et caryotype
41
MDS et dysimmunité Signification pronostique

• 153 MDS,
• -Anomalies immunologiques dans 60 des cas
  (seulement 12 des patients ont développer
  une maladie auto-immune).
• -caractéristiques cliniques, âge, type de MDS
  identiques.
• -pronostic défavorable dans le groupe MDS
  dysimmunité .
• CD4/CD8 lt 1 (20)? pronostic défavorable.
• Okamoto Int J Hematol 1997
• 82 MDS,
• -10 cas de dysimmunité (12).
• -survie globale, sex-ratio, distribution des
  sous-types de MDS identiques.
• -anomalies chromosomiques complexes plus
  fréquemment observées dans le groupe MDS
  dysimmunité.
• Billstrom Eur J Hematol 1995

42
MDS et dysimmunité Physiopathologie
43
DN, Behçet, Vascularites ?IL-6, IL-8, TNF ?IRF-1
7 MDS Vasc / 7 MDS Ann Rheum Dis 2004
44

• Activation polyclonale (IL-6, TNF ?)
• - ? réactivité auto-antigènes J of Autoimmunity
  2001
• -Clone lymphocytaire B CD5 avec Tr(8) Ann
  Hematol 1997
• -Fréquence des auto-Ac contrôle (sauf LMMC)
  peu de symptômes
• -Dérégulation Fas/Fas-L

45

• Expansion oligoclonale des ly T Leuk Res 2001
• Présence de clones T inhibiteurs de
  lhématopoïèse
• Anomalies du rapport CD4/CD8
• -Lymphopénie CD4 fréquente (Rôle des Ly T
  CD4CD25 ?)

46

• Anomalies quantitatives et qualitatives des
  cellules NK
• Déficit sévère pour les Ly NKT
• expression dun récepteur V?24-J?18/V11? - CD1d

Fuji et al. Br J Haematol 2003
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Altération présentation HLA Réponse T
Hyper-homocystéinémie Associé à évènements CV
dysimmuinité Leuk lymphoma 2001
-7q
48
Conclusion

• Dysimmunité /MDS 10
• Arthrites / Vascularites / DN / PCA
• Diagnostic utile pour le malade
• Intérêt détudes cliniques prospectives
  multicentriques / corrélation WHO-cytogénétiques
• Physiopathologie

49
Remerciements Pr Joly - service de
Dermatologie Pr Levesque - service de Médecine
Interne