The MoAb in the pipeline

1
The MoAb in the pipeline
Corso di
Immunologia molecolare

• Valentina Spaziani

2
SOMMARIO

• I Parte Dalla ricerca ai trial clinici.
• II Parte MoAb in fase iniziale di
  sperimentazione

3
Dalla ricerca ai trial clinici

• Per trasformare una sostanza farmacologicamente
  attiva in una scatoletta di pillole o di fiale,
  sono necessari circa 350 milioni di dollari!!!
• Si comincia con le ricerche di base in librerie
  chimiche, che utilizzano la bioingegneria e le
  conoscenze sul genoma delluomo e dei
  microrganismi contenenti migliaia di molecole
• Solo quando la nuova molecola si dimostra
  efficace e senza effetti collaterali, si può
  passare agli esperimenti sugli uomini. Cominciano
  così i trial clinici. Spesso, soprattutto quando
  i farmaci in commercio non hanno più effetto, i
  pazienti con gravi patologie fanno di tutto per
  entrare in questi studi

• Bioingegneria

4
Indagini Farmacologiche

• Determinazione delle caratteristiche
  farmacologiche delle molecole
• Indagini pre-cliniche
• Indagini cliniche
• Studi pre-clinici Determinano le caratteristiche
  farmacologiche delle molecole, mediante studi in
  vivo ed in vitro. Vengono condotte Indagini di
• Farmacocinetica,
• Farmacodinamica,
• Tossicologia.
• Attivita teratogena mediante studi di
  tossicita fetale in animali gravidi valutando le
  anomalie, il peso e il numero di feti nati morti
• Mutagenesi in vitro su microrganismi
  (es.Salmonella Typhimurium)
• Cancerogenesi
• Stabilita chimica delle molecole
• Formulazione del dosaggio ottimale per iniziare a
  sperimentare sulluomo.
• Gli studi pre clinici durano in media dai 2 ai
  5 anni ed al termine di essi meno del 50 delle
  molecole provate passa alla sperimentazione
  sulluomo
• Studi clinici sono suddivisi in 4 fasi
  principali finalizzate a dimostrare
  Efficacia Tollerabilita
• Le prime tre fasi vanno dalla somministrazione
  alluomo sino allimmissione in commercio del
  farmaco

5
Studi clinici Fase I

• Studi aventi scopi conoscitivi e non terapeutici
• Condotta su volontari sani, usualmente in numero
  inferiore a 100
• Studio di tollerabilita della farmacocinetica,
  del metabolismo e della farmacodinamica.
• Si somministrano inizialmente frazioni delle dosi
  usate sugli animali via via aumentando fino a
  determinare la dose massima tollerabile nelluomo
• Consentono di stabilire anologie e differenze con
  dati ottenuti negli studi pre-clinici, fornendo
  elementi predittivi sullattivita terapeutica e
  sulla posologia da impiegare nelluomo.
• Dura circa 1-2 anni ed il 50 delle molecole non
  lo supera.
• Se il Ministero della Sanita da il via libera
  alla fase II, la sperimentazione passa da pilota
  ad allargata

http//www.3.unict.it/dfsc/trial.html
6
Studi Clinici Fase II

• La molecola viene somministrata per la prima
  volta ai pazienti per i quali era stata
  formulata.
• Vengono coinvolti circa 200-400 pazienti
  volontari con lo scopo di delineare il profilo
  farmacodinamico(dose-effetto). I criteri di
  ammissione sono molto restrittivi allo scopo di
  costituire campioni di soggetti il piu possibile
  omogenei per dare una minore variabilita nella
  risposta.
• Gli studi in fase II si suddividono in
• Fase II a ( studi orientativi, aperti, in
  pazienti selezionati in modo accurato per la
  malattia in cui il nuovo farmaco e elettivamente
  indicato, finalizzati allidentificazione del
  range delle dosi attive e della posologia
  ottimale tollerabile)
• Fase II b (studi controllati in doppio cieco,
  finalizzati alla conferma, in condizioni
  sperimentali corrette, delle dosi terapeutiche,
  della posologia ottimale e della tollerabilita
• Al termine della sperimentazione di fase II solo
  2-3 molecole restano come candidate alla
  sperimentazione su vasta scala. E di essi si
  analizzano parametri di tipo tecnico-economico
  (potenzialita del mercato e la producibilita)
• É in questa fase che cè il rischio di stop alla
  commercializzazione di quei farmaci con elevato
  potenziale curativo ma che servono ad un numero
  ristretto di pazienti ( farmaci orfani)

http//www.3.unict.it/dfsc/trial.html
7
Studi Clinici Fase III

• La fase III ha come scopo la verifica su larga
  scala dei dati emersi in Fase II per unaccurata
  determinazionedella efficacia terapeutica e della
  tollerabilità
• La molecola viene messa a confronto con il
  placebo ed altri farmaci di riconosciuta
  efficacia al fine di dimostrare il vantaggio
  terapeutico.
• Si saggiano schemi posologici per la
  commercializzazione, interazioni con altri
  farmaci
• Ricerche condotte in ambito universitario ed
  ospedaliero
• Si ricorre a metodi in doppio cieco con utilizzo
  di placebo.
• La durata della fase III è di 3- 4 anni. Se il
  farmaco supera questa fase si chiede
  lautorizzazione allimmissione al commercio
  (AIC)

http//www.3.unict.it/dfsc/trial.html
8
Fase IV

• Include gli studi sperimentali e osservazionali
  post marketing
• Avviene la farmacovigilanza con la segnalazione
  di reazioni impreviste
• È quindi importante continuare la sorveglianza
  delle reazioni avverse dopo lautorizzazione
  dellimpiego clinico.

http//www.3.unict.it/dfsc/trial.html
9
http//www.3.unict.it/dfsc/trial.html
10
Epratuzumab (hLL2)

• E una IgG1 monoclonale umanizzato anti CD22
• Il CD22 proteina transmembrana è espressa
  dall85 delle neoplasie a cellule B. Essendo
  presente esclusivamente sui linfociti B maturi,
  questo antigene rappresenta un buon candidato per
  un utilizzo per limmunoterapia.
• E attualmente in fase di sperimentazione clinica
  per trattamenti di patologie quali

Malattie autoimmuni -Lupus
-Sindrome di Sjrogher

• Linfomi non Hodking (NHL)

11
EPRATUZUMAB
http//www.immunomedics.com/5clinical/clinical_pi
peline.html
12
CD22
EPRATUZUMAB
Struttura 1

• Silo-glicoproteina a singola catena
• MW di 130-140 kDa
• Possiede 7 domini di struttura immunoglobulinica
  (Ig-like)
• Il dominio N-terminale è Ig del tipo V
• Altri 6 domini Ig del tipo C2 .
• Il dominio citoplasmatico include 6 tirosine che
  sono possibili bersagli di fosforilazione.
• Regioni della coda intra-citoplasmatica
  presentano omologia con i ITAM (Immunoreceptor
  Tyrosine-based Activation Motifs)
• e altri con ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based
  Inhibition Motifs)

V-set dominio legante lacido sialico
C- set dominio immunoglobulinico
Dominio legante GRB2
CITOSOL
CD22 or Siglec-2
13
BCR(B-Cell Receptor)
EPRATUZUMAB

• Il CD22 appartiene alla
• classe di recettori di
• membrana che modulano
• lattivazione di BCR (B cell
• receptor) e ne è
• costitutivamente associato

www.crystal.harvard.edu/structures.php
14
EPRATUZUMAB

• Lattivazione di BCR scatena segnali di
  fosforilazione a cascata che evolve nella via di
  MAPK e di AKT

Sopravvivenza Proliferazione
Apoptosi
Fosfatasi di traslocazione

• CD22 regolatore a feedback negativo anti
  apoptotico perché blocca la fosforilazione di BCR

Monroe Nature Reviews Immunology 6, 283294
(April 2006) doi10.1038/nri1808
15
EPRATUZUMAB
References 3

• Epratuzumab si lega al CD22 nel dominio
  extracellulare con alta affinità causando una
  rapida internalizzazione di hLL2/CD22 allinterno
  della cellula
• Allinterno della cellula induce fosforilazione
  delle code del CD22
• La fosforilazione delle tirosine site sulla coda
  dell CD22 induce legame crociati con BCR tramite
  ls fosfatasi di traslocazione SHP-1
• Che porta ad un feedback positivo con segnale
  apoptotico attivo
• Poichè la caratteristica di CD22 è la capacità di
  traslocare rapidamente dal citoplasma alla
  superficie cellulare, dopo legame con l
  anticorpo e successiva internalizzazione si ha
  una riduzione del numero di siti di legame CD22
  sulla superficie della cellula

16
Epratuzumab
Reference 3

• È possibile osservare linternalizzazione del
  recettore Epratuzumab/CD22 tramite lanticorpo
  FITC e un microscopio confocale

WT
FITC-Epratuzumab permette losservazione delle
vescicole endocitotiche
17
EPRATUZUMAB
Reference 2
?
18
EPRATUZUMAB
NHL
Reference 2, 4
I pazienti trattati rispondono maggiormente a
dosi di epratuzumab nel range da 360 a 480 mg/m 2.
La citotossicità cellulare è maggiore in
combinazione di epratuzumab rituximab
19
In Conclusione
EPRATUZUMAB
Reference 3

• Epratuzumab originato dalla Immunomedics inc è
  un IgG1 totalmente umanizzato diretto contro CD22
• Sembra possedere un ruolo, nellapoptosi e
  nellarresto della crescita cellulare.
• Il motivo della non sicurezza di questi ruoli sta
  nella proprietà di CD22 di avere molte
  interazioni con molteplici ligandi.
• È attualmente ancora in fase di studio.

20
Zanolimumab (HuMax-CD4)

• E un anticorpo monoclonale di tipo IgG1 diretto
  contro il CD4 che è espresso nei linfociti e in
  misura minore nei macrofagi. HuMax-CD4 compete
  con linterazione tra il recettore CD4 e la
  molecola MHC di classe 2 e qualche volta
  interagisce con lattivazione delle cellule T
• Dati recenti dimostrano la morte delle celule
  attraverso la citotossicità cellulare
  anticorpo-dipendente (ADCC). Zanolilumab non
  induce citotossicità dipendente dal complemento
  (CDC) in vitro. Viene impiegato come farmaco
  immunosoppressivo nel trattamento di
• Psoriasi
• Artrite reumatoide (RA)
• Cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)
• -mycosis fungoides (MF).
• -Sezary sindrome (SS)
• Noncutaneous T-cell lymphoma (NCTCL).

21
CD4
From Alberts
ZANOLIMUMAB

• molecola transmembrana glicoproteica di 55
  KDa
• 4 domini extracellulari di tipo Ig-like.
• coda terminale citoplasmatica

Aumenta lattivazione antigene mediata delle
cellule

aumento dei segnali di trasduzione dei recettori
delle cellule T (attivazione di Zap70
trascrizione di IL-2, proliferazione,
differenziazione
MAPK
AKT
22
TCR (T Cell Receptor)
ZANOLIMUMAB

• Eterodimero formato da ponte di-solfuro che tiene
  unite le catene alfa e beta che riconoscono i
  complessi MHC-Peptide
• I complessi TCR ed i corecettori vengono
  aggregati dal riconoscimento dellantigene
• Fosforilano i residui di tirosina dei domini ITAM
• Attivazione delle chinasi ZAP-70
• Stimolazione di vie di trasduzione (NFAT, NfkB e
  AP-1) che culminano nella modificazione
  dellespressione genica nei linfociti T.

From Lapentas slides
23
ZANOLIMUMAB
From Lapentas slides
24

ZANOLIMUMAB
References 5

• Zanolilumab si lega al CD4 e media il suo effetto
  attraverso 5 meccanismi potenziali tutti i quali
  hanno effetto di sotto regolazione
  dellattivazione delle cellule T entrambi con
  deplezione o inibizione della loro attivazione
• 1 una effettiva citotossicità cellulo-mediata
  anticorpo-dipendente (ADCC) che media la
  deplezione del CD4 delle cellule T ( in
  particolare le cellule CD45RO della memoria )
• 2 un ingombro sterico della interazione tra il
  complesso CD4/TCR sulle cellule T e della
  molecola MHC di classe 2, sulle cellule
  presentanti lantigene (APC)
• 3 Dis-accoppiamento del meccanismo recettoriale
  delle cellule T da un segnale co-stimolatorio
  obbligatorio del CD4 prodotto dal sequestro del
  p56 lck (pk)
• 4 Segnale inibitorio diretto mediato attraverso
  DOK-1 e SHIP-1 che inibiscono lattivazione di
  AKT/PKB
• 5 Modulazione di CD4.

25
ZANOLIMUMAB

• Il bersaglio dellanticorpo monoclonale anti CD4
  delle cellule T viene utilizzato a scopo
  terapeutico in pazienti affetti da malattie
  indotte da un inappropriata attivazione del CD4
  o in cellule T CD4 maligne.
• Zanolimumab (human CD4,Merck Serono,Geneva,Switzer
  land ) originato dalla Medarex Inc

26
Zanolimumab
Reference 5, 6, 7

cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)
27
Zanolimumab
References 5
Psoriasi
Fig. 1
(E/E)
Fig 2
(Ki-67)
28
Reference 7
CTCL

• 15 grado di risposta
• 50
• 75

• 25 grado di risposta
• 20

ss
MF
29
In Conclusione
Zanulimumab

• Nel mese di aprile 2005, e Genmab United States
  Food and Drug Administration (FDA) ha raggiunto
  un accordo in merito alla concezione del suo
  studio pivotal protocollo per HuMax CD4 - per il
  trattamento di CTCL sotto il processo di
  valutazione protocollo speciale (ZPS).
• Nel marzo del 2004, ha annunciato che Genmab
  HuMax - CD4 era stato designato un Fast Track
  prodotto dalla US Food and Drug Administration
  (FDA). Questa denominazione comprende i pazienti
  con CTCL per i quali non esiste una terapia
  disponibile, e hanno fallito almeno due regimi di
  trattamento sistemico.
• HuMax CD4 - per il trattamento di MF è stato
  concesso lo status Orphan Drug negli Stati Uniti
  e in Europa.
• HuMax - CD4 è in fase di sviluppo sotto una
  collaborazione con Serono.

www.genmab.com
30
Ustekinumab (CNTO 1275)

• Ustekinumab è un anticorpo monoclonale, che ha
  come target la subunita p40 dell
  interleuchina12( IL-12 ) e dellinterleuchina 23
  ( IL-23 ).
• .
• Ustekinumab CNT1275 è stato sviluppato da
  Medarexs Ultimab tecnology,
• Per il potenziale trattamento di malattie
  di origine infiammatoria come
• Psoriasi
• Artrite psoriasica
• Sclerosi Multipla (MS)
• Sindromi di Crohn (CD).

31
IL-12
Ustekinumab

• IL-12 è una citochina prodotta da macrofagi
  attivati e cellule dendritiche
• Il suo recettore è presente su linfociti T
• Modula l attivazione dei linfociti T-helper
• Producono IL-2 e TNF-alfa
• 
  

citochine svolgono un importante ruolo nel
sistema immunitario, e sono coinvolte nelle
malattie infiammatorie mediate dal sistema
immunitario
From Fioritos slides
32
Ustekinumab
Dati Xagena_2007
33
In conclusione
Ustekinumab

• Ustekinumab è un anticorpo monoclonale, che ha
  come target linterleuchina 12 ( IL-12 ) e
  linterleuchina 23 ( IL-23 ), citochine che
  svolgono un importante ruolo nel sistema
  immunitario, e che sono coinvolte anche nelle
  malattie infiammatorie mediate dal sistema
  immunitario.E stato anche osservato che il
  trattamento con Ustekinumab migliora la qualità
  di vita dopo 4 settimane nei pazienti trattati
  con i 2 dosaggi di Ustekinumab.Alla quarta
  settimana, si ha un netto miglioramento come
  riportato dellindice DLQI ( Dermatology Life
  Quality Index )

34
Golimumab (CNTO 148)

• ,

Golinumab (CNTO148)è un anticorpo monoclonale
umanizzato che ha come bersaglio il Fattore di
necrosi tumorale (TNFa) Il TNF-alpha è una
citochina prodotta dal sistema immunitario
innato, come i macrofagi, in risposta alle
infezioni o a danno tissutale. Questa
citochina pro-infiammatoria si lega a recettori
di superficie e attivaNFK-kB proteine latenti che
attivano la trascrizione di geni che si trovano
al centro di molte risposte infiammatorie Possie
de un ruolo critico nella patogenesi dellartrite
reumatoide
35
TNF-Alfa

• citochina prodotta dai macrofagi, linfociti Th1,
  cellule NK
• l IFN-? (prodotto dai linfociti Th1) ne stimola
  la produzione da parte dei macrofagi
• induce le cellule endoteliali ad esprimere
  molecole di adesione per favorire la diapedesi di
  cellule immunitarie (soprattutto neutrofili, che
  rilasciano ROS ed enzimi proteolitici dannosi per
  i tessuti)
• E responsabile di infiammazione e danno
  tissutale

TNFa?-citochina prodotta dai macrofagi, linfociti
Th1, cellule NK
From Fioritos slides
36
Reclutamento ed attivazione di IKKK
Fosforilazione ed attivazione di IKK da parte di
IKKK attivata
Fosforilazione di I?B
Migrazione di NF-kB nel nucleo
I?B chinasi (IKK)
37
Artrite Reumatoide

• Lartrite reumatoide è una malattia infiammatoria
  cronica debilitante che provoca dolore,
  tumefazione, rigidità e danno funzionale alle
  articolazioni.
• I segni e sintomi dellartrite reumatoide
  comprendono
• infiammazione articolare,
• edema,
• difficoltà di movimento e dolore.
• Le articolazioni colpite con maggiore frequenza
  sono quelle delle mani e dei piedi

38

• Lartrite reumatoide colpisce più di 9,7 milioni
  di persone in tutto il mondo secondo
  lOrganizzazione mondiale della Sanità (OMS),
  nella prossima decade lartrite reumatoide andrà
  incontro in Europa a un aumento dellincidenza
  legata allinvecchiamento della popolazione
• Farmaco in uso
  Metatrexate

Fino al 50

• Uso combinato Golimumab e metatrexate

dati American College of Rheumatology
39
In conclusione

• Il nuovo anti-TNF alfa ha migliorato in maniera
  stabile segni e sintomi dellartrite reumatoide
  da moderata a grave
• al controllo dopo un anno, un terzo dei
  pazienti era in stato di remissione clinica.
• I dati a un anno dimostrano che circa il 75
  dei pazienti con artrite reumatoide da moderata
  a grave trattati con golimumab (CNTO 148) e
  metotrexate hanno raggiunto e mantenuto un
  miglioramento almeno pari al 20 nella
  sintomatologia artritica
• Lo stesso studio ha inoltre dimostrato che in
  media più di un terzo di questi pazienti,
  valutati con il Disease Activity Score 28,
  raggiungeva a un anno la remissione della
  malattia
• Golimumab è un anticorpo monoclonale anti
  TNF-alfa totalmente umano che si lega e
  neutralizza sia il TNF-alfa solubile sia quello
  di membrana. Sviluppato da Centocor e
  Schering-Plough, golimumab è somministrabile sia
  per iniezione sottocutanea sia per infusione
  endovenosa una iniezione al mese ed una ogni 12
  giorni di circa 30 minuti ognuna.

40
Tremelimumab (CP-675,206)

• Anticorpo monoclonaledi tipo IgG2, umanizzato
  specifico per la citotossicità dei linfociti T
  associati allantigene (CTLA-4 linfociti T
  associati allantigene 4 )
• Viene impiegato in clinica per pazienti che
  presentano
• Melanoma localizzato
• Melanoma con metastasi
• 
  con buoni risultati.

41
CTL-4
From Alberts
TREMELIMUMAB

• CTLA-4 (citotossicità associata all antigene 4)
  è una proteina di superficie che agisce inibendo
  la segnalazione intracellulare dopo lattivazione
  della cellula T.Si lega a proteina B7 sulla
  superficie della cellula APC ( presentante
  lantigene)bloccando il processo di attivazione
  delle cellule T necessarie per quasi tutte le
  rispoate immunitarie adattative.
• Quando Tremelimumab si lega competitivamente con
  CTL-4 con maggior affinità rispetto a B7 vi è un
  aumento di cellule T attive che vanno incontro a
  proliferazione e differenziamento
  cellule T effetrici

42
TREMELIMUMAB
Aumento cellule T attivate
www.TheOncologist.com
43
TREMELIMUMAB
Reference 8

• CTL-4 può essere espressa sulla superficie
  di cellule di melanoma

LAb che blocca il CTL-4 può condurre a morte
cellulare per apoptosi o per ADCC (citotossicità
cellulare mediata da Ab)
Tremelimumab è presso la casa farmaceutica
Pfizer, in fase di studio anche se in modo
discontinuo a causa di trombocitopenia transiente
nei pazienti volontari
44
TREMELIMUMAB
Reference 8
45
Tremelimumab
Reference 8
46
In conclusione
Tremelimumab

• Lanticorpo monoclonale totalmente umanizzato
  tremelimumab risulta avere attività antitumorale
  in molti pazienti
• In particolare lmab anti CTL-4 circolante produce
  una maggior risposta immunitaria adattativa.
• I trial clinici sono tuttora in fase di studio.

47
Ofatumumab (HuMax-CD20 )

• Genmab and GlaxoSmithKline
• HuMax-CD20 è un anticorpo monoclonale totalmente
  umanizzato con alta affinità verso il CD20
  molecola presente sulla membrana cellulare dei
  linfociti
•   HuMax-CD20 viene impiegato per il trattamento
  di
• Non-Hodgkin's lymphoma (NHL),
• Chronic lymphocytic leukemia (CLL),
• Rheumatoid Arthritis (RA)
• Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)

48
CD20
Ofatumumab

• Presente sui linfociti B

• MW 35kDa

• Proteina non glicosilata

• 4 domini transmembrana

• N e C terminale sono intracellulare.

• Non viene internalizzada dopo legame con lAb

• .
• Funzioni
• Differenzazione e attivazione dei linfociti,
• regolazione del ciclo cellulare
• - canale del calcio

From Bagattos Slides
49

Ofatumumab
Reference 8

• Il CD20 é riscontrato in circa il 90 dei
  linfomi a cellule B ed anche in altri tumori di
  tipo linfoide che originano dai linfociti.
• CD20 appartiene alla famiglia MS4A di cui si
  conoscono almeno 12 membri espressi nell'uomo,
• Le proteine di questa famiglia sembrano
  funzionare come canale del calcio ma il loro
  ruolo fisiologico è sconosciuto.
• CD 20 appare sui linfociti B allo stadio
  maturativo pre-B e scompare durante la
  differenziazione terminale dei linfociti B a
  plasmacellula. Quindi i linfociti B immaturi e
  quelli maturi nonché le cellule B della memoria
  esprimono tutte il CD20

50
.
Ofatumumab
51
Ofatumumab
Terapia combinata

• Studio trattamento combinato HuMaxCD20 con
  cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and
  prednisone (CHOP)

52
In conclusione

• Humax CD20 sembra avere prorprieta di uccidere i
  tumori che sono risultati resistenti al
  Rituximab.
• HuMax CD20 ha un potente effetto di induzione
  della citotossicita mediata dal complemento
  (CDC) quindi distruzione cellulare delle cellule
  tumorali di tipoB.
• Inoltre dati recenti dimostrano che HuMax-CD20
  e cosi efficiente da indurre la citotossicita
  delle cellule B mediata dalle NK

53
References

• 1 Shih, L. B., Lu, H., Xuan, H.,
  and Goldenberg D. M. Internalization and
  intracellular processing of an anti-B cell
  lymphoma monoclonal antibody, LL2. Int. J.
  Cancer, 56 538-545, 1994.
• 2 Coleman, M., Goldenberg, M. D.,
  Siegel, A. B., Ketas, J. C., Ashe, M., Fiore, J.
  M., and Leonard, j. P. Epratuzumab Targeting
  B-Cell Malignancies through CD22. Clinical Cancer
  Reserch., Vol. 9, 3991s3994s, September 1, 2003
  (Suppl.)
• 3 Carnahan, J., Wang, P., Kendall,
  R., Chen, C., Hu, S., Boone,T., Juan,
  T.,Talvenheimo, J., Montestruque, S., Sun, J.,
  Elliott, G., Thomas, J., Ferbas, J., Kern, B.,
  Briddell, R., Leonard, J. P., and Cesano, A
  .Epratuzumab, a Humanized Monoclonal Antibody
  Targeting CD22 Characterization of in Vitro
  Properties. Clinical Cancer Research,Vol. 9,
  3982s3990s, September 1, 2003 (Suppl.).
• 4 Carnahan, J., Stein, R., Quc,
  Z., Hess, K., Cesano, A., Hansen, H. J.,
  Goldenberg, D. M. Epratuzumab, a CD22-targeting
  recombinant humanized antibody with a different
  mode of action from rituximab. Molecular
  Immunology 44 13311341, (2007)
• 5 Villadsen, L. S., Skov, L., Dam,
  T. N., Dagnaes, F., Rygaard, J., Schuurman, J.,
  Parren, P. W. H. I.,van de Winkel, j. g. j.,
  Baadsgaard. O.In situ depletion of CD4 Tcells in
  Human Skin by Zanolimumab. Arch Dermatol Res,
  298449-455, (2007).
• 6 Kim, Y. H., Duvic, M., Obitz,
  E., Gniadecki, R., Iversen, L., Osterborg, A.,
  Whittaker, S., Illige, T. M., Schwarz, T.,
  Kauffmann, R., Cooper, K., Knudzen, K. M., Lisby,
  S., Baadsgaard, O., And Knox, S. J. Clinicl
  efficacy of zanolimumab (HuMax-CD4) two phase
  2 studies in refractory cutaneous T-cell
  lymphoma. Blood. vol. 109 n 11. (June 2007)
• .
• 7 Rider, D. A., Havenith, C. E.
  G., de Rdder, R., Schuurman, J., Fevre, C.,
  Cooper, J. C., Walker, S., Baadsgaard, O.,
  Marschanr, S., vandeWinkel, J. G. J., Cambter,
  J., Parren, P. W. H. I.. , Alexander D. R. A
  human CD4 monoclonal antibody for the tratment of
  the T- cell lymphoma combines inibition of T-
  cell signaling by dual mechanism with potent
  Fc-dependent effector activity..Cancer reserch n
  67 (20). October 15, (2007).
• 8 JAntoni Ribas, Douglas C.
  Hanson, Dennis A. Noe, Robert Millham, Deborah J.
  Guyot, Steven H. Bernstein, Paul C. Canniff,
  Amarnath Sharma and JesusGomez-Navarro.,
  Tremelimumab (CP-675,206), a Cytotoxic T
  LymphocyteAssociated Antigen 4 Blocking
  Monoclonal Antibody in Clinical Development for
  Patients with Cancer. Oncologist 200712873-883

54
GRAZIE A TUTTI!!