Intraoperative Radiation Therapy (IORT) Adjuvant to Resection in Treatment of Pancreatic Cancer

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Università Vita Salute San Raffaele Facoltà di
Medicina e Chirurgia
NEOPLASIE CEREBRALI
Michele Reni Dipartimento Oncologico Ospedale
S. Raffaele Milano
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(No Transcript)
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INCIDENZA PERCENTUALE BASSA ? 2-19 nuovi casi
anno /100.000 3.1 tra 0 e 4 anni 1.8 tra 15
e 24 anni 18 da 65 anni in poi ALTA INCIDENZA
DI MORTALITÀ
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(No Transcript)
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EZIOLOGIA
Neurofibromatosi di tipo I (neurofibromi
muco-cutanei e chiazze caffelatte) e tipo II
(neurinomi VIII nervo cranico)S. di Li Fraumeni
(mutazione p53 ca mammario, sarcomi, npl
cerebrali, leucemie)S. di Turcot (poliposi
familiare con aumentata incidenza di ca del
colon-retto e tumori astrocitari,
medulloblast)S. di Von Hippel Lindau
(emangioblastomi multipli retinici ed
intra-assiali, cisti e ca renale o pancreatico,
feocromocitoma)S. di Cowden (gangliocitoma
displastico del cervelletto, ca mammario,
trichilemmomi)
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EZIOLOGIA
Pochi fattori di rischio riconosciutiuso
cellulariallergie e malattie autoimmuni rischio
ridottomancini rischio ridottovaccinazione
anti-polio (SV40) nessuna relazione cloruro di
vinile, pesticidi e fertilizzanti speculativa
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NEOPLASIE CEREBRALI
complesso ed eterogeneo gruppo di neoplasie
processi espansivi primitivi parenchima
encefalico processi espansivi secondari del
parenchima encefalico neoplasie che originano da
meningi ghiandole pituitaria e pineale nervi
cranici vasi sanguigni teca e basicranio
residui embrionali endocranici
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(No Transcript)
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CLASSIFICAZIONI
Classificazione istologica
Classificazione immunoistochimica e genetica
Grading e classificazione prognostica
Classificazione topografica
Classificazione in base alletà
Classificazione combinata
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CLASSIFICAZIONI
il sottotipo tumorale influenza prognosi e
strategia terapeutica. La sede influisce sulla
prognosi neoplasie del midollo, del tronco
cerebrale e dellencefalo hanno una prognosi
completamente diversa. Non è chiaro se questa
differenza sia legata a diverse proprietà
biologiche o a problematiche di tipo
neuro-anatomico
La distribuzione anatomica delle neoplasie
cerebrali gliali rispecchia le dimensioni dei
lobi cerebrali I tumori frontali sono pertanto i
più frequenti seguiti da quelli parietali,
temporali ed occipitali nellordine
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CLASSIFICAZIONI
Analogamente letà influenza significativamente
la prognosi e può essere la manifestazione di
tumori totalmente differenti dal punto di vista
genetico (ependimomi glioblastomi primari e
secondari)
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CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA
Classificaz. WHO dei tumori del SNC, 2000
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CLASSIFICAZIONI
ciascuno dei numerosi tipi cellulari che
costituiscono il SNC può dare origine ad una
neoplasia La frequenza delle singole neoplasie
rispecchia la frequenza dei tipi cellulari ed il
loro potenziale replicativo. Gli astrociti sono
le cellule più comuni e sono competenti dal punto
di vista replicativo gli astrocitomi sono le
neoplasie più frequenti. Viceversa, sebbene anche
i neuroni siano numerosi, sono cellule
post-mitotiche e pertanto i tumori di derivazione
neuronale sono rari
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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GRADING E CLASSIF. PROGNOSTICA
tumori ben differenziati astrocitoma pilocitico
e subependimale a cell. giganti
GRADO I
tumori moderatam differenziati astrocitoma
fibrillare e oligod. basso grado
GRADO II
GRADO III
tumori scarsam. differenziati astrocitoma e
oligod. anaplastici
tumori indifferenziati glioblastoma multiforme e
medulloblastoma
GRADO IV
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GRADING E CLASSIF. PROGNOSTICA
GRADO I
GRADO II
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GRADING E CLASSIF. PROGNOSTICA
GRADO III
GRADO IV
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SINTOMI CLINICI
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SINTOMI GENERALI
Ipertensione endocranica
macrocefalia, nausea, cefalea, vomito a getto,
torpore, confusione, papilledema, disorientamento
spazio-temporale, coma
Ernia transtentoriale
Segno di Kernohan deficit omolaterale della
delloculomozione ed emiparesi controlaterale
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SINTOMI FOCALI
Fenomeni motori
Fenomeni sensitivi
Deviazione degli occhi
Afasia di Wernicke
Afasia di Broca
Cacosmia
Illusioni visive emianopsia l.o.
Paura
Sensazioni epigastriche
Allucinazioni ed illusioni uditive
Deja-vù
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SINTOMI FOCALI IRRITATIVI
Circa il 50 delle neoplasie sopratentoriali
esordisce con una crisi comiziale Unindagine RM
è sempre indicata in un paziente adulto che
presenta una crisi comiziale per la prima volta
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SINTOMI FOCALI DEFICITARI
Sintomi frontali, disturbi dellolfatto,
disfunzioni endocrine, disturbi III- VI n.
cranico, disturbi visivi
Basicranio anteriore e regione parasellare
Deficit V, VII, VIII nc o dei nervi misti,
disturbi cerebellari
Basicranio posteriore e fossa cranica post.
Sintomi psichici, disinibizione, abulia, afasia
di Broca, disturbi motori, mnesici
Tumori frontali
Afasia di Wernicke, disturbi mnesici,
disorientamento spazio-temporale, emianopsia
Tumori temporali
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SINTOMI FOCALI DEFICITARI
Disturbi della sensibilità, aprassie, alessia,
disgrafia, disturbi schema corporeo
Tumori parietali
Emianopsia laterale omonima, disturbi di tipo
agnosico
Tumori occipitali
Dismetria , adiadococinesia, atassia
Tumori del cervelletto
Deficit nc (diplopia), singhiozzo, paraplegia,
emiplegia
Tumori del tronco encefalico
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DIAGNOSTICA

• Il neuroimaging ha un ruolo fondamentale nella
  gestione del paziente con neoplasia cerebrale
• diagnosi differenziale basata su sede e aspetto
  radiologico
• localizzazione anatomica precisa per la
  pianificazione chirurgica e radioterapica
• misurazione del residuo post-chirurgico e della
  risposta alla radioterapia e alla chemioterapia
• monitoraggio degli effetti collaterali (tardivi)
  del trattamento
• monitoraggio della malattia (follow-up)

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DIAGNOSTICA
RM tecnica diagnostica delezione (gt
sensibilità e risoluzione anatomica) TC
urgenze (emorragia, idrocefalo ostruttivo etc.)
ricerca di calcificazioni (neoplasie
oligodendrogliali)
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DIAGNOSTICA
angio-RM definisce la circolazione intratumorale
(pianificazione intervento) RM a spettroscopia
nucleare (MRS) Attività metabolica diversa
distribuzione di N-acetilaspartato e creatina
(tessuto sano) e della colina e lattato (tessuti
tumorali) Diagnosi differenziale fra tumore e
radionecrosi
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DIAGNOSTICA
Diffusion-perfusion RM diffusione dellacqua per
differenziare gli effetti delle radiazioni dalla
neoplasia RM dinamica con contrasto (DCE Dynamic
contrast-enhanced) quantifica la velocità di
flusso di gadolinio, distingue il danno da raggi
(flusso lento) dalla neoplasia (flusso veloce)
RM funzionale analizza cambiamenti piccoli e
localizzati del flusso ematico che si verificano
durante lattività neurologica identifica le aree
del linguaggio, motorie e sensoriali
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RM FUNZIONALE
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DIAGNOSTICA
PET con 18F-deossiglucosio utile per
lidentificazione di tumori sistemici in caso di
M cerebrali da tumore primitivo ignoto utile nel
differenziare il tumore metabolicamente attivo
dal freddo tessuto necrotico o cicatriziale
Per i gliomi a basso grado devono essere
impiegati traccianti alternativi (metionina)
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DIAGNOSTICA
Rachicentesi. In pazienti con cefalea e
papilledema aumenta il rischio di ernia
tonsillare o transtentoriale fatale Deve essere
eseguita dopo lacquisizione del neuroimaging
Analisi del liquido cefalo-rachidiano utile in
caso di rischio di disseminazione liquorale
(medulloblastoma, ependimoma, PCNSL, tumori
embrionali e germinali) Devono essere analizzate
citologia, marcatori e fisico-chimica
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DIAGNOSTICA

• Campo visivo
• Audiometria
• Test di discriminazione del linguaggio
• Potenziali uditivi evocati
• EEG
• Non esistono marcatori circolanti
• Le npl gliali non danno quasi mai localizzazioni
  extra-assiali

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CHIRURGIA

• OBBIETTIVI
• diagnosi istologica (!!!!!!!!!!!!!!!)
• rimozione della neoplasia più estesa possibile
  (debulking) miglioramento della sintomatologia
  neurologica per riduzione effetto massa,
  idrocefalo, edema
• Preservazione o recupero delle migliori
  condizioni neurologiche possibili
• acquisizione di tessuto per miglior definizione
  della prognosi
• acquisizione di materiale per ricerca

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CHIRURGIA - OPZIONI

• Biopsia stereotassica
• Rimozione chirurgica
• acquisizione di CSF o drenaggio
• somministrazione di trattamenti locali

I GLIOMI MALIGNI NON SONO CURABILI CON LA SOLA
CHIRURGIA
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CHIRURGIA BIOPSIA STEREOTASSICA

• Prelievo istologico nei tumori profondi
• Aspirazione di componenti cistiche intra-tumorali
• Repere stereotassico per successiva craniotomia
• Impianto di dispositivi per radioterapia
  interstiziale o chemioterapia locale

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CHIRURGIA - operabilità

• PAZIENTE
• Età
• Comorbidità
• Condizioni generali
• TUMORE
• Sede
• Localizzazioni multiple
• Istotipo

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CHIRURGIA complicanze

• Deficit neurologico focale
• Emorragia
• Ematoma nel focolaio chirurgico
• Ematoma extraparenchimale

• Infezione
• Fistola liquorale

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TRATTAMENTO ONCOLOGICO

• RADIOTERAPIA
• CONVENZIONALE panencefalica o lesionale estesa
• INTERSTIZIALE radio-isotopi
• RADIOCHIRURGIA STEREOTASSICA g-Knife, LINAC,
  Protoni
• CHEMIOTERAPIA
• sistemica o intra-arteriosa o locale
• ALTRE TERAPIE
• Immunoterapia
• Terapia genica
• Target therapies

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RADIOTERAPIA

• OBBIETTIVI
• malattia residua post-chirurgia
• lesioni non resecabili
• sintomatico-palliativo (metastasi)
• lesioni radiosensibili (germinomi, PCNSL)
• consolidamento post-chemioterapia
• recidive (non) pretrattate

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RADIOTERAPIA

• La maggior parte delle neoplasie cerebrali
  infiltra il parenchima circostante per numerosi
  centimetri
• I volumi da irradiare includono unelevata
  quantità di tessuto apparentemente normale
• Questo limita le indicazioni alluso di tecniche
  di conformazione spinta e solleva il problema
  della tossicità del trattamento

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RADIOTERAPIA EBRT

• INIZIARE ENTRO 6-7 SETT. DALLA CHIRURGIA
• Localizzazione del tumore e rapporti con organi
  critici
• Definizione del volume (GTV, CTV, PTV, BTV)
• Scelta di dose totale (45-60 Gy) e frazionamento
• LIMITI
• La maggior parte dei tumori è poco radiosensibile
• Radionecrosi del parenchima cerebrale circostante
• Leucoencefalopatia post-attinica
• Rischio di degenerazione anaplastica (?) e di
  tumori radio-indotti (meningiomi)

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Maschera di contenzione
RADIOTERAPIA EBRT
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LINACMLC
RADIOTERAPIA EBRT
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MLC Conformazionale
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(No Transcript)
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RADIOTERAPIA complicanze

• Il rischio di complicanze è funzione di
• Volume irradiato
• Dose totale somministrata
• Dose per frazione
• Tipo di radiazioni
• Età del paziente
• Comorbidità (diabete, ipertensione)
• Terapie associate

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RADIOTERAPIA complicanze

• Acute edema cerebrale (steroidi), cefalea,
  alopecia
• Intermedie somnolence syndrome
• Tardive sono le più gravi e possono comprendere
  la morte per radionecrosi. Sono legate ad un
  danno vascolare endoteliale o a un effetto
  diretto sulle cellule oligodendrogliali. Si
  manifestano con un danno focale o diffuso della
  sostanza bianca. Le manifestazioni cliniche
  dipendono dal volume e dalla sede.

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RADIOCHIRURGIA STEREOTASSICA

• VANTAGGI
• preservazione delle strutture nobili peritumorali
  per il rapido decadimento della dose alla
  periferia
• unica somministrazione
• impiego nei tumori su cui EBRT è poco efficace
  (neurinoma)
• SVANTAGGI
• non utile per gliomi o altri tumori infiltranti
• costo più elevato
• scarsa disponibilità di centri

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RADIOCHIRURGIA STEREOTASSICA

• GAMMA- KNIFE
• emissioni g da 201 sorgenti di 60Co
• Dosi di 12- 25 Gy alla periferia del tumore,
  singola frazione
• INDICAZIONI
• Lesioni di piccole dimensioni (lt 3 cm), non
  infiltranti, anche multiple

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GAMMA KNIFE RADIOSURGERYindicazioni

• Neoplasie
• Meningioma
• Ipofisi
• Neurinomi
• Metastasi
• Tumori primitivi (?)
• Vascolari
• Malformazioni arterovenose

• Dolore
• Nevralgia del trigemino
• Indicazioni emergenti
• Disturbi del movimento
• Dolore intrattabile
• Epilessia

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CHEMIOTERAPIA

• VANTAGGI (teorici)
• raggiunge le cellule indipendentemente dalla sede
• effetti neurotossici limitati
• elevato indice terapeutico dato che la maggior
  parte delle cellule del SNC sono post-mitotiche

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CHEMIOTERAPIA

• SVANTAGGI PROBLEMI
• farmaco-resistenza intrinseca ed acquisita
• barriera emato-encefalica
• anticomiziali enzyme-inducing
• difficoltà nella valutazione della risposta
• steroidi (peso corporeo, rischio di infezioni,
  diabete metasteroideo)

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CHEMIOTERAPIA

• TRATTAMENTO sistemico
• loco-regionale (convection-enhanced delivery)
  intra-arterioso
• intra-cavitario (wafers)
• intra-tecale
• FINALITÀ ADIUVANTE
• NEO-ADIUVANTE
• PALLIATIVO

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TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

• TERAPIA STEROIDEA
• desametasone im o ev (8-24 mg/die)
• riduce significativamente ledema vasogenico
  perifocale (e pertanto leffetto massa)
• riduce lalterata permeabilità della barriera
  emato-encefalica
• MANNITOLO
• 0.5-1 g/kg ev in 20-30 min fino a 6 volte/die
• diuretico osmotico

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STEROIDI Prima della chirurgia tranne quando si
sospetta un linfoma Dopo decompressione
chirurgica si possono scalare in 2
settimane Mantenere in presenza di voluminosi
residui neoplastici o in sedi critiche (tronco
cerebrale, midollo spinale) Talora necessari
durante RT (edema) La dose deve essere la minima
empiricamente determinata in grado di controllare
la sintomatologia
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• PROFILASSI ANTI-COMIZIALE
• Pazienti con tumore cerebrale ed episodi
  epilettici richiedono una terapia anti-epilettica
  profilattica
• Preferibili i farmaci non induttori dei citocromi
  p450 epatici (es. acido valproico), o altri di
  più recente introduzione (topiramato,
  lamotrigina, oxcarbamazepina leviracetam o
  pregabalin)
• indicati, laddove eseguibili, controlli dei
  livelli plasmatici
• possibili interferenze farmacologiche con
  chemioterapici, FANS e antibiotici

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• PROFILASSI ANTI-COMIZIALE
• La copertura anti-epilettica in pazienti con
  neoplasia cerebrale senza crisi comiziali rimane
  controversa, in quanto manca la dimostrazione di
  una significativa riduzione di incidenza di
  fenomeni critici mentre si riscontrano fenomeni
  allergici in più del 20 dei pazienti trattati
• Il trattamento prolungato con farmaci
  anticomiziali può provocare deficit cognitivi