Bioorg

1
Bioorgánica y Química Medicinal
2

•      Introducción a la Química Medicinal Orígenes
  de la Química Medicinal. Principios del
  descubrimiento de fármacos.
• i.    Introducción a la química medicinal.
• ii.   Perspectiva del diseño de medicamentos y la
  química medicinal.
• iii.  Productos Naturales.
• iv. Diseño de drogas y la relación entre la
  estructura, los grupos funcionales y la actividad
  biológica.
• v.    Modelaje molecular y el diseño de fármacos.
• vi.   Metabolismo de drogas.
• vii. Vocabulario inglés-español de bioquímica
  y biología molecular.

3
Síntesis de fármacos

• La introducción a la síntesis de fármacos es un
  capítulo importante de la química orgánica y la
  química medicinal, nos permite la construcción de
  moléculas, en su niveles diversos de
  complejidad.

4

• La síntesis orgánica, presenta características
  particulares, por lo tanto además de racionalizar
  una secuencia de las etapas sintéticas que
  tienen como objetivo conseguir los mejores
  rendimientos posibles, es necesario también tener
  un buen grado de pureza y de la escala de la
  reacción.

5

• Los fármacos de origen sintético representan una
  significativa parte del mercado farmacéutico, se
  estima que durante el 2000, se invirtieron 390
  mil millones dólares. Un informe 1991, indica que
  de 866 fármacos usados en terapéutica, 680 (el
  79) son origen sintético el restos 186 (el 21),
  su origen es natural o mitad-sintético, el 28 de
  fármacos de la estructura del heterocíclica
  presentan los átomos del sulfuro y átomos de
  oxígeno del 18.

6

• Cuando observamos la estructura de los fármacos
  empleados en la terapéutica, se evidencia que el
  62 de ellos son heterocíclicos, y poseen átomos
  de elementos distinto al carbón (heteroátomos)
  implicado en los ciclos (heterocíclicos), estos
  heterocíclicos poseen hasta un 95 son
  nitrogenados, según lo ilustrado .

7

• Cuando consideramos los fármacos como producto de
  un proceso sintético de etapas múltiples, podemos
  concluir que el producto final se relaciona
  directamente con la metodología sintética usada y
  los intermediarios y las materias primas
  implicadas en la síntesis.

8

• En este punto, podemos distinguir el fármaco,
  producto farmacéutico técnico o elaborado, de los
  otros productos, como insecticidas, pesticidas y
  colorantes. Los productos farmacéuticos, son
  ellos del grado de pureza comercial o analítico.
  Debemos preguntarnos?

9

• Ácido muriático, utilizado en la construcción
  civil y en el envejecimiento de pisos de madera,
  cerámica, no requiere exactamente un grado del
  pureza que un producto Farmacéutico. Por otra
  parte, un producto farmacéutico puede necesitar
  de un grado de pureza elevado.

10

• En vista de la importancia de los fármacos de
  origen sintético dentro del mercado terapéutico,
  discutimos los aspectos históricos de este
  trabajo de síntesis de Fármacos desde la
  aspirina, primer fármaco sintético, seguido con
  otros ejemplos de fármacos estructuralmente
  diversos, hasta uno de los ejemplos más
  recientes, sildenafil (viagra).

11
Fármacos sintéticos, aspectos históricos de la
síntesis de fármacos.

• Los fármacos del origen sintético pueden ser
  obtenidos en dos tipos de escalas.
• Primero, debemos definir la ruta sintética, para
  tener acceso al compuesto planeado, en cantidades
  pequeñas, pero suficientes para investigar su
  perfil farmacológico.

12

• Segundo, mitad-industrial, es una adaptación de
  la primera ruta sintética que tiene como objetivo
  el logro del fármaco en una escala más grande.

13

• La síntesis del compuesto SKF 8600029,
  descubierto en el laboratorio Smith Klyne,
  Francés (SKF), en 1987.

14

• El compuesto (9), es un heterocíclo
  imidazolotiazolidinas, que demostró un perfil
  interesante en la inhibición de enzimas
  ciclooxigenase y 5-lipoxigenase, siendo útil para
  el tratamiento del asma.

15

• Esta ruta sintética, la 4-formilpiridina (2),
  participa en un reacción de condensación para
  obtener el nitrilo (3), bajo la forma de
  cristal. Para ser una sustancia cristalina, este
  nitrilo (3) permite el trabajo de métodos de
  cristalización, sistema más eficiente de
  purificación e ideal.

16

• La etapa subsiguiente de la ruta sintética
  planeada en los laboratorios de SKF no reveló la
  productividad con el aumento de la escala, dando
  como resultado uno mezcla de benzoínas (4) e
  (5), inestables y de separación difícil. Sin
  embargo, la búsqueda de los métodos de
  separación, de esta mezcla de benzoínas cuando es
  tratada de manera básica, permitió la formación
  del benjuí (6), isomérica puro.

17
Este benjuí, (6), fue tratado después con
tiourea, convirtiéndolo en el intermediario (7).
El intermediario (7) lo trataron con 1.2-
dibromoetano, en dimetilformamida (DMF),
generando una mezcla del isómero (8) e (9).
18

• La separación de esta mezcla exigió el trabajo
  de las técnicas cromatrográficas, suficientemente
  costosas para ser inconvenientes a escalas más
  grandes.
• Para esta ruta sintética (cuadro 2), el
  compuesto (9) fue obtenido en cantidades
  suficiente para la realización de análisis
  preliminares de la actividad farmacológicas. Sin
  embargo, para los análisis toxicológicos y hacer
  posible la síntesis en escalas más grandes, se
  desarrolló la segunda ruta sintética, descrito en
  el cuadro 3.

19

• Esta otra ruta usa como materia prima el
  flúorbenzeno (10) después de una reacción de
  Friedel kraft fue convertidos en el producto
  (11). El intermediario (11) fue alquilado
  produciendo el compuesto (12). La reacción de la
  substitución eletrofílica del intermediario (12)
  permitió el logro del intermediario (13) que a su
  vez fue oxidado (9).

20

• La síntesis de fármacos como la Aspirina, o
  ácido acetil salicílico (AAS), es el analgésico
  más vendido en el mundo. En 1994, solamente en
  E.U., habían sido vendidos alrededor 80 mil
  millones tabletas, Aunque deriva del un producto
  natural del salicina (14) (proyecto 1), fue el
  primer fármaco sintético usado en terapéutica.

21

• Nombre vulgar Sauce, sauce blanco
• Nombre científico Salix albaFamilia.
  SalicáceasHábitatAl lado de ríos, canales y
  bosques de clima húmedo. Características Árbol
  perenne de la familia de las salicáceas de hasta
  25 m. Tallo erecto de corteza gris oscura con
  grandes surcos, terminado en copa estrecha. Ramas
  jóvenes sedosas. Hojas grisplateado, aserradas,
  de hasta 10 cm, cubiertas de pelosidad suave por
  las dos caras. Flores en amentos, los masculinos
  en forma cilíndrica, amarillos de hasta 8 cm los
  femeninos de hasta 6, verdes al principio y
  blancos al llenarse de semillas.
• Componentes
• Glicósidos fenólicos El más importante es la
  salicina con propiedades analgésicas,
  antiinflamatorias, sedativas, antiplaquetarias,
  antirreumáticas, antipiréticas, antigotosas y
  estomacales. Otros serían la vimalina, triandina,
  fragilina, saligenina, etc.
• Taninos catéticos
• Estrógenos
• Rutina (corteza)
• Lignina (madera)
• Fibra ( corteza)
• Ácidos ascórbico (corteza) , salicílico (hojas)
  y pcoumárico ( planta)
• Minerales Potasio, fósforo, calcio, hierro,
  cobalto, aluminio, manganeso ( corteza)
• Vitamina B1, B2 ( corteza)
• Uso interno
• Dolor El físico griego Hipócrates recetaba
  remedios con hojas de sauce para aliviar
  problemas relacionados con el dolor. Muchos
  pueblos antiguos han utilizado las hojas de
  plantas que contienen salicina para esta
  finalidad. Los sauces se han utilizado y se
  siguen utilizando como una alternativa a la
  aspirina ( Acido acetilsalicílico) De hecho la
  aspirina se extraía inicialmente de esta planta,
  de la ulmaria (Filipendula ulmaria), de la
  gaulteria ( gaultheria sp.) de los chopos (
  Populus sp.) y de algunas especies de abedules (
  Betula sp) antes de que pudiera ser sintetizado
  químicamente en el año 1890.
• Su contenido en salicina se transforma en ácido
  salicílico en el organismo inhibiendo las
  prostaglandinas y reduciendo la sensación de
  dolor, teniendo en cuenta que, ademas de sus las
  propiedades analgésicas también presenta
  propiedades antiinflamatorias . Así pues, puede
  utilizarse para paliar el dolor en todo tipo de
  manifestaciones dolor de cabeza, dolores
  musculares, fibromialgia, ciática, dolor de
  oídos, dolores reumáticos, dolores en la
  menstruación, etc. Los tratamientos realizados
  con sauce deben prolongarse durante algún tiempo
  para que tengan su efecto, por lo que no actúan
  tan rápido como la aspirina, aunque si que
  suponen un tratamiento natural al uso de este
  producto.

22

• Se ha hablado de que presenta menos
  contraindicaciones, aunque no deberían tomar esta
  planta aquellos que tampoco pueden utilizar la
  aspirina y, de igual manera, debe comenzarse con
  dosis muy bajas para comprobar la tolerancia del
  organismo a este producto, dado que la proporción
  de ácido salicílico presente en la corteza de los
  sauces depende de muchos factores climatológicos
  y estacionales. Las dosis para los adultos se
  establece entre los 100 y los 250 mg de 4 al 6
  veces al día , los niños desde los 4 hasta los 10
  años no deberían superar los 60 mg diarios,
  siendo las dosis más elevadas cuando se trata de
  dolores reumáticos o musculares, y , sobre todo,
  con los dolores insoportables de la gota.
  (Decocción de 40 gr. de la corteza seca por litro
  de agua. Tomar tres vasos al día antes de las
  comidas. ( En muchos herbolarios se puede
  conseguir polvo de sauce blanco. Se realiza una
  decocción durante 5 minutos en medio litro de
  agua y se toma repartida en tres veces al día) (
  20 g al día, como máximo, de extracto fluido
  repartido en 3 o 4 tomas diarias) ( Infusión de
  20 g de hojas jóvenes en un litro de agua . Tomar
  tres tazas al día)FiebreAdemás de las
  propiedades analgésicas, la salicina también
  presenta propiedades antipiréticas, es decir
  rebaja la fiebre, de tal manera que, hasta la
  aparición de la aspirina, se utilizaba
  habitualmente y todavía se sigue utilizando en
  algunos lugares como sustituto de la quina
  (Cinchona pubescens) cuyo alcaloide quinina se ha
  venido utilizando para combatir la malaria y
  otras fiebres. La sustitución de este árbol por
  el sauce supone una forma más barata de
  tratamiento. Así pues, podemos utilizar el sauce
  en todas las manifestaciones febriles,
  especialmente en la gripe y el resfriado. ( Puede
  servir cualquiera de los tratamientos anteriores)
  
• Aparato circulatorio El sauce presenta
  propiedades anticoagulantes por lo que impide la
  formación de trombos o coágulos en el interior de
  las arterias o las venas por acumulación de las
  plaquetas. La utilización de este planta
  fluidifica la sangre y ayuda a evitar la
  aparición de ciertas enfermedades
  cardiovasculares, tales como derrames cerebrales,
  arteriosclerosis, ataques cardíacos,o mala
  circulación en general ( Infusión de una
  cucharada pequeña de corteza por vaso de agua.
  Beber un vaso cada dos días)
• Tranquilizante Puede utilizarse como remedio
  para combatir el nerviosismo en situaciones que
  nos impiden dormir con tranquilidad o que
  provocan en nosotros una angustia de tipo
  nervioso. La utilización de los amentos florales
  puede ayunarnos a calmar los nervios y a dormir
  mejor . ( Infusión de una cucharada pequeña de
  flores secas por taza de agua. Tomar dos tazas al
  día, una antes de irse a la cama) ( Infusión de
  una cucharadita de hojas secas por taza de agua.
  Dos tazas al día, una antes de irse a dormir)
• Aparato sexual masculino y aparato sexual
  femenino Las flores o las hojas pueden usarse
  para combatir el excesivo deseo sexual en el
  hombre y en la mujer. Así, cualquiera de las
  preparaciones anteriores será adecuada en
  aquellas situaciones en que la mujer crea
  presentar una manifiesta ninfomanía o el hombre
  un deseo sexual exagerado. Constituye una
  solución natural en el hombre para mejorar el
  priapismo o erecciones sexuales involuntarias,
  ayudando a devolver la flaccidez del pene. De
  igual manera se utiliza para combatir las
  menstruaciones dolorosas (dismenorrea)
• Aparato digestivo Por su riqueza en taninos, el
  sauce es un buen astringente por lo que puede ser
  utilizado internamente para combatir los
  problemas estomacales causados por la acidez o en
  caso de diarrea. Decocción de 20 gr. de corteza
  por litro de agua durante 1/4 de hora. 3 tazas al
  día) Por otra parte, el gran contenido en taninos
  de la corteza, que puede llegar en algunos casos
  al 20 , supone un riesgo para la salud en un
  tratamiento prolongado o con aplicación de
  cantidades elevadas de la droga.( Véase
  toxicidad de los taninos)
•  
• Uso externo
•  
• Piel Usado externamente se aprovechan sus
  propiedades astringentes y vulnerarias para curar
  las heridas o quemaduras mejorando la
  cicatrización e impidiendo que se infecten. (
  Decocción de 50 gr. de corteza seca por litro de
  agua durante 15 minutos. Lavar la zona afectada
  con el líquido resultante)
• Callos,verrugas y juanetes La aplicación externa
  de un trozo de corteza húmedo sobre los callos o
  verrugas puede eliminar estas afecciones de la
  piel ( Colocar la corteza por la parte húmeda
  sobre el callo ,la verruga o el juanete. Sujetar
  con un esparadrapo y cambiar todos los días.
  Mantener el tratamiento durante una semana)
• Tratamiento bucal El mismo preparado anterior
  puede utilizarse para combatir las inflamaciones
  de la boca causadas por infecciones, en
  afecciones como inflamaciones de las encías,
  problemas dentales, llagas en la boca, caries,
  etc. ( Decocción de 50 gr. de corteza seca por
  litro de agua durante 15 minutos. Realizar
  enjuagues con el líquido resultante)
• Aparato respiratorio Igualmente podemos utilizar
  sus propiedades analgésicas y antiinflamatorias
  para tratar las infecciones de la garganta, en
  enfermedades tan conocidas como las anginas o la
  faringitis ( Decocción de 50 gr. de corteza seca
  por litro de agua durante 15 minutos. Realizar
  gargarismos con el líquido resultante)
• aparato sexual femenino La decocción de 60 gr.
  de la corteza seca en un litro de agua puede
  utilizarse para realizar irrigaciones que
  ayudaran a combatir el vaginismo o dolor que se
  produce en la mujer durante la penetración
•  
•  
•  

23

• Uso externo
•  
• La madera es fuerte aunque flexible y de muy poco
  peso. Se ha utilizado para hacer palos de
  cricket, fósforos y tallas. En las zonas rurales
  se utiliza para la construcción de postes de
  vallas y para encender el fuego.
• Los buscadores de agua utilizan una rama de sauce
  en forma de tenedor invertido para encontrar el
  preciado líquido.
•  
• Toxicidad
• No deberían utilizar esta planta aquellas
  personas que presentan alergia a la aspirina o
  medicamentos con el mismo principio ( Ácido
  acetilsalicílico) Tampoco aquellas que presentan
  reacciones estomacales adversas a su uso ,
  manifestadas principalmente en forma de acidez
  gástrica. De igual manera, los que tengan
  antecedentes de úlcera gástrica, hemorragias
  intestinales, hemofilia, problemas de
  coagulación, asma, problemas hepáticos, renales o
  colitis.
• La administración de esta planta en niños con
  enfermedades de tipo viral, como resfriados o
  gripe, puede desarrollar el síndrome de Reye, una
  enfermedad que afecta generalmente a los niños
  entre los 4 y 12 años, con graves resultados en
  el hígado y en el cerebro, que se atribuye al uso
  de la aspirina cuando tienen la gripe o la
  varicela.
• No debe tomarse en combinación con otros
  medicamentos anticoagulantes o antiinflamatorios,d
  urante el embarazo o en aquellas personas que
  presenten zumbidos en los oídos ( tinnitus)
• Recolección y conservación Tanto la corteza,
  como las hojas o las flores beberán recogerse en
  primavera. La primera se seca al sol y el resto a
  la sombra. La corteza debe obtenerse de ramas con
  un par de años de edad y solamente puede
  convertirse en polvo antes de usarse.
•  
• Otras especies Similares propiedades presentan
  otras especies de sauces, entre las que podríamos
  mencionar
• El sauce rojo, sarga (Sálix purpurea)
• Mimbrera, sauce colorado ( Salix viminalis)
• Sauce cabruno ( Salix caprea)
• Salix nigricans
• Salix pentantra
• Salix cinerea

24
Su síntesis se logró 1897 por el químico Aleman
Felix Hoffman, del laboratorio Bayer (un poco de
historia, el padre de Hoffman, sufrió de
reumatismo crónico, usando para el tratamiento
del reumatismo la salicina (14), el padre
estimuló a su hijo a preparar un derivado que
podrían ser tolerado.
25
ASS actúa no solo como anti inflamatorio, sino
que estimula la producción de ácido clorhídrico
a nivel estomacal.
26
La salicina (14) fue aislada en 1829 por el
Farmacéutico H Francés. Leurox. Sin embargo, su
potencial lo conocían desde la antigüedad.
27

• Esta sustancia o producto activo de la especie
  Salix y Populus, la salicina (14) había estado ya
  mencionada en el siglo V.C., de la forma
  empírica, para el pensador Griego Hipócrates,
  considerado el "padre" de medicina.

http//www.geocities.com/fdocc/hipocrates2.htm
28

• A su tiempo, Hipócrates indicó los extractos
  preparados de la corteza del sauce blanco (Salix
  alba), ilustrado en la fotografía abajo, para el
  combate de la fiebre y del dolor. Vale mencionar
  que el nombre de ácido acetil salicílico (15),
  deriva del nombre de especie mencionada del
  sauce, en 1838 el químico italiano Raféale Piria
  consiguió el ácido salicílico (16), sintético,
  con la hidrólisis oxidativa de la salicina (14).
  Más adelante, Kolbee Dresden, en 1859, habían
  sintetizados distintos salicilatos, que habían
  precedido a la Aspirina (15).

29

• El conocimiento empírico generado hasta entonces
  no era suficiente para explicar el mecanismo de
  acción del fármaco salicina (14), salicilatos y
  AAS (15). El informe del mecanismo de la acción
  del AAS vino ser descubierta solamente más
  adelante por el farmacólogo Británico John Vane,
  premiado con el Nobel de la medicina 1970.

30
Dr. John Vane observó que el AAS inhibió la
liberación de sustancia como prostaglandinas y,
de esta manera, intervino con el proceso
inflamatorio y el dolor. Actualmente se sabe que
la aspirina inhibe la producción de
prostaglandinas con la inhibición del la enzima
cicloxigenase (COx), precursor de las
prostaglandinas.
31

• También observó el espectro de acción de la
  salicina (14) y de la aspirina (15) es similar,
  por lo tanto en vivo la salicina (14) actúa como
  pró-fármaco, el conducir la bioformación de los
  salicilatos por la acción de las enzimas del
  hígado.
• El Aspirina (15) es un fármaco de acceso
  sintético fácil, conseguido para la reacción de
  acetilación del ácido salicílico (14), con el
  anhídrido ascético, catalizado por ácido, según
  lo ilustrado en el cuadro 4 .

32

• En cuanto de síntesis de la aspirina (15) y del
  ácido salicílico, para la síntesis de la
  aspirina (15), anhídrido acético (P.E. C
  138-140) debe ser destilado, para reducir al
  mínimo la cantidad de agua en el medio de
  reacción.

33

• El compuesto 4 en esta reacción es reversible en
  presencia de agua y la hidrólisis genera aspirina
  (15).
• Después el anhídrido ascético previamente
  destilado 5.74 g (mmol 35), el ácido salicílico
  (16), es transferido a un balón de dos bocas, de
  25 ml.

34

• Luego se agregan 6.6 ml (mmol 70) de destilado
  al balón, dos gotas del ácido sulfúrico y un
  mezclador magnético. En una de las bocas del
  balón debe estar conectado a un condensador para
  el reflujo en la otra un septo, cuando la
  reacción finalice la cromatografía de la capa
  fina lo indicara. La mezcla de reacción se lleva
  la temperatura de 50-60C por aproximadamente
  media-hora, o hasta que la reacción haya
  terminado su curso. Durante el curso de la
  reacción lo observa una formación de precipitado
  blanco., se refresca el balón y agrega el ml de
  agua congelado.

35

• El precipitado debe ser filtrado al vacío y
  lavado con pequeñas porciones de agua congelada.
  Para secarse el sólido blanco se debe ventilar,
  se pesa la masa conseguida y calcula el
  rendimiento.
• El terminar, el punto de fusión puede ser
  verificado del sólido conseguido y compararlo con
  el de la aspirina (15) P.F. C 135, para
  efectos de caracterización.

36
Aspirina contra el cáncer El uso regular de
aspirina durante más de 10 años reduce el riesgo
de cáncer en los intestinos, concluye una
investigación a 82.911 mujeres por un periodo de
más de 20 años. Las que habían tomado dos o más
aspirinas por semana, o calmantes para el dolor
similares, redujeron significativamente las
posibilidades de padecerlo, asegura el estudio.
Sin embargo, las dosis eran suficientemente
altas como para aumentar el riesgo de hemorragia
intestinal. El equipo de la Escuela de Medicina
de la Universidad de Harvard dijo a la revista de
la Asociación Médica estadounidense (American
Medical Association) que se necesita ampliar la
investigación para determinar si los beneficios
son mayores que los riesgos. Ya se sabía que el
uso regular de aspirina disminuye el riesgo de
padecer tumores benignos recurrentes en los
intestinos, llamados adenomas coló-rectal, en
pacientes con una historia de tumores
intestinales, ya sean cancerosos o benignos.
37
El equipo de Harvard enfocó su estudio en 82.911
mujeres de las que 962 desarrollaron cáncer en
los intestinos durante un período de 20 años.
Entre las mujeres que utilizaron aspirina (o
cualquier otro medicamento anti inflamatorio no
esteroide) regularmente se registró una
disminución del riesgo de cáncer de los
intestinos en un 23, en comparación con las que
no tomaron el medicamento regularmente. No
obstante, la reducción del riesgo no fue
significativa hasta después de más de 10 años de
uso. Miércoles, 24 de agosto de 2005,
BBCmundo.com
38
Antimalaricos

•   La malaria es una enfermedad parasitaria,
  causada para el protozoário de la clase
  Plasmodium, principalmente en áreas del clima
  tropical, desde la época de Alexander el grande,
  335-353.C., aún hoy constituye un problema serio
  de la salud pública. La incidencia en la
  población mundial es de 500 millones de
  infectados y 1.5-2 millones de muertes por año.

39
Este cuadro es consecuencia de las condiciones
socio-económicas de las áreas de la incidencia y,
también, el desarrollo de la resistencia de los
parásitos a los agentes usados como
quimioterápicos
40

• El primer fármaco usado para el tratamiento de
  la malaria era la quinina (17) (proyecto 2), que
  es un álcali quinolínico encontrados en árboles
  nativos de América Central y del sur, de la clase
  del quino, responsable de actividad anti-malaria.
  El origen del nombre quino se debe a un episodio
  que habría ocurrido en 1638, en el Perú, cuando
  la esposa del vice-rey, condesa Ana del Cinchón,
  contrajo malaria.

41
La condesa se mejoro de su cuadro de salud,
después de que su fiebre fuera tratada por un
Xamã, él indicó una infusión a base de la corteza
del árbol que Lineu, años más adelante,
bautizaría de officinalis del quino en homenaje a
la condesa. La introducción de la quinina (17) en
el continente Europeo vino solamente ocurrir más
tarde, en 1658, por interferencia de Jesuitas.
17
42

• Después de su introducción, ocurrió un período
  del uso intenso de quinina (17) en el tratamiento
  de varios enfermedades (panacea). Para proveer la
  demanda del mercado, fue transferido para
  cultivar el quino en algunas colonias europeas,
  con la especie traída de continente americano.

43
Después de un período de aproximadamente 200 años
de trabajo sobre la quina, Pelletier y Caventou
habían aislado la quinina (17) en el École de
Pharmacie de París, en 1820. La quinina sin
modificar se siguió utilizando hasta la segunda
guerra mundial, por todo el mundo.
COURTESY OF DANIEL RABINOVICH, UNC
STAMP OF APPROVAL This 1970 first day cover commemorates the 150th anniversary of Pelletier and Caventou's isolation of quinine
44

• El riesgo del contagio de las tropas en combate,
  provocó inversiones que habían estimulado a
  científicos conseguir la quinina (17) de la forma
  sintética. Esto sucedió en las manos de
  Woodwarde Doering, en 1945.
• Esto dio lugar al descubrimiento del cloroquina
  (22), que posee, en semejanza a la quinina, el
  núcleo del quinolínico. La síntesis del
  cloroquina (22), descrito en el cuadro 5, se da
  inicialmente por la reacción clásica de la
  condensación de 3-cloroanilina (18) y
  dietil-2-cetobutirato, para el logro del imina
  (19).

45

• Esto dio lugar al descubrimiento del cloroquina
  (22), que posee, en semejanza a la quinina, el
  núcleo del quinolínico. La síntesis del
  cloroquina (22), descrito en el cuadro 5, se da
  inicialmente por la reacción clásica de la
  condensación de 3 cloroanilina (18) y
  dietil-2-cetobutirato, para el logro del imina
  (19).

46
El imina (19), cuando se calienta en solvente de
alto punto de ebullición, conduce a la
dislocación del etoxilo, con ciclización. Todavía
en la misma etapa, con el trabajo de condiciones
de sanponificación o, se consigue intermediario
ácido (20). La descarboxilación conversión del
grupo enol de (20) es hecho por calentamiento en
oxicloruro de fósforo para obtener la amina
primaria, cloroquina (22).
47
Antibióticos de ?-lactámicosPenicilinas

• Los antibióticos son fármaco usado en el combate
  infecciones. Penicilina (23), producido por el
  Penicillium notatum, fue descubierto
  accidentalmente por Alexander Fleming, en 1928.

48

• Los antibióticos de los ?-lactámicos poseen en su
  esqueleto los aminoácidos cisteína y valina, y
  su nombre se debe a la presencia del anillo del
  ?-lactámicos (corresponde a una amida ciclíca de
  cuatro miembros), lal benzilpenicilina, posee un
  anillo del tiazolidina.

49

• Por mucho tiempo la penicilina fue conseguida con
  la fermentación de hongos, fue sintetizada por
  primera vez en 1957 para Sheehan y los
  colaboradores. En 1976, Beecham descubrió un
  intermediario biosintético, útil para la
  producción de la penicilina (23)
  mitad-sintético.

50

• El cuadro 6 ilustra la acción de la enzima
  penicillium-acilase en la penicilina G (23),
  convirtiendo el ácido 6-amino penicilamico (24),
  intermediario-clave para la síntesis de los
  derivados mitad-sintéticos.En la etapa
  siguiente, simples substitución del cloruro del
  acylo derivados como penicilina V (25),
  meticinina (26) y el oxacilina (27).

51

• De la misma manera que la penicilina (34),
  el cloranfenicol fue producido inicialmente con
  la fermentación del streptomyces. El
  cloranfenicol con 4 centros quirales, por lo
  tanto 4 isómeros, donde solamente el isómero del
  treo (R,R) presenta actividad del antibiótica. Su
  uso se restringe actualmente al tratamiento del
  tifo y en infecciones chronicles. En algunos
  países, como en el Brasil, se utiliza el
  cloranfenicol bajo forma del colírio para el
  tratamiento de infecciones oculares.

52
El antibiótico cloranfenicol (34) es otro fármaco
que merece la prominencia, para ser el primer
antibiótico activo de la manera verbal y el
primer fármaco con los centros asimétricos en ser
producido por ruta sintética, en 1947.
53

•   La síntesis del cloranfenicol (34) (cuadro 7)
  comienza con una reacción de condensación
  aldólica de benzaldeído (28) y 2-nitroetanol,
  para conseguir una mezcla de los 4
  diastereoisomeros del nitropropenodiol (29). La
  mezcla del diastereoisomérica se somete a la
  reducción, el conducirá a los derivados
  respectivos aminodióis (30).

54
El isómero treo es separado por cristalización
para proveer el intermediario (30). Se somete
(30) a la reacción de acilación con el cloruro
del dicloroacetilo, para proveer composición del
triacetilado, sometido a la reacción de
saponificación, produce el intermediario (31).
El intermediario (31) es acetilado en presencia
del anhídrido acético, para generar (32). El
compuesto (32) es nitrado bajo condiciones
ácidas, ácido nítrico y ácido sulfúrico dando
como resultado (33)
55

• Los inhibidores de fosfodiesterase-5 habían sido
  racionalizado inicialmente para optimizar la
  circulación coronaría. En hecho, los
  investigadores del laboratorio Pfizer estudiaban
  nuevo candidatos antihypertensives, contra-angina
  y cardiopatías congestiva, cuando se dio el
  descubrimiento de las potencialidades terapéutico
  del Viagra (51). Su preparación implicó el
  trabajo de la metodología sintética compuesta por
  nueve etapas, según lo ilustrado adentro Cuadro
  10.

56
Su preparación implicó el uso de metodología
sintética compuesta por nueve etapas.
57

• La primera etapa es la metilación del éster
  etílico del ácido 3-propilpirazola-5-carboxilíco
  (41) con sulfato del dimetilo bajo calentamiento,
  para generar el compuesto (42).

58
Este compuesto es hidrolizado, al
correspondiente ácido (43). El intermediario (43)
es nitrado con ácido nítrico, para conseguir el
producto nitrado (44). Luego (44) fue
convertido en el carboxamida correspondiente
compuesto (45), con el tratamiento con cloruro
del tionilo, seguido de hidróxido del amonio.
59
En consecuencia, el grupo nitro (45) fue
reducido a la amina (46) correspondiente con el
cloruro del tionilo en etanol.
60

• El grupo amino del compuesto (46) es benzoilado
  con cloruro de 2-etoxibenzoil, en presencia de
  trietilamina, formado (48). Más adelante, (48) es
  ciclado usando peróxido de hidrógeno.

61
El compuesto intermediario (49) es sulfonado para
generar el cloruro del sulfonilo (50).
62
La ultima etapa consiste en la condensación de la
metil-piperazina con el grupo reactivo de
compuesto (50), generando el Viagra (51).
63
Del antivirus Aciclovir, (9-(2-hidroxietoxi)
metil-9H-guanina),

• Es un antivirus análogo al nucleótido de la
  guanina, utilizado en el tratamiento de
  infecciones para el herpes. Fue desarrollado
  racionalmente por los investigadores George
  Hitchings y Gertrude Elion, Nobel premiado por
  este descubrimiento.

64


Su uso como coadyuvante en el tratamiento del VIH
en pacientes suero-positivos causó mucha
expectativa. El aciclovir fue desarrollado en
base al nucleósido del guanina, una base
nitrogenada usada por los virus en construcción
de su ADN.
SPACE INVADER X-ray structure at 1.9- Å
resolution shows a stick model of Crixivan bound
to the active site of HIV-1 protease. The enzyme
is pictured as a green space-filling model except
for the "flap" residues, which are depicted as
red and blue ribbons to offer a clear view of the
otherwise buried inhibitor.
65
El Aciclovir se sintetiza por Acetilación del
guanina (35) con el anhídrido acético, generando
el compuesto (36). El intermediario acetilado
(36) reacciona con la cadena lateral (38) en
presencia del ácido para-toluenosulfonico, el
producto del acilado (37).
66

• El producto del acilado (37), forma el derivado
  glicosídico (39), este a su vez reacciona con
  amoníaco en metanol, a temperatura ambiente,
  obteniéndose el producto del desacetilado,al
  aciclovir (40).

67

• Los virus no reconocen matices estructurales
  entre el aciclovir, análogo nucleosídico del de
  la guanina, se utiliza en la construcción de un
  ADN "falso". Este ADN, construido con este error,
  induce la muerte del virus.