Prim. Mr. Sc. Dr. Nediljko Pivac

1
KARDIOVASKULARNE BOLESTI

• Prim. Mr. Sc. Dr. Nediljko Pivac
• Interna klinika, KBC Split

2
Ukupna smrtnost u svijetu 2002
WHO. The World Health Report 2003 Shaping the
Future. 2003.
3
Uzroci smrtnosti u SAD
American Heart Association. Heart and Stroke
Statistical Update 2007.
4
Uzroci smrti u Hrvatskoj 2001. godine
Izvor podataka Državni zavod za statistiku,
Hrvatski zavod za javno zdravstvo
5
Kardiovaskularna smrtnost1980-2004
American Heart Association 2007
6
Bolesti kardiovaskularnog sustava
Angina pektoris Infarkt miokarda Zatajenje
srca Nagla smrt
TIA Ishemijski udar Hemoragijski udar
Renovaskularna bolest Zatajenje bubrega
Klaudikacije Aneurizma aorte
7
Primarni cimbenici rizika za razvoj KVB
Nepromjenjivi
Hipertenzija
Dob
Promjenjivi
KVB
Šecerna bolest
Obiteljska povijest KVB / genetika
Pušenje
Dislipidemija
NCEP. Circulation 19948913291445. Eur Heart J
19941513001331. Wood D i sur. Eur Heart J
19981914341503.
8
INTERHEART utjecaj životnih navika na nastanak
infarkta miokarda
Cimbenik
Pušenje
Dijabetes
Hipertenzija
Žene
Muškarci
Pretilost
Psihosocijalni c.
Voce/povrce
Tjelovježba
Alkohol
0.25
0.5
1.0
2
4
8
16
Odds ratio (99 CI)
Yusuf S et al. Lancet. 2004364937-52.
9
Kumulativni ucinak cimbenika rizikau nastanku KV
bolesti
Wilson PWF et al. Circulation. 19989718371847.
10
Hipertenzija združena s ostalim KV cimbenicima
rizika povecava rizik nastanka IM
PŠpušenje ŠBšecerna bolest, debljabdominalna
debljina PSpsichosocijalni cimbenici,
CRcimbenici rizika IMsrcani udar. Yusuf.
Lancet. 2004 364937-952.
11
Kardiovaskularni niz
Koronarna bolest
Ruptura plaka
Ateroskleroza
Infarkt miokarda
Disfunkcija endotela
Dilatacija/ Remodeliranje
Cimbenici rizika
Zatajenje srca
Hipertenzija Hiperlipidemija Dijabetes
Krajnji stadij/ smrt
12
Ishemijska bolest srca
13
Ishemijska bolest srca

• Iznenadna smrt
• Infarkt miokarda
• Nestabilna angina pektoris
• Stabilna angina pektoris
• Zatajenje srca

14
Infarkt miokarda ili iznenadna smrt prvi znak
koronarne bolesti
15
Patofiziologija koronarne bolesti- neravnoteža
izmedu potrošnje i opskrbe kisikom!

(Stone, 2004)
16
(No Transcript)
17
Suzbijanje cimbenika rizika

• pušenje
• arterijska hipertenzija
• hiperkolesterolemija
• šecerna bolest
• tjelovježba
• pretilost

18
Mediteranska dijeta u bolesnika sa koronarnom
bolesti

• 1989
• Diet and Reinfarction Trial(N 2000)
• ? 29 ukupna smrtnost
• ? 27 IM

• 1999
• GISSI-Prevenzione(N 11,324)
• ? 20 ukupna smrtnost
• ? 30 KV smrtnost

• 1997
• Indian Experiment of InfarctSurvival Trial(N
  360)
• ? 50 kardijalna smrt
• ? 48 IM

• 2002
• Indo-Mediterranean Diet Heart Study(N 1000)
• ? 33 smrtni IM

• 1999
• Lyon Diet Heart Study(N 605)
• ? 68 kardijalna smrt, IM

Parikh P et al. J Am Coll Cardiol.
2005451379-87.
19
Medikamentno lijecenje koronarne bolesti

• antitrombocitni lijekovi (ASK, klopidogrel)
• ? blokatori (selektivni, neselektivni,
  vazodilatacijski)
• nitrati
• kalcijski antagonisti (DHP, verapamil, diltiazem)
• ACEI, ARB
• hipolipemici (statini, fibrati, ezetimib)
• novi lijekovi (ivabradin, trimetazidin,
  ranolazin, omega 3- nezasicene masne kiseline)

20
Koronarna bolest- mjesta dijelovanja lijekova
(Stone, 2004)
21
Ucinak ASK-e u visokorizicnih bolesnika
Patrono C et al. N Engl J Med.
2005222373-2383.
22
Ucinak razlicitih doza ASK-e na KV dogadanja u
visokorizicnih bolesnika
doza ASK-e studije RR()
relativni rizik
5001500 mg 34 19
160325 mg 19 26
75150 mg 12 32
lt75 mg 3 13
sve doze 65 23
0
0,5
1,5
1,0
2,0
ASK-bolje
ASK-gore
23
Ucinak klopidogrela u bolesnika nakon PCI-e
PCI CURE
CREDO
15
15
12.6
Placebo Klopidogrel
Placebo Klopidogrel
31 RRR
11.5
27 RRR
10
10
8.8
8.5
KV smrt ili IM ()
IM, CVI ili smrt ()
5
5
P0.02
P 0.002N 2658
0
0
0
100
200
300
400
0
3
6
9
12
Dani
Mjeseci
Slide source Lipids online www.lipidsonline.org
do12 mjeseci plus ASK i ostali lijekovi
Mehta et al. Lancet 2001358527-533. Steinhubl S
et al. JAMA. 2002 2882411-2420.
24
Nitrati upozorenja

• cuvanje hladna i tamna prostorija, suha i tamna
  posuda
• uzimanje NTG u sjedecem stavu, peckanje
• nuspojave glavobolja, crvenilo, halitoza,
  sinkopa, hipotenzija, tahikardija,
  methemoglobinemija
• interakcije beta blokatori () etanol,
  sildenafil (-)
• kontraindikacije IHSS, hipotenzija!
• tolerancija (nejasni, složeni mehanizmi)
• ustezanje (monday morning angina)

25
Utjecaj ? blokade na ishemijsko srce
MVO2
opterecenja
26
Efekt ? blokade na smrtnost nakon infarkta
Kumulativna smrtnost ()
25-30
27
Ucinci kalcijskih antagonista
nedihidropiridini jednako ucinkoviti na miokard,
provodni sustav i arterije -uravnoteženi
hemodinamski ucinak
dihidropiridini selektivni vazodilatatori
usporavaju ritam
ubrzavaju ritam i povecavaju potrošnju kisika
periferni i koronarni dilatatori
SA
periferni i koronarni dilatatori
SA
AV
AV
SAsino-atrijski cvor AV atrio-ventrikulski cvor
slabe inotropiju
Ferrari R i sur., Cardiovasc Dugs Ther 1994 8
(Suppl 3)565-575
28
Kalcijski antagonisti u koronarnoj bolesti

• kao lijek prvog izbora (DHP) u Prinzmetalovoj
  angini,
• u stabilnoj AP nakon ? blokatora (DHP) te
• u sekundarnoj prevenciji koronarne bolesti u
  bolesnika u kojih su ? blokatori kontraindicirani!

29
CAMELOT Smanjenje primarnih ishoda uz enalapril
i amlodipin
0.25
HR (95 CI) A vs P 0.69 (0.540.88) E vs P 0.85
(0.671.07) A vs E 0.81 (0.631.04)
P 0.16
0.20
P 0.003
P 0.1
0.15
Kumulativni KV dogadaji
Placebo
0.10
Enalapril
Amlodipin
0.05
0
Mjeseci
6
12
18
24
0
Br. bolesnika Br. bolesnika Br. bolesnika Br. bolesnika Br. bolesnika Br. bolesnika Br. bolesnika Br. bolesnika
Placebo 655 588 558 525 488
Enalapril 673 608 572 553 529
Amlodipin 663 623 599 574 535
Primarni ishod ucestalost KV dogadaja
Nissen et al. JAMA. 20042922217-26.
30
Ukupna smrtnost
TRACE
AIRE
SAVE
Vjerojatnost dogadaja
Placebo 866/2971 (29.1)
ACE-I 702/2995 (23.4)
OR 0.74 (0.660.83)
God
ACE-I 2995 2250 1617 892 223
Placebo 2971 2184 1521 853 138
Flather MD, et al. Lancet. 200035515751581
31
Smrtnost i veliki KV dogadaji
TRACE
AIRE
SAVE
n 1049
n 1244
Smrt/IM ili hospitalizacija zbog zatajenja srca

Flather MD, et al. Lancet. 200035515751581
32
(No Transcript)
33
LDL-C i koronarna bolest
30
25
20
sa KB dogadajem
15
10
5
0
2,3
2,8
3,4
3,9
4,4
4,9
5,4
1,8
PIplacebo Rxlijecenje
LDL-C (mmol/l))
HPS. Lancet. 20023607. Downs. JAMA.
19982791615. LIPID. N Engl J Med.
19983391349. Sacks. N Engl J Med.
19963351001. 4S. Lancet. 19953451274.
Shepherd. N Engl J Med. 19953331301.
34
LDL kolesterol i KV bolesti
KV smrtnost
KB






Confidence interval (CI) not reported. 95 CI,
14-41. 95 CI, 16-37. 95 CI, 12-31.
Hebert PR et al. JAMA. 1997278313-321.
35
Kardiovaskularni ucinci lijekova koji usporavaju
ucestalost bila
verapamil diltiazem
ß-blokatori
ivabradin
srcana frekvencija
?
?
?
?
?
kontraktilnost
Ø
?
?
provodljivost
Ø
?
?
podražljivost
Ø
Ø
?
arterijski tlak
Ø
?
?
36
Sekundarna prevencija nakon AIMGISSI-Prevenzione
Trial

• GISSI Gruppo Italiano per lo Studio della
  Sopravvivenza nellInfarto miocardico
• 11.000 bolesnika s preboljelim IM, lijeceni su
  kroz prosjecno 3,5 godine visoko procišcene
  omega-3 nezasicene masne kiseline(1 g/dan)
  znacajno su smanjile kombinirane ishode -
  smrtnost, nefatalni IM i CVI (plt 0,05)
• znacajno je smanjena sveukupna smrtnost posebice
  iznenadna srcana smrt!

GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet
1999354447-455.
37
Stabilna AP PCI prema medikamentnom lijecenju
optimalna medikamentna terapija (OMT)
1,0
0,9
0,8
PCI OMT
0,7
relativni rizik 1.05 95 CI (0,87-1,27) p 0,62
0,6
0,5
0,0
0
1
2
3
4
5
6
7
godine
broj rizika
medikamentno 1138 1017 959 834 638 408 192 30 PCI
1149 1013 952 833 637 417 200 35
N Engl J Med. 2007 3561503-16.
38
Smanjenje smrtnosti nakon IM
100
RRR 70 NNT (5g.) 7
?
20
???
ASK ?- blokatori statini ACEI
ASK ?- blokatori statini
64
25
ASK ?- blokatori
smanjenje smrtnosti
55
25
ASK ?- blokatori
trimetazidin omega-3 ivabradin ? ?
40
25
ACEI
?- blokatori
statini
25
25
0

1970.
1980.
1990.
2000.
2008.
Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 20034(suppl
3)S37-46.
39
Temeljno (BASIC) medikamentno lijecenje KB
B
beta-blokatori
A
ASK
S
statini
inhibitori ACE
I
C
kontrola cimbenika rizika
40
Sniženje koronarne smrtnosti u zadnjih 20 godina
primjer SAD
? 1980 263,3/100.000 2000 134.4/100.000 ?49
? 1980 542.9/100.000 2000 266,8/100.000 ?51
9
N Engl J Med 20073562388-98.
41
Sniženje koronarne smrtnosti u zadnjih 20 godina
primjer SAD
Ovi bi rezultati bili i bolji da nije malignog
porasta MS i šecerne bolesti ova stanja odnose
isti broj života koje spašava sekundarna
prevencija IM, inicijalno lijecenje ACS i IM te
revaskulariziranje SAP!
9

N Engl J Med 20073562388-98.
42
Kronicno zatajenje srca
43
Kronicno zatajivanje srca - vodeca zlocudna
bolest današnjice

• PROGNOZA
• Prosjek
• smrtnosti 50 /4 g.
• Teška dekomp.
• Smrtnost 50 /1 g.

• PREVALENCIJA
• 1 - 2 opce populacije
• oko10 iznad 60 godina

44
Prevalencija zatajenja srca (NHANES 1999-2004).
45
Predisponirajuci cimbenici zatajenja srca
Framingham Heart Study
60
40
PAR ()
20
0
HTN
IM
Angina
Valv.
HLK
Dijabetes
HR M 2.1 6.3 1.4 2.5 2.2 1.8
HR Ž 3.3 6.0 1.7 2.1 2.8 3.7
Muškarci
Žene
Levy D at al. JAMA. 19962751557-62.
46
Kumulativni rizik nastanka zatajenja srca
14
12.8
12
10
Godišnja incidencija ()
8
7.0
6
4
2.8
2
1.2
0
KB
KB DM
KB DM BMI gt36
KB DM CrCl lt42.8
CrCl (ml/min) klirens kreatinina
Bibbons-Domingo K et al. Circulation.20041101424
-30.
47
Cimbenici koji pridonose zatajenju srca

• Infarkt miokarda
• Povecani unos soli
• Povecani unos tekucine
• Nepoštivanje preskripcije
• Aritmije
• Interkurentne bolesti (infekcije npr.)
• Stanja sa povecanim metabolickim potrebama
  (trudnoca, hipertireoza npr.)
• Lijekovi koji djeluju negativno inotropno ili
  dovode do zadržavanja tekucine u tijelu
  (kortikosteroidi, NSAR)
• Alkohol

48
Prognoza zatajivanja srca je kao u malignih
bolesti
Jednogodišnje preživljavanje ()
British Heart Foundation, 2002
49
Prognoza zatajenja srca
50
lt30
Poslije IM n196
40
Smrtnost ()
30
31-35
20
36-45
10
46-53
54-60
gt60
0
EF ()
Am J Cardiol 1992691113
50
Nastanak zatajenja srca
HLK
Dijastolicka disfunkcija
Pretilost Dijabetes
Hipertenzija
Krajnji stadij
Zatajenje srca
Pušenje Dislipidemija Dijabetes
Sistolicka disfunkcija
IM
Normalna struktura i funkcija LK
Subklinicka disfunkcija lijeve klijetke
Manifestno zatajenje srca
Remodeliranje lijeve klijetke
Vrijeme decenije
Vrijeme mjeseci
51
Patofiziologija zatajenja srca

Bubrezi/ nadbubrezi
Renin- angiotenzin
Retencija vode i soli
Aldosteron
Disfunkcija LK
tahikardija
Baroreceptori (karotide i LA)
Simpaticki živcani sustav
vazokonstrikcija
52
Zatajenje srca klinicka slika

• Simptomi
• Zapuha
• Umor
• Nepodnošenje napora
• Slab apetit
• Kašalj

• Znakovi
• Otežano disanje
• Edemi
• Proširene vene vrata
• Hropci na plucima
• Pleuralni izljev
• hepatomegalija
• Ascites
• Uvecano srce
• Protodijastolicki galop

53
Klasifikacija zatajenja srca
54
Lijecenje zatajenja srca nekada ...
55
Ciljevi lijecenja zatajenja srca

• poboljšati kakvocu života (simptomi!)
• smanjiti pobol i smrtnost
• usporiti progresiju bolesti (potaknuti
  regresiju bolesti!)

56
Nefarmakološko lijecenje zatajenja srca

• Smanjiti unos soli i tekucine
• Na 2-3 g/d (1g Na 2.5g NaCl)
• Mjerenje tjelesne mase dnevno
• Tjelovježba
• Blago do umjereno aerobno vježbanje
• Ukloniti cimbenike rizika
• Hipertenzija, pušenje, dijabetes, ...

57
Kontrola volumena
Smanjenje smrtnosti
Lijecenje ostatnih simptoma
58
Lijecenje zatajenja srca
59
Digitalis klinicki ucinci u zatajenju srca

• ublažava simptome
• smanjuju ucestalost hospitalizacija
• ne poboljšavaju preživljavanje

60
Digitalis Indikacije u zatajenju srca

• tahiaritmije u sklopu fibrilacije atrija
• protodijastolicki galop
• slab odgovor na temeljno lijecenje
• (diuretik BB ACEI)

61

Digitalis u zatajenju srca
Smrtnost
Placebo n3403
p 0.8
N6800 NYHA II-III
Digoksin n3397
0
48
12
24
36
DIG N Engl J Med 1997336525
Mjeseci
62

ACE inhibitori mehanizam djelovanja
VAZOKONSTRIKCIJA
VAZODILATACIJA
ALDOSTERON
PROSTAGLANDINi
VAZOPRESIN
tPA
Kininogen
SIMPATIKUS
Kalikrein
Angiotenzinogen
RENIN
BRADIKININ
Angiotensin I
ACE
Kininaze II
Inhibitor
ANGIOTENZIN II
Inaktivni fragmenti

63
ACE inhibitori klinicki ucinci u zatajenju
srca

• Ublažavaju simptome
• Smanjuju remodeliranje/progresiju
• Smanjuju ucestalost hospitalizacija
• Poboljšavaju preživljavanje

64
ACE inhibitori u zatajenju srca
0.8
0.7
Placebo
0.6
Vjerojatnost smrti
plt 0.001
0.5
0.4
plt 0.002
0.3
Enalapril
0.2
0.1
0
0
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
CONSENSUS N Engl J Med 19873161429
Mjeseci
65
ACE inhibitori
p 0.0036
Placebo n1284
Smrtnost
Enalapril n1285
n 2589 CHF - NYHA II-III - EF lt 35
48
0
6
12
24
18
30
36
42
SOLVD (Treatment) N Engl J M 1991325293
Mjeseci
66
ACE inhibitori
30
Asimptomatska disfunkcija LK poslije IM
Placebo
n1116
20
Smrtnost
Kaptopril
n1115
10
n 2231 3 - 16 dana poslije IM EF lt 40 12.5 ---
150 mg/dan
-19
p0.019
0
SAVE N Engl J Med 1992327669
4
3
0
1
2
Godine
67
ACE inhibitori
Placebo
30
20
Smrtnost
Ramipril
10
p 0.002
n 2006 HF after AMI

0
30
24
12
18
0
6
AIRE Lancet 1993342821
Mjeseci
68
Antagonisti angiotenzinskih receptora u
zatajenju srca
69
ACE inhibitori vs sartani
25
Losartan (n 499 dogadaja)
Kaptopril (n 447 dogadaja)
20
15
KV dogadaji ()
10
5
Relativni rizik 1.13 (0.991.28) P 0.069
0
0
Mjeseci
6
12
18
24
30
36
Losartan 2744 2504 2432 2390 2344 2301 1285
Kaptopril 2733 2534 2463 2423 2374 2329 1309
70
ACE inhibitori, sartani i kombinacija u zatajenju
srca
0.3
0.25
0.2
0.15
Vjerojatnost dogadaja
0.1
0.05
Valsartan vs. Kaptopril HR 1.00 P 0.982
Valsartan Kaptopril vs. Kaptopril HR 0.98 P
0.726
0
Mjeseci
0
6
12
18
24
30
36
Kaptopril 4909 4428 4241 4018 2635 1432 364

Valsartan 4909 4464 4272 4007 2648 1437 357
Valsartan Kap 4885 4414 4265 3994 2648 1435 382
Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med
2003349
71
Zatajenje srca nitrati hidralazin
0.75
n 804
HZ ISDN
0,54
Vjerojatnost smrti
0.50
0.47
p 0.016
0,48
0.36
0.42
Enalapril
0.25
0.31
0.25
0.13
0.18
0.09
p 0.08
0
60
0
12
24
48
36
V-HeFT II N Engl J Med 1991 325303
Mjeseci
72
Beta blokatori mehanizam ucinka u zatajenju srca

• gustocu ß1 receptora
• kardiotoksicnost katekolamina
• neurohumoralni ucinak
• antiishemijski ucinak
• antiaritmijski
• antioksidacijski, antiproliferacijski

73
Beta blokatori klinicki ucinci u zatajenju srca

• ublažavaju simptome
• remodeliranje/progresiju
• ucestalost hospitalizacija
• preživljavanje
• ucestalost nagle smrti

74
Beta blokatori u zatajenju srca
Godišnja Smrtnost
75
(No Transcript)
76
Ucinak beta blokatora u dijabeticara sa
zatajenjem srca
Ukupno randomizirani
Smrtnost (n) Placebo/?-blokatori
312
Dijabetes
CIBIS II
33/27
Bez dijabetesa
2335
195/129
2647
Svi
228/156
MERIT-HF
985
61/50
Dijabetes
3006
156/95
Bez dijabetesa
3991
217/145
Svi
COPERNICUS
Dijabetes
589
1700
Bez dijabetesa
190/130
2289
Svi
Sve 3 studije
Dijabetes
1886
7041
Bez dijabetesa
All
635/431
8927
0.0
1.0
1.8
RR (95 CI)
Deedwania PC et al. Am Heart J. 2005149159-67.
77
Ucinak beta blokatora u starijih osoba za
zatajenjem srca
Placebo bolji
Hazard ratio
?-blokator bolji
0.75 (0.580.98)
COPERNICUS
0.45 (0.240.86)
Carvedilol (U.S.)
0.70 (0.490.99)
CIBIS-II
0.70 (0.520.95)
MERIT-HF
BEST
0.91 (0.781.05)
0.76 (0.640.90)
Svi
P 0.002
1
1
10
Risk ratio (95 CI)
Dulin BR et al. Am J Cardiol.200595896-8.
78


Inhibitori aldosterona u zatajenju srca
ALDOSTERON
Spironolakton
-
Kompetitivni antagonist aldosteronskih
receptora (miokard, krvne žile, bubrezi)

• Retencija Na
• Retencija H2O
• Izlucivanje K
• Izlucivanije Mg2

Odlaganje kolagena Fibroza - miokard - krvne
žile
Edemi
Aritmije
79
Antagonisti aldosterona u zatajenju srca
80
Antikoagulacija u zatajenju srca

• Niska istisna frakcija (lt30)
• Teško zatajenje srca
• Tromb u lijevoj klijetki
• Prethodne tromboembolije
• Fibrilacija atrija

Eur Heart J 200728880-913
81
Peroralni antikoagulansi neke važnije
interakcije

• Pojacan ucinak Smanjen ucinak
• amiodaron barbiturati
• acetilsalicilna kiselina ciklosporin
• eritromicin karbamazepin
• fluoksetin kolestiramin
• kotrimoksazol omeprazol
• levotiroksin rifampicin
• metromidazol tireostatici
• nesteroidni antireumatici alkohol

82
Interakcije nekih pripravaka sa varfarinom
Pojacavaju ucinak Bijeli luk Ginko biloba Sok
od grejpa Glukozamin/hondroitin Smanjuju
ucinak Ginseng Gospina trava
83
Lijekovi koje valja izbjegavati u
lijecenjukronicnoga zatajivanja srca

• Blokatori kalcijskih kanala
• Antiaritmici (osim BB i amiodarona)
• NSAR
• Tiazolidinedioni (rosiglitazon, pioglitazon)
• Metformin

84
Zatajenje srca i mogucnosti lijecenja
Jessup M, Brozena S. N Engl J Med.
20033482007-18.
85
Faze u lijecenju zatajivanja srca

Umjetno srce Ksenotransplantacija Maticne
stanice Genski inženjering ????

• Farmakološka
• Digitalis
• Diuretici
• Neurohormonski zahvati

• Ne-farmakološka
• Mirovanje
• Inaktivnost
• Ogranicenje tekucine (digitalis, diuretici)

prije1980 1980s 1990s 2000s 2020s ?

• Farmakološka
• Digitalis
• Diuretici
• Vazodilatatori
• Inotropi

• Uredaji
• CRT
• ICDs
• LVADs
• Ostali?

Abraham WT, 2002