Macroglobulinmie de Waldenstrm

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Macroglobulinémie de Waldenström

• Geneviève Le Templier
• R4 Médecine Interne
• CHUS
• 26 mai 2005

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Cas Clinique

• Homme 68 ans
• Référé pour pic monoclonal IgM
• Retraité de la construction
• Marié, 2 enfants en bonne santé
• Aucun ATCD personnel
• Pas de Rx
• ATCD fam néo prostate (père), néo sein (sur)

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Cas Clinique

• HMA
• sp
• E/O
• BEG
• Aires ganglionnaires libres
• Cur-poumons N
• Abdomen N pas dorganomégalie
• MI/ téguments sp

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Cas Clinique

• Laboratoires
• EPPS pic monoclonal IgM 16,7g/L
• FSC
• Hb 132, VGM 92
• GB 12,3
• Neutrophiles 9,0
• PLT 711
• Formations en rouleaux
• E/Créat N
• ß2-microglobulines N

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Quel est le diagnostic?

• Waldenström?
• MM à IgM?
• MGUS à IgM?
• Lymphome?
• Autre?

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Macroglobulinémie de Waldenström

• Désordre lymphoprolifératif des cellules B ou
  lymphome lymphoplasmocytaire

7
(No Transcript)
8
Macroglobulinémie de Waldenström

• Décrit pour la première fois en 1944
• 2 patients avec
• épistaxis
• Adénopathies
• Anémie
• Hypergammaglobulinémie

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(No Transcript)
10
(No Transcript)
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Épidémiologie

• Rare avant 50ans
• 5-10 fois moins fréquent que le MM
• homme gt femme
• Sporadique
• Terrain génétique possible
• Cas familiaux

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Physiopathologie

• Entité biologique unique
• Aucune anomalie génétique commune avec
• MM (aneuploïdie)
• LLC à cellules B (trisomie 12)
• Lymphome de la zone marginée extra-nodale
• Lymphome folliculaire (t 1418) anomalie
• Seule anomalie identifiée Dél. 6q
• Dans 50 des MW
• MGUS IgM
• RR 46 davoir MW

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MW Définition

• Production dun IgM
• Infiltration de la moelle
• Petits lymphocytes
• Cellules lymphoplasmocytiques, plasmocytes
  matures
• CD19, CD20, CD5-, CD10-, CD23-
• Histologie de LLP sur adénopathie périphérique

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Pathogénèse des manifestations de la MW

• Par infiltration tumorale
• Reliées aux IgM circulants
• Reliées à la déposition dIgM dans les tissus
• Reliés à lactivité dauto-AC des IgM
• Reliées aux propriétés amyloidogéniques

15
Pathogénèse des manifestations de la MW

• Par infiltration tumorale
• Envahissement de la moelle
• cytopénies
• Envahissement des tissus lymphoïdes dans 1/3 des
  cas
• Adénopathies (15)
• Splénomégalie (15)
• Hépatomégalie (20)
• Autre (5)
• Poumon, estomac, intestin, rein, peau, glandes
  lacrimales, yeux, SNC (Bing-Neel syndrome)

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Pathogénèse des manifestations de la MW

• Reliées aux IgM circulants
• Hyperviscosité (gt1,8)
• Saignements muqueux gencive, nez, G-I,
  chirurgicaux
• Sx neurologiques
• Céphalée
• Prurit
• Acouphènes
• Déficits neurologiques
• Confusion, ACV, hémorragie cérébrale, Convulsion,
  Coma
• Atteinte oculaire
• Engorgement veineux hémorragie rétinienne
  occlusion veine rétinienne
• Cryoglobulines
• Raynaud, ulcères, urticaire au froid
• Prolongation du temps de saignement
• Syndrome de Schnitzler

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(No Transcript)
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Pathogénèse des manifestations de la MW

• Reliées aux IgM circulants
• Hyperviscosité (gt1,8)
• Saignements muqueux gencive, nez, G-I,
  chirurgicaux
• Sx neurologiques
• Céphalée
• Prurit
• Acouphènes
• Déficits neurologiques
• Confusion, ACV, hémorragie cérébrale, Convulsion,
  Coma
• Atteinte oculaire
• Engorgement veineux hémorragie rétinienne
  occlusion veine rétinienne
• Cryoglobulines
• Raynaud, ulcères, urticaire au froid
• Prolongation du temps de saignement
• Syndrome de Schnitzler

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(No Transcript)
20
Pathogénèse des manifestations de la MW

• Reliées aux IgM circulants
• Hyperviscosité (gt1,8)
• Saignements muqueux gencive, nez, G-I,
  chirurgicaux
• Sx neurologiques
• Céphalée
• Prurit
• Acouphènes
• Déficits neurologiques
• Confusion, ACV, hémorragie cérébrale, Convulsion,
  Coma
• Atteinte oculaire
• Engorgement veineux hémorragie rétinienne
  occlusion veine rétinienne
• Cryoglobulines
• Raynaud, ulcères, urticaire au froid
• Prolongation du temps de saignement
• Syndrome de Schnitzler

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Pathogénèse des manifestations de la MW

• Reliés à lactivité dauto-AC des IgM
• Neuropathie périphérique sensitivo-motrice
  distale et symétrique MI gt MS
• AHAI

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Pathogénèse des manifestations de la MW

• Reliées à la déposition dIgM dans les tissus
• Dommages glomérulaires
• Macroglobinemia cutis
• Muqueuse intestinale

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Pathogénèse des manifestations de la MW

• Reliées aux propriétés amyloidogéniques
• Chaine légère lambda dans 70
• Amyloïdose primaire 2
• Cur 44
• Nerfs périphériques 38
• Rein 32
• Tissus mous 18
• Foie 14
• Poumon 10

24
Présentation Clinique Sommaire

• S/S systémiques
• Fatigue, Faiblesse, Sudation nocturne, Perte de
  poids
• Organomégalie
• Cytopénie
• Syndrome dhyperviscosité
• Saignement de nez/ gencive
• Neuropathie
• Cryoglobulinémie, amyloidose, atteinte cutanée

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Diagnostic Différentiel
26
Diagnostic Différentiel

• MGUS-IgM
• Asymptomatique
• Absence dorganomégalie
• Absence de s/s constitutionnels
• Pic IgM lt30g/L
• Hb gt 120g/L
• Biopsie moelle N
• lt5 des plasmocytes, lt20 lymphocytes
• Évolution possible vers MW

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Diagnostic Différentiel

• MM à IgM
• Plasmocytes matures
• CD38, CD138, CD20-, CD19-
• Présence de lésions lytiques osseuses
• Présence datteinte rénale

28
Diagnostic Différentiel

• Autres pathologies à Cellules B
• LLC
• Lymphome du Manteau
• Lymphome folliculaire
• Lymphome diffus à cellules B
• Lymphome de la zone marginale extra-nodal
• Distinction faite par analyses immunophénotypiques
  et biopsie ganglionnaire
• Le degré de paraprotéinémie ne permet pas de
  distinguer la MW des autres pathologies à
  Cellules B

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Diagnostic Différentiel

• Autres cancers
• Infections
• Collagénoses
• Cirrhose
• Élévation polyclonale des gammaglobulines

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Macroglobulinémie asymptomatique(smoldering WM)

• Pic IgM
• Infiltration lymphocytique de la moelle
• Asymptomatique
• Absence de s/s constitutionnels
• Absence de cytopénies
• Maladie stable sur plusieurs années

31
(No Transcript)
32
Pronostic
33
Pronostic

• Survie moyenne 5-10 ans
• Facteurs de mauvais pronostic
• Âge gt65ans
• Anémie
• Leucopénie
• Thrombocytopénie
• ?ß2-microglobulines
• Albumine sérique lt40g/L
• Cryoglobulines
• Pic IgM gt30g/L

34
Pronostic

• Facteurs de mauvais pronostic
• Hblt115g/L
• ß2-microglobulinesgt3mg/dL
• IgMgt30g/L
• Ø facteurs survie moyenne de 10 ans
• 1 facteur 2 ans
• 2 facteurs 0,5 an

35
Traitements
36
Indications de Traitement

• Indiqué chez patients symptomatiques
• Fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids,
  fatigue, hyperviscosité, neuropathie, amyloïdose,
  cryoglobulinémie symptomatique
• Adénopathies douloureuses, organomégalie
• Considéré si
• Hb lt100g/L
• Plaquettes lt100 X109/L, leucopénie lt1,5 X109/L
• Pic IgM gt50g/L (risque dhyperviscosité ??)
• Transformation en lymphome de haut grade

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Traitements Plasmaphérèses

• Indiquées en cas dhyperviscosité
• 70-80 des IgM sont intra-vasculaires
• ? niveau dIgM de 30-40
• ? viscosité de 50
• Die tant que s/s dhyperviscosité persistent
• Chimiothérapie concommitante nécessaire
• Autres indications
• Cryoglobulines
• Neuropathie périphérique

38
Traitement Chimiothérapie

• Agents alkylants
• Chlorambucil prednisone
• Melphalan, cyclophosphamide
• 50 des patients ont réponse partielle
• Réponse complète rare
• Survie moyenne de 60 mois
• Durée du traitement?
• Risque de myelodysplasie/ leucémie secondaire à
  long terme

39
Traitement Chimiothérapie

• Analogues nucléosidiques
• Fludarabine
• Cladribine
• Réponse variable, 35-85 selon études
• 60 toxicité hématologique

40
Traitement Greffe

• Chimiothérapie intensive ASCT
• Utilisées pour pathologies similaires
• MM, LLC, lymphome folliculaire
• Mortalité secondaire au traitement de lt5
• Cytoréduction significative
• Greffe allogénique
• Considérer chez jeune patient, réfractaires aux
  traitements usuels et avec maladie avancée

41
Traitement AC monoclonaux

• Utiles pour pathologies à cellules B
• Plusieurs AC ciblés
• CD20, CD22, CD52, HU1D10
• Rituximab
• Anti CD20
• Exprimé sur gt90 cellules B matures
• Idéal en présence de cytopénie ou en prévision
  dune collecte de cellules souches périphériques
• ? transitoire des IgM post-doseattention si
  gt50g/L
• Utile dans cas de neuropathies aux IgM

42
Traitement splénectomie

• En cas de résistance à chimiothérapie
• ? cellules produisants IgM
• Élimination de lhypersplénisme
• Retrait des cellules T nécessaire à
  différentiation des lymphocytes B en cellules
  produisant IgM

43
Traitement autres

• Inf-a
• Thalidomide
• Bortézomib
• Na Oblimersen
• Sildenafil
• Vaccins

44
Critères de réponse au traitement

• Réponse complète
• Disparition complète de la paraprotéine
• Résolution des adénopathies/ organomégalie
• Moelle normalisée
• Réponse partielle
• ? gt50 de la paraprotéine et/ou
  adénopathies/organomégalie
• Maladie progressive
• ? gt25 de la paraprotéine du niveau le plus bas
  atteint
• Agravation de lanémie, thrombocytopénie,
  leucopénie, adénopathies/organomégalie
• s/s systémiques

45
Stratégies de Traitement

• 1ère ligne au choix
• Agent alkylant
• Analogue nucléosidique
• Contrôle rapide dune maladie qui progresse
  rapidement
• AC monoclonal plasmaphérèses

46
Stratégies de Traitement

• Données insuffisantes pour nous dire quel agent
  commencer par rapport à un autre.
• Considérations à avoir
• Présence de cytopénie?
• Agents alkylants et analogues des nucléosides
  peuvent exacerber cytopénies.
• Nécessité dun contrôle plus rapide de la
  maladie?
• Analogues des nucléosides semblent plus rapides à
  agir en début de thérapie
• Âge
• Candidat pour greffe autologue
• On doit donc limiter les doses dalkylants ou
  danalogue des purines

47
Stratégies de traitement

• 2ème ligne
• Selon réponse à première ligne
• Envisager autres modalités (thalidomide) si
  chimio résistance

48
Pronostic à long terme

• Évolution habituellement lente et chronique
• Fc de mauvais pronostic
• Cause de mortalité
• 50 reliées à maladie
• Thrombose sur hyperviscosité
• AHAI
• Cytopénies
• hémorragie
• ou au traitement
• SMD
• Leucémie aigüe
• 15 non reliées
• 35 inconnue

49
En Résumé

• Désordre lymphoprolifératif des cellules B ou
  lymphome lymphoplasmocytaire
• Fatigue, Faiblesse, Sudation nocturne, Perte de
  poids, Saignement de nez/ gencive,
  hyperviscosité, organomégalie
• Infiltration de la moelle Production dun IgM
• Évolution dépend des facteurs de mauvais
  pronostic

50
En Résumé

• Bilan
• FSC
• EPPS/ immunofixation
• Recherche de chaînes légères dans urine
• ?2-microglobulines
• Fonction rénale
• Cryoglobulines sériques
• Viscosité sérique
• VS
• Biopsie de moelle

51
En Résumé

• Les patients avec MGUS ou MW asymptomatiques
  stables de semblent pas bénificier de traitement
• Un traitement doit être réservé pour les patients
  symptomatique et ou avec une maladie progressive
• La MW est incurable
• Le but du traitement est de réduire les symptômes
  et d? la survie
• Les plasmaphérèses offrent un soulagement
  temporaire des s/s reliés à la MW

52
Retour le cas

• Critères de MW
• Pic monoclonal IgM
• Biopsie de moelle en faveur dune MW
• Asymptomatique
• Absence de cytopénie
• B2M N
• Smoldering WM
• Observation

53
Retour sur le cas

• Neutrophilie et thrombophilie
• Phosphatase alcaline leucocytaire abaissée
• SMP?

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Références

• Dimopoulos M., Diagnosis and Management of
  Waldenstroms Macroglobulinemia, J Cl Oncology,
  mars 2005
• Johnson SA, Oscier DG, Leblond V. Waldenstroms
  macroglobulinaemia. Blood Reviews. 16(3)
  175-84, sept. 2002
• Ghobrial IM,Gertz MA, Fonseca R. Waldenstrom
  macroglobulinaemia. Lancet Oncology
  4(11)679-85, nov. 2003
• Uptodate 12.2
• Kyle R. Prognosis and treatment of Waldenströms
  macroglobulinemia
• Kyle R. Clinical manifestations and diagnosis of
  Waldenströms macrogobulinemia
• Wintrobe 11th edition p.2667-2681

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(No Transcript)
56
(No Transcript)
57
(No Transcript)
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Manifestations Cliniques

• Infiltration tumorale
• Splénomégalie (gt50 des cas)
• Adénopathies
• Manifestations hémorragiques (30-50)
• Rétine, ORL, peau
• Fièvre, sudation nocturne, perte de poids
• Présence de lIgM
• Hyperviscosité
• Céphalée, vertiges, acouphènes, scotomes,
  troubles visuels, prurit à lH2O
• Cryoglobulines
• Neuropathies
• Amyloïdose