Les syndromes myloprolifratifs SMP

1
Les syndromes myéloprolifératifs SMP
Docteur Cécile Moluçon Chabrot Le 19/02/2008 DCEM
2
2
1 Les SMP

• A- Définition
• Groupe de maladies clonales caractérisées par le
  dérèglement (anomalie acquise du génome) de la
  cellule souche hématopoïétique pluripotente,
  entraînant son expansion.
• Pas de blocage de maturation (à la différence des
  LA)
• Cette activation et prolifération incontrôlée de
  une ou plusieurs lignées myéloïdes s'accompagne
  d'une différenciation et de la surproduction de
  cellules sanguines.

3

• B - Il y a 4 SMP 
• leucémie myéloïde chronique (prédominance de PNN)
• maladie de Vaquez polyglobulie primitive
  (prédominance dérythrocytes)
• thrombocytémie essentielle (prédominance de
  plaquettes)
• splénomégalie myéloïde (fibrose et hématopoïèse
  extra médullaire)

4

• C Points communs
• (mais avec des fréquences variables)
• - transformation en leucémie aiguë ou fibrose
• - hyperplasie possible des 3 lignées myéloïdes
• - évolution chronique
• - SMG fréquente
• - risque de thrombose veineuse ou artérielle
• - risque hémorragique car thrombopathie
• - risque métabolique hyper uricémie goutte
  etc.

5
2 -POLYGLOBULIE de VAQUEZ
6
1 - DEFINITION

• Syndrome myéloprolifératif de la lignée
  érythrocytaire.
• Hypersensibilité des progéniteurs érythroïdes à
  plusieurs cytokines dont lEPO.
• On recherche une maladie de Vaquez lorsque le
  patient présente une polyglobulie.
• Définition dune polyglobulie
• Chez lhomme Htgt54, Hb gt18 g/dl
• Chez la femme Htgt47, Hb gt16 g/dl

7
Moelle
Sang
Ganglion
Pnn
Myélodysplasie, LA, myélome, LLC, waldenstroem,
LMC, vaquez, TE, splénomégalie myéloïde
LLC, hodgkin, LMNH, waldenstroem
Pneo
Pnb
Monocytes
C Souche
Lymphocytes
Mégacaryocytes
Prolifération cellulaire ganglionnaire
Plaquettes
Prolifération cellulaire médullaire
Hématies
Réticulocytes
8
2 - EPIDEMIOLOGIE

• Incidence 0,5 à 2 nouveaux cas par an pour
• 100 000 habitants.
• ¼ des syndromes myéloprolifératifs.
• Age moyen au diagnostic 60 ans
• Sexe ratio 1,2 (prédominance masculine)
• Etiologies
• Idiopathiques,
• Iatrogènes radiations ionisantes,
• Toxiques benzène et ses dérivés.

9
3 - PHYSIOPATHOLOGIE

• Hypersensibilité des progéniteursérythroides à
  plusieurs cytokines dont lEPO
• Voies de lapoptose dérégulée

10
4- CLINIQUE

• Asymptomatique et découverte alors sur hémogramme
  systématique
• Interrogatoire
• Érythrose faciale
• Syndrome dhyperviscosité sanguine
• Prurit
• Splénomégalie présente dans 50 à 70 des cas
• Complications goutte, thrombose, hémorragie,
  transformation.

11
5 - PARACLINIQUE

• A Affirmer la polyglobulie
• Hémogramme
• Chez lhomme Htgt54, Hb gt18 g/dl
• Chez la femme Htgt47, Hb gt16 g/dl
• Thrombocytose
• Hyperleucocytose à PNN
• Volume globulaire total (mesure isotopique)
• Chez lhomme gt 36 ml/kg
• Chez la femme gt 32 ml/kg
• Ou gt 120 du VGT théorique
• écartera les PG relatives hémoconcentration
• inutile si Ht gt 60 chez H et 53 chez F
• Attention en cas de microcytose doser la
  ferritine

12

• Mesure du VGT quantifie le volume occupé dans
  l'organisme par les hématies.
• réalisée par une technique de dilution en
  utilisant les hématies du patient elles sont
  prélevées, marquées par le chrome 51 et
  réinjectées au patient. Elles vont se diluer dans
  la circulation. Un prélèvement sanguin ultérieur
  permettra de connaître la radioactivité d'un
  volume donné et de calculer le volume globulaire
  total.

13
5- PARACLINIQUE

• B Éliminer une polyglobulie secondaire
• EPO
• Mesure Sa O2, EFR
• BH, fonction rénale
• Échographie abdomino pelvienne

14
(No Transcript)
15
5 - PARACLINIQUE

• C Confirmer la PV Éléments du diagnostic
  positif
• BOM moelle riche hyperplasique, recherche
  d une fibrose réticulinique
• Cultures des progéniteurs érythroïdes pousse
  sans adjonction EPO
• Caryotype médullaire pas de chromosome
  Philadelphie et anomalies clonales inconstantes
• Vitamine B12 augmentée
• Mise en évidence de la mutation de JAK2 dans
  près de 95 des patients atteint de polyglobulie
  primitive, une mutation unique de la protéine à
  activité kinase Jak2, qui participe à la
  transduction des signaux induits par la fixation
  de différents facteurs de croissance
  hématopoïétiques, dont lEPO. .Cette mutation
  (V617F) est responsable de lactivation de Jak2
  et contribue à létat myéloprolifératif.
• Bcr-abl non retrouvé

16

• A1 Augmentation du volume globulaire total
• gt 36 mL/kg chez l'homme
• gt 32 mL/kg chez la femme
• A2 Absence de cause de polyglobulie secondaire
• A3 SMG clinique ou échographique
• A4 PAS DE CHROMOSOME PHILADELPHIE NI bcr-abl
• A5 pousse spontanée des progéniteurs
  erythroides
• B1 Hyperplaquettose gt 400 Giga/L
• B2 Polynucléaires gt 10 Giga/L ou GB gt 12000
• B3 Histologie médullaire
• - augmentation de la richesse
• - hyperplasie des éléments myéloïdes
• - mégacaryocytes de grande taille, en amas,à
  noyaux hyperploïdes
• - fibrose réticulinique (optionnelle)
• B4 EPO basse
• Interprétation A1 A2 A3 compatible avec
  un diagnostic précoce de maladie de Vaquez

17
Table 2. Proposed revised WHO criteria for
polycythemia vera  Proposed criteria for
PV   Major criteria       1. Hemoglobin gt 18.5
g/dL in men, 16.5 g/dL in women or other evidence
of increased red cell volume    2. Presence of
JAK V2617F or other functionally similar mutation
such as JAK2 exon 12 mutation   Minor
criteria       1. Bone marrow biopsy showing
hypercellularity for age with trilineage growth
(panmyelosis) with prominent erythroid,
granulocytic, and megakaryocytic
proliferation       2. Serum erythropoietin
level below the reference range for
normal       3. Endogenous erythroid colony
formation in vitro  Diagnosis requires both
major criteria and 1 minor criteria Or the first
major criterion with 2 minor criteria.
18
Girodon, F. et al. Haematologica 200792431-432
HB gt 18.5 g/dl (H) ou gt 16.5 (F), Ht ?
EPO (avant tout traitement) JAK2 V617F
JAK2 V617F positif
JAK2 V617F négatif
EPO Nle
19
6 - COMPLICATIONS

• Vasculaires
• Thromboses veineuses
• Thromboses artérielles
• Hémorragies
• Métaboliques
• goutte,
• néphropathie uratique
• Hématologiques
• Transformation en leucémie aigue
• Myélodysplasies
• Myélofibrose
• Syndrome dhyperviscosité
• Ulcère gastro duodénal

20
7 DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

• Fausses polyglobulies
• Thalassémie hétérozygote
• hémoconcentration
• Polyglobulies secondaires
• Hypoxie chronique
• Tumorales hyperproduction autonome dEPO
• Iatrogènes androgènes, EPO
• Autres syndromes myéloprolifératifs
• Polyglobulie primitive congénitale

21
8- TRAITEMENT

• But hématocrite lt 45
• Prévenir lapparition de complications
• Thromboses veineuses et artérielles.
• Hémorragies.
• Hyperuricémie (goutte, néphropathie).
• En tenant compte du risque de transformation
  hématologique
• Myélofibrose secondaire avec PG dépassée.
• Myélodysplasie / LAM
• Tenir compte des antécédents et âge pour choix du
  traitement

22
8 - TRAITEMENT

• Saignées en urgence 
• Hématocrite (Ht) gt 57
• et/ou signes dhyperviscosité
• Si sujet très jeune et pas dantécédents médicaux
  saignées seules sinon hydroxyurée
• Traitement des facteurs de risque vasculaires
  associés
• Bonne hydratation alcaline et allopurinol
• Traitement antihistaminiques
• Prise en charge à 100
• Information du patient sur les risques
  vasculaires
• MAIS si âge lt 60 ans et pas dantécédent de
  thrombose, et pas de facteur de risque
  cardio-vasculaire et plaquettes lt 1 500 G/L
  Saignées Aspirine

23
(No Transcript)
24
3 LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE
25

• Survient à tout âge
• Âge moyen 55-60ans, rarement chez l enfant
• Hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles
  souvent supérieur à 50 G/l avec une myélémie
  représentant 30 de la formule leucocytaire
• Clinique splénomégalie, parfois hépatomégalie
• Diagnostic confirmé par le myélogramme et le
  caryotype médullaire retrouvant une
  translocation t (922), gène de fusion BCR/ABL
• Évolution naturelle
• Phase chronique
• Phase accélération
• Phase dacutisation Leucémie aiguë avec un pic
  de fréquence vers la 5 ème année
• Traitement
• Anti-thyrosine kinase GLIVEC, SPRYCEL, AMN
  107
• Interféron ?
• Hydroxyurée HYDREA
• Allogreffe de moelle

26

• 4 THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE

27

• Atteinte exclusive de la lignée plaquettaire
• Plaquettes supérieures à 500 G/l
• Clinique splénomégalie 1 fois sur 2,
  erythromélalgies, acroparésies, AVC, thromboses
• Éliminer un syndrome inflammatoire (CRP) et une
  carence martiale (ferritine), régénération
  médullaire, hyposplénisme
• Diagnostic JAK 2 muté, biopsie ostéomédullaire,
  caryotype (éliminer une LMC), culture de
  progéniteurs médullaire,
• Complication thrombose ou hémorragie,

28

• Traitement qui dépend de lâge du patient, du
  chiffre plaquettaire, des antécédents vasculaires
• Abstention et surveillance ou
• Traitement
• Prévention des facteurs de risque
• Chimiothérapie de type hydroxyurée
• Antiagrégants plaquettaires
• Alcalinisation
• Urycolytiques
• Alternative vercyte, xagrid, interféron

29

• Table 4. Proposed revised WHO criteria for
  essential thrombocythemia (ET)
• Proposed criteria for ET  
• Sustained platelet count 450 x 109/L  
• 2. Bone marrow biopsy specimen showing
  proliferation mainly of the megakaryocytic
  lineage with increased numbers of enlarged,
  mature megakaryocytes no significant increase or
  left-shift of neutrophil granulopoiesis or
  erythropoiesis  
• 3. Not meeting WHO criteria for PV, PMF, CML,
  MDS, or other myeloid neoplasm  
• 4. Demonstration of JAK2 V617F or other clonal
  marker, or in the absence of a clonal marker, no
  evidence for reactive thrombocytosis
• Diagnosis requires meeting all 4 criteria.

30
Plq gt 450 G/l (hors cause 2aire)
JAK2 V617F BOM, Caryotype, Cultures
BOM Cultures (EMC)
BOM Cultures (EMC)
31

• 5 SPLENOMEGALIE MYELOIDE
• myélofibrose primitive ou
• métaplasie myéloïde avec myélofibrose

32

• Fibrose médullaire associée à une métaplasie
  myéloïde de la rate qui est augmentée de volume.
• Survient surtout après 50 ans
• Son diagnostic repose sur la présence sur le
  frottis sanguin dérythroblastes circulants,
  dacryocytes et dune myélémie, dune
  splénomégalie, dune myélofibrose à la BOM et
  bcr-abl négatif.
• Myélogramme impossible
• Complications pancytopénie, LA, SMG
• Traitement
• Abstention, surveillance et soutient
  transfusionnel
• Allogreffe de moelle

33
Table 6. 2001 WHO criteria for fibrotic stage
primary myelofibrosis  2001 criteria for
fibrotic PMF   Clinical findings       Spleen
and liver Moderate to marked splenomegaly or
hepatomegaly       Hematology Moderate to
marked anemia           White blood cells
decreased to elevated           Platelet count
decreased to elevated   Morphological
findings       Blood           Leukoerythroblasto
sis           Prominent red blood cell
poikilocytosis           Prominent
dacryocytosis       Bone marrow           Reticul
in and/or collagen fibrosis           Decreased
cellularity           Dilated marrow
sinuses           Intraluminal
hematopoiesis           Neutrophilic
proliferation           Prominent megakaryocytic
proliferation           Megakaryocytic
atypia           New bone formation
(osteosclerosis)  Clustering of megakaryocytes,
abnormally lobulated megakaryocytic nuclei, naked
megakaryocytic nuclei.
34
(No Transcript)
35
CAS CLINIQUE 1
36

• Madame Brigitte P âgée de 68 ans, en bon état
  général et sans antécédent particulier, est
  adressée à votre consultation pour
  hyperplaquettose découverte fortuitement.
  L'hémogramme récent montre
• Hb 14.5 g/dl, Hte 51 , VGM 90 fl.
• Leucocytose 8500/mm3 (6000 PNN, 1500
  lymphocytes, 500 monocytes).
• Plaquettes 650 000/mm3
• QUESTION 1 Quelles sont les causes possibles
  de ce tableau biologique ?
• Pour chacune d'entre elles, quels seraient les
  arguments cliniques et para cliniques du
  diagnostic positif ?
•  

37

• QUESTION 2 A cette première consultation,
  l'examen clinique est normal. Contrôle de
  l'hémogramme un mois plus tard. A cette nouvelle
  consultation, la patiente n'exprime aucun
  symptôme sauf une pesanteur de lhypochondre
  gauche.
• L'hémogramme montre
• Hb 17 g/dl Hte 57 VGM 85 fl.
• Leucocytes 9000/mm3 (7000 PNN, 1500
  lymphocytes, 500 monocytes).
• Plaquettes 800 000/mm3.
• VS 2 mm/1 heure.
• Pourquoi jugez-vous que le diagnostic le plus
  vraisemblable est celui de maladie de Vaquez ?

38

• QUESTION 3  Quels signes cliniques allez-vous
  rechercher pour étayer ce diagnostic ?
• QUESTION 4 Comment confirmer avec certitude le
  diagnostic ?
• QUESTION 5 Le diagnostic de polyglobulie de
  Vaquez étant finalement retenu, la patiente vient
  vous voir à votre cabinet et se plaint dune
  violente douleur au niveau du pied droit. Quel
  est le diagnostic le plus probable? Comment le
  cherchez-vous ? Quel en serait le traitement ?
• QUESTION 6 Quelles sont les autres
  complications d'une maladie de Vaquez traitée ?
•  

39

• QUESTION 1 Quelles sont les causes possibles
  de ce tableau biologique ?
• Pour chacune d'entre elles, quels seraient les
  arguments cliniques et para cliniques du
  diagnostic positif ?

40

• QUESTION 1 (25 points)
• Thrombocytose pouvant être liée
• la carence martiale (3)
• clinique  recherche de saignement (1)
  hématémèse, méléna, carence dapport
• biologie  ferritine (1), fer sérique, capacité
  totale en fer
• le syndrome inflammatoire (3)
• clinique  signes inflammatoires (1) ou
  infectieux (1) polyarthrite rhumatoïde,
  céphalées, fièvre, adénopathies, douleurs
• biologie  CRP, VS, ferritine (2)
• Asplénie ou hyposplénie fonctionnelle (3)
• Clinique  Thrombose de la veine splénique,
  cicatrice de splénectomie (1)
• Biologie  recherche de corps de Jolly (1) intra
  érythrocytaires sur un frottis
• Les syndromes myéloprolifératifs (3) leucémie
  myéloïde chronique, thrombocytémie essentielle,
  maladie de Vaquez, splénomégalie myéloïde.
• Clinique  splénomégalie, hépatomégalie (1)
• Biologie  PBO, recherche du bcr,abl (1)
• Autres causes  post opératoire, traumatique,
  sortie aplasie médullaire(3)

41

• QUESTION 2 A cette première consultation,
  l'examen clinique est normal. Contrôle de
  l'hémogramme un mois plus tard. A cette nouvelle
  consultation, la patiente n'exprime aucun
  symptôme sauf une pesanteur de lhypochondre
  gauche.
• L'hémogramme montre
• Hb 17 g/dl Hte 57 VGM 85 fl.
• Leucocytes 9000/mm3 (7000 PNN, 1500
  lymphocytes, 500 monocytes).
• Plaquettes 800 000/mm3.
• VS 2 mm/1 heure.
• Pourquoi jugez-vous que le diagnostic le plus
  vraisemblable est celui de maladie de Vaquez ?

42

• QUESTION 2 (10 points)
• Maladie de Vaquez car 
• Terrain  femme de 68 ans, sans antécédents
  particuliers (1)
• Contexte  découverte systématique sur hémogramme
  évoluant progressivement (1)
• Clinique  normale
• Biologie  augmentation de lhémoglobine (gt à 17
  g/dl chez la femme) (2) et de lhématocrite (52
  chez la femme) (2), thrombocytose. (2)
• Pas dargument pour une fausse polyglobulie  pas
  dinsuffisance respiratoire chronique, pas de
  tabagisme, pas de vie en altitude, pas de notion
  dhématurie, pas de microcytose (thalassémie
  hétérozygote) pas de déshydratation, pas
  danomalie de laffinité de lhémoglobine (2)

43

• QUESTION 3  Quels signes cliniques allez-vous
  rechercher pour étayer ce diagnostic ?

44

• QUESTION3 (15 points) 
• Argument en faveur maladie de Vaquez 
• Prurit intense, exacerbé à l'eau (2)
• Splénomégalie modérée 75 des cas (2)
• Signes de polyglobulie 
• Syndrome d'hyperviscosité sanguine (2)
• Erythrose (1)
• Complications révélatrices Troubles ischémiques
  (2) (aphasie, hémiparésie, hémiplégie),
  Manifestations hémorragiques (2) (épistaxis)
• Pas dargument pour fausses polyglobulies (2)
  déshydratation, fièvre
• Pas dargument pour polyglobulie secondaire (2)
  signes respiratoires, hippocratisme digital,
  cardiopathie avec shunt droit/gauche, palpation
  lombaire, recherche cancers, fibrome utérin,
  kyste ovarien, examen neurologique à le recherche
  dun syndrome cérébelleux.

45

• FAUSSES POLYGLOBULIES
• 1 - Microcytose thalassémie hétérozygote
• 2 - Hémoconcentration Déshydratation,
  diurétiques, grands brûlés, fièvre- Tabagisme
• POLYGLOBULIES SECONDAIRES
• Polyglobulies secondaires à l'hypoxie tissulaire
• Altitude PaO2 dans l'air atmosphérique
• Maladies pulmonaires Diminution des échanges
  alvéolo-capillaires BPCO, emphysèmes, fibrose,
  maladie de Pickwick
• Maladies cardio-vasculaires Cardiopathies avec
  shunt droit/gauche, Shunt droit-gauche (Fallot)
  et fistules artério/veineuses, Anévrysmes et
  maladie de Rendu-Osler
• Intoxication chronique par le CO
• Anomalies de l'affinité de l'hémoglobine

46

• Polyglobulies secondaires à l'hypersécrétion
  d'EPO-Like
• Pathologie rénale tumeurs rénales (2 à 3 K),
  kystes solitaires ou polykystose rénale,
  hydronéphrose, sténose d'une artère rénale.
• Cancers Cancers primitifs du foie,
  hémangioblastome du cervelet
• Fibromes utérins, Kystes de l'ovaire,
  Phéochromocytomes ou Cushing
• Polyglobulies secondaires à la prise EPO
• ERYTHROCYTOSE PURE  Polyglobulie vraie, Modérée,
  Isolée, Sans étiologie, patient pléthorique,
  hypertendu...

47

• QUESTION 4 Comment confirmer avec certitude le
  diagnostic ?

48

• Masse sanguine totale  permet seule d'affirmer
  la polyglobulie vraie. Augmentation du volume
  globulaire total (VGT) gt 20 de la valeur
  théorique calculéeen valeur absolue gt 32 ml/kg
  chez la femme (5)
• Caryotype pas de Philadelphie ou bcr-abl
  négatif dans le sang? élimine LMC(2)? parfois
  trisomie 8, 9, 20q-
• BOM (4) pas de myélofibrose, élimine une
  splénomégalie myéloïdedans 30 des cas fibrose
  réticulinique discrète
• Uricémie élevée par hyper catabolisme cellulaire
  (1)
• Vitamine B12 augmentée (1)
• Erythropoïétine (EPO) sérique (1)
• Culture de progéniteurs érythroblastiques CFU-E
  et BFU-E (1)
• Gaz du sang artériel et EFR (2)
• Echographie rénale et radiographie thoracique
  face et profil (2)
• Etude de laffinité de lhémoglobine pour lO2 en
  cas dantécédents familiaux (1)
• Recherche mutation génétique JAK2

49

• QUESTION 5 Le diagnostic de polyglobulie de
  Vaquez étant finalement retenu, la patiente vient
  vous voir à votre cabinet et se plaint dune
  violente douleur au niveau du pied droit. Quel
  est le diagnostic le plus probable? Comment le
  cherchez-vous ? Quel en serait le traitement ?

50

• QUESTION 5 (20 points)
• Crise de goutte (5) sur hyper uricémie (5) (ou
  thrombose artérielle)
• Clinique  douleur articulaire et signes
  inflammatoires locaux (2)
• Biologie  hyperuricémie (1)
• Radiologie  peu sensible (1)
• Traitement 
• Diurèse alcaline (1)
• Régime hypopurinique (1)
• Hypouricémiant de la xanthine oxydase 
  allopurinol
• Colchicine 1 mg/jour (1)
• Antalgiques (1)
• Surveillance  clinique  signe darthrite,
  colique néphrétique, évaluation de la douleur
• Biologique  uricémie (1)

51

• QUESTION 6 Quelles sont les autres
  complications d'une maladie de Vaquez traitée ?

52

• QUESTION 6 (10 points)
•  
• Signes dhyperviscosité (3)
• Complications thrombotiques (3)  thrombose
  artérielle ou veineuse
• Complications hématologiques Myélofibrose (1),
  augmentation de la splénomégalie (1), Leucémie
  aiguë (2)