Interaksi obat-obat sistem syaraf pusat

1
Interaksi obat-obat sistem syaraf pusat
2
Obat-obat Antiepilepsi

• Epilepsi adalah gangguan neurologik kronik yang
  ditandai dengan kejang berulang.
• Insiden epilepsi banyak terjadi pada neonatus dan
  anak-anak serta pasien diatas 65 tahun
• Epilepsi merupakan gejala gangguan aktivitas
  elektrik di otak yang dapat disebabkan berbagai
  stimulus.
• Gangguan aktivitas elektrik ini menyebabkan
  terjadinya kejang

3
Obat-obat Antiepilepsi

• Obat antiepilepsi bekerja di SSP dengan
  mengurangi gangguan elektrik yang patologis atau
  menghambat perkembangan aktivitas elektrik yang
  menyimpang.
• Hal ini dapat terjadi melalui efek spesifik
  terhadap kanal ion, inhibisi atau induksi
  neurotransmiter.

4
Fenitoin

• Fenitoin adalah suatu antikonvulsan hidantoin
  yang strukturnya mirip dengan barbiturat tetapi
  lebih lemah keasamannya sehingga lebih sukar
  larut dalam air.
• Fenitoin efektif mengurangi frekuensi dan
  keparahan kejang, tanpa menyebabkan depresi SSP.

5
Farmakokinetika fenitoin

• Farmakokinetika fenitoin sangat dipengaruhi oleh
  kelarutannya dalam air yang kecil dan
  metabolismeny aoleh enzim sitokrom P450
• Fenitoin hanya sedikit diabsorpsi di lambung
  karena walaupun berada dalam bentuk takterion
  tapi kelarutannya sangat rendah. Absorpsi terjadi
  di duodenum

6
Farmakokinetika fenitoin

• Fenitoin terikat plasma 90 terutama dengan
  albumin.
• Ikatan dengan plasma tergantung kadar albumin dan
  dapat dipengaruhi berbagai kondisi klinis seperti
  kadar serum albumin yang rendah, gagal ginjal,
  penggunaan bersama obat lain yang juga terikat
  protein.
• Dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450
• 95 diekskresi lewat urin atau feses dalam
  bentuk metabolit.

7
Interaksi Fenitoin amiodaron

• Kadar plasma fenitoin meningkat ? terjadi
  toksisitas bila dosis fenitoin tidak dikurangi.
• Sebaliknya kadar plasma amiodaron menurun.
• Kasus klinis
• 3 pasien menunjukkan peningkatan kadar fenitoin
  saat mendapat amiodaron (400-1200mg/hari). Satu
  pasien mengalami intoksikasi fenitoin (ataxia,
  lesu dan vertigo) selama 4 minggu pemakaian
  amiodaron. Kadar fenitoin meningkat 3x lipat.
  Kondisinya kembalinormal setelah dosis fenitoin
  dikurangi dari 400 menjadi 200 mg/hari.

8
Interaksi Fenitoin amiodaron

• Studi terhadap 5 pasien yang mendapat 200 mg
  amiodaron/hari, setelah 5 minggu terjadi
  peningkatan kadar plasma. Saat diberikan fenitoin
  (3-4mg/ kg/hari) selama 2 minggu kadar amiodaron
  32-48.
• Mekanisme
• Amiodaron menghambat enzim yang terlibat dalam
  metabolisme fenitoin sehingga terjadi peningkatan
  kadar plasma. Amiodaron juga terikat plasma
  sehingga terjadi pergeseran ikatan dengan
  protein.
• Fenitoin adalah penginduksi enzim ? meningkatkan
  metabolisme ? menurunkan kadar amiodaron.

9
Interaksi Fenitoin antasida

• Antasid mengurangi kadar serum fenitoin ?
  gagalnya kontrol kejang pada beberapa pasien.
• Kasus klinis
• 3 pasien yang mendapat fenitoin diketahui kadar
  plasma fenitoin turun bila antasid diberikan
  bersama. Bila antasid diberikan setelah 2-3 jam,
  kadar fenitoin tidak terpengaruh.

10
Interaksi Fenitoin antasida

• Mekanisme
• Diduga diare dan peningkatan peristaltik saluran
  cerna karena antasid menyebabkan berkurangnya
  absorpsi fenitoin.
• Antasid juga dapat mengubah sekresi asam lambung
  sehingga mempengaruhi kelarutan fenitoin.

11
Interaksi Fenitoin antikoagulan

• Kadar serum fenitoin ditingkatkan oleh dikoumarol
  dan warfarin.
• Fenitoin mengurangi efek antikoagulan dikoumarol
  tapi meningkatkan efek warfarin.

12
Interaksi Fenitoin antikoagulan

• Kasus klinis
• 6 subjek mendapat 300 mg fenitoin/hari setelah
  ditambah dikoumarol kadar fenitoin meningkat.
  Intoksikasi fenitoin tampak setelah hari ke-6
  pemakaian dikoumarol.
• Seorang pasien yang mendapat 300mg fenitoin/hari
  menunjukkan intoksikasi segera setelah mendapat
  warfarin

13
Interaksi Fenitoin antikoagulan

• Kasus klinis
• 6 subjek yang diterapi konstan dikoumarol
  (40-160mg/hari) diberikan 300mg fenitoin/hr
  selama 1 minggu. Kadar dikoumarol turun pada hari
  ke-5 meningkat lagi setelah warfarin
  dihentikan.
• Waktu pembekuan darah seorang pasien yang
  mendapat warfarin meningkat setelah diterapi
  fenitoin 300mg/hari, sehingga perlu penurunan
  dosis warfarin hingga 25.

14
Interaksi Fenitoin antikoagulan

• Mekanisme
• Mekanisme interaksi kompleks.
• Dikoumarol menghambat metabolisme fenitoin di
  hati ? mengurangi ekskresi.
• Fenitoin meningkatkan metabolisme dikoumarol,
  mengurangi metabolisme warfarin.
• Fenitoin juga mempunyai efek depresi pada hati
  yang menurunkan produksi faktor pembekuan darah.

15
Interaksi Fenitoin barbiturat

• Perubahan kadar plasma fenitoin (meningkat atau
  menurun) dapat terjadi bila digunakan
  fenobarbital, tapi kontrol kejang baisanya tidak
  terlalu terpengaruh.
• Intoksikasi fenitoin tampak setelah pemutusan
  fenobarbital.
• Peningkatan kadar fenobarbital dapat terjadi bila
  ditambahkan fenitoin pada terapi dengan
  fenobarbital.

16
Interaksi Fenitoin barbiturat

• Data klinis
• Terapi fenitoin bila ditambahkan fenobarbital
• Pada 12 pasien epilepsi yang diterapi dengan
  fenitoin, saat mendapat fenobarbital kadar plasma
  fenitoin turun.
• Pada hampir semua kasus, kadar fenitoin kembali
  meningkat setelah fenobarbital dihentikan.

17
Interaksi Fenitoin barbiturat

• Data klinis
• Terapi fenobarbital bila ditambahkan fenitoin
• Peningkatan kadar fenobarbital terjadi pada 40
  pasien epilepsi saat ditambah fenitoin.
• Pada 5 pasien peningkatan kadar plasma
  fenobarbital hingga 2x lipat.

18
Interaksi Fenitoin barbiturat

• Mekanisme
• Fenobarbital mempunyai 2 efek terhadap
• metabolisme fenitoin
• Menginduksi enzim sehingga meningkatkan klirens
  fenitoin
• Pada dosis tinggi dapat menghambat metabolisme
  melalui kompetisi sistem enzim.
• Total efek yang terjadi tergantung keseimbangan
  antara kedua mekanisme ini.

19
Interaksi Fenitoin benzodiazepin

• Benzodiazepin dapat meningkatkan atau menurunkan
  kadar plasma fenitoin.
• Fenitoin dapat menurunkan kadar plasma
  benzodiazepin.
• Mekanisme
• Inkonsistensi ini belum diketahui mekanismenya.
• Benzodiazepin menginduksi atau meng-inhibisi
  enzim yang memetabolisme fenitoin.
• Selain itu benzodiazepin mengubah volume
  distribusi fenitoin.

20
Interaksi Fenitoin H2-bloker

• Kadar plasma fenitoin meningkat oleh simetidin.
• Toksisitas bisa terjadi kalau dosis fenitoin
  tidak diturunkan.
• Mekanisme
• Simetidin adalah inhibitor enzim yang poten ?
  akumulasi kadar fenitoin ? mencapai MTC.
• Tapi famotidin, ranitidin dan nizatidin tidak.
• Simetidin juga menunda disolusi tablet fenitoin
  karena peningkatan pH lambung.
• Manifestasi aganulositosis trombositopenia
  (karena depresi sumsum tulang).

21
Interaksi antar obat-obat antiepilepsi
Obat antiepilepsi Obat yang ditambahkan Efek
Fenitoin Karbamazepin Asam valproat Fenobarbital ltlt Fenitoin ltlt fenitoin total ltlt or gtgt fenitoin
Karbamazepin Fenobarbital Fenitoin ltlt Karbamazepin ltlt karbamazepin
Asam valproat Karbamazepin Fenobarbital Fenitoin ltlt asam valproat ltlt asam valproat ltlt asam valproat
22
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

• FENITOIN
• Obat yang mempengaruhi
• Antasid menurunkan absorpsi Fenitoin
• Simetidin gtgt FNT (fenitoin)
• Kloramfenikol gtgt FNT
• Disulfiram gtgt FNT
• Flukonazol gtgt FNT
• INH gtgt FNT
• Warfarin gtgt FNT

23
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

• FENITOIN
• Obat yang dipengaruhi
• Kontraseosi oral penurunan efektivitas
  kontrasepsi oral
• Bishidroksikumarin penurunan efek antikoagulan
• Asam folat penurunan efek asam folat
• Kuinidin penurunan efek kuinidin
• Vitamin D penurunan efek vit. D

24
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

• Karbamazepin
• Obat yang mempengaruhi
• Simetidin gtgt CBZ (karbamazepin)
• Eritromisin gtgt CBZ
• INH gtgt CBZ

25
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

• KARBAMAZEPIN
• Obat yang dipengaruhi
• Kontrasepsi oral penurunan efektivitas
  kontrasepsi oral
• Doksisiklin ltlt doksisiklin
• Teofilin ltlt teofilin
• Warfarin ltlt warfarin

26
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

• ASAM VALPROAT
• Obat yang mempengaruhi
• Simetidin gtgt asam valproat
• Salisilat gtgt asam valproat bebas

27
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

• ASAM VALPROAT
• Obat yang dipengaruhi
• Kontrasepsi oral penurunan efektivitas
  kontrasepsi oral

28
INTERAKSI BENZODIAZEPIN

• Benzodiazepin (BDZ) merupakan inhibitor reseptor
  GABA (gamma-aminobutyric acid).
• Pengikatan GABA pada reseptornya ? pembukaan
  kanal Cl- ? memungkinkan masuknya ion Cl melewati
  membran sel syaraf ? meningkatkan potensial
  elektrik sepanjang membran sel ? sel sukar
  tereksitasi.

29
INTERAKSI BENZODIAZEPIN

• Sedangkan ikatan BDZ dengan reseptor GABA ? tidak
  menyebabkan terbukanya kanal Cl ? menghambat
  neuron ? efek depresi.
• Efek depresi SSP BDZ meliputi ansiolitik,
  relaksan otot, antiamnesia, antikonvulsan, dan
  sedatif.

30
INTERAKSI BENZODIAZEPIN

• Interaksi BDZ meliputi interaksi farmakokinetik
  maupun farmakodinamik.
• Interaksi farmakokinetik terutama melalui
  inhibisi atau induksi enzim sitokrom P450 yang
  memetabolisme BDZ.
• Interaksi farmakodinamik terutama terjadi dengan
  obat-obat SSP yang lain (etanol, opiat,
  barbiturat, dll)

31
BDZ Antasida

• Absorpsi klordiazepoksid ditunda pada pemakaian
  bersama antasid. Klordiazepoksida adalah suatu
  prodrug yang butuh suasana asam di lambung untuk
  dikonversi (melalui hidrolisis dekarboksilasi)
  menjadi bentuk aktif ? antasida menghambat
  konversi ini dengan meningkatkan pH lambung.
• Absorpsi diazepam juga ditunda pada pemakaian
  bersama antasida yang mengandung Al dan
  Mg.

32
BDZ Antikonvulsan

• Klirens diazepam meningkat pada pemakaian bersama
  karbamazepin dan fenitoin, tapi tidak dengan
  fenobarbital.
• Efek hipnotik midazolam dikurangi oleh
  karbamazepin dan fenitoin ? perlu dosis midazolam
  yang lebih besar.
• Mekanisme berbeda-beda. Sebagian besar karena
  induksi dan inhibisi enzim.

33
BDZ Antifungsi golongan azol

• Flukonazol, itrakonazol ketokonazol secara
  bermakna meningkatkan serum midazolam triazolam
  per oral ? meningkatkan efek sedasi? perlu
  penyesuaian dosis.
• Ketokonazol tidak merubah efek klinik
  klordiazepoksida secara signifikan, tapi
  meningkatkan efek alprazolam dan midazolam.
• Mekanisme inhibisi enzim metabolisem oleh
  golongan azol ? meningkatkan kadar plasma BDZ.
• Pemberian BDZ secara bolus iv dengan adanya
  itrakonazol atau flukonazol tidak meningkatkan
  efek sedasi pada dosis normal.

34
BDZ penghambat kanal Ca

• Kadar serum dan efek midazolam dan triazolam
  meningkat oleh diltiazem atau verapamil ? dosis
  BDZ perlu dikurangi hingga 50
• Tidak ada interaksi bermakna antara
  diazepam-diltiazem,felodipin atau nimodipin,
  antara temazepam-diltiazem.
• Mekanisme diltiazem verapamil menghambat
  enzim sitokrom sehingga menghambat metabolisme
  dan meningkatkan kadar midazolam dan triazolam.

35
BDZ Antagonis H2

• Kadar serum alprazolam, klordiazepoksid,
  klobazam, diazepam, flurazepam, nitrazepam,
  triazolam ditingkatkan oleh simetidin, tapi
  secara klinis tidak bermakna (hanya pada beberapa
  pasien tampak peningkatan efek sedasi).
• Famotidin dan ranitidin tidak berinteraksi dengan
  sebagian besar BZD kecuali midazolam triazolam.
• Mekanisme simetidin menghambat enzim yang
  memetabolisme (N-dealkilasi) berbagai BDZ ?
  mengurangi klirens meningkatkan kadar.

36
BDZ kontrasepsi oral

• Kontrasepsi oral dapat meningkatkan efek
  alprazolam, klordiazepoksid, diazepam, nitrazepam
  dan triazolam serta menurunkan efek oxazepam,
  lorazepam temazepam ? belum ada studi
  perlu/tidaknya penyesuaian dosis.
• Mekanisme kontrasepsi oral mempengaruhi
  metabolisme BDZ melalui mengurangi metabolisme
  oksidatif (untuk alprazolam, klordiazepoksid,
  dsb) dan meningkatkan metabolisme konjugasi
  glukuronida (untuk lorazepam, oxazepam, dsb)

37
BDZ antibiotik makrolida

• Kadar serum dan efek midazolam triazolam secara
  bermakna meningkat diperpanjang pada pemakaian
  bersama eritromisin. Begitu juga antara midazolam
  klaritromisin ? perlu penyesuaian dosis.
• Roxitromisin memberikan efek yang lemah terhadap
  midazolam triazolam, sedang eritromisin efeknya
  lemah terhadap diazepam, nitrazepam dan
  temazepam. Azitromisin tidak berinteraksi dengan
  midazolam.
• Mekanisme antibiotik makrolida mengurangi
  metabolisme berbagai BDZ di hati dan/atau dinding
  saluran cerna ? menurunkan klirens meningkatkan
  kadar serum.

38
BDZ Probenesid

• Probenesid mengurangi ekskresi lorazepam
  nitrazepam (tapi tidak temazepam) ? meningkatkan
  efek terapetik dan toksisitas.
• Probenesid menghambat klirens banyak obat dan
  metabolitnya di tubulus ginjal (termasuk BDZ).
  Probenesid juga menghambat metabolisme
  (glukuronidasi) nitrazepam dan lorazepam di hati
  ? akumulasi BDZ ? peningkatan efek ? perlu
  penurunan dosis.

39
BDZ Rifampisin

• Rifampisin meningkatkan secara bermakna ekskresi
  diazepam, midazolam, nitazepam dan triazolam
  (tapi temazepam tidak) ? perlu peningkatan dosis
  BDZ.
• Mekanisme rifampisin merupakan induktor enzim
  hati yang poten ? meningkatkan metabolisme hati
  ? meningkatkan ekskresi.

40
INTERAKSI OPIAT

• Opioid adalah senyawa baik endogen maupun
  sintetik yang menghasilkan efek mirip morfin.
• Morfin sebagian besar opiat menunjukkan
  berbagai efek stimulasi atau inhibisi, dengan
  tempat kerja utama di otak dan saluran cerna.
• Alkaloid opioid (mis. Morfin) menghasilkan efek
  analgesik melalui aksi pada daerah di otak yang
  mengandung peptid mempunyai sifat farmakologi
  mirip opioid, yaitu endorfin (morfin endogen).

41
INTERAKSI OPIAT

• Ada 3 reseptor opioid (µ, d, ?) dengan efek yang
  berbeda-beda berupa efek analgesik, depresi
  pernafasan, penurunan motilitas saluran cerna,
  kontriksi pupil, euforia, sedasi dan
  ketergantungan fisik.

42
INTERAKSI OPIAT
Object drugs Precipitant drugs Interaksi
Morfin MAO Inhibitor Peningkatan efek morfin, ansietas, konfusi, depresi saluran nafas, koma.
Morfin, loperamid Kuinidin Peningkatan toksisitas opiat
Morfin, metadon heksosa Penurunan potensi opiat
43
INTERAKSI OPIAT
Object drugs Precipitant drugs Interaksi
Morfin Fluoksetin Fluoksetin melemahkan efek analgesik morfin
Narkotik Wanita hamil, perokok Retardasi pertumbuhan intrauterin yang fatal
Morfin gingseng Gingseng menghambat aktivitas analgesik, menyebabkan toleransi ketergantungan terhadap morfin
44
INTERAKSI OPIAT
Object drugs Precipitant drugs Interaksi
Codein glutetimid Kadar masing-masin gobat dapat meningkat ? resiko toksisitas karena efek sinergis
Pentazocin Amitriptilin Depresi pernafasan dapat meningkat
Meperidin INH INH menghambat MAO menyebabkan hipotensi atau depresi SSP
45
OBAT-OBAT ANTIDIABETIK

• Obat antidiabetik (senyawa hipoglikemik)
  digunakan untuk mengontrol diabetes melitus,
• DM suatu penyakit dimana terjadi kegagalan
  total atau parsial dari sel beta pankreas untuk
  mensekresi ke dalam sirkulasi sejumlah cukup
  insulin.
• Insulin hormon yang berfungsi untuk
  memetabolisme glukosa

46
INTERAKSI dengan ACE inhibitor

• Pada sebagian pemakai insulin atau sulfonilurea
  yang diterapi juga dengan captopril, enalapril,
  lisinopril ? terjadi hipoglikemia ? bisa diatasi
  dengan menurunkan dosis antidiabet.
• Mekanisme tidak diketahui, diduga terjadi
  peningkatan utilisasi glukosa sensitivitas
  insulin.

47
INTERAKSI dengan ALOPURINOL

• Terjadi peningkatan t ½ klorpropamid dan
  penurunan t ½ tolbutamid selama pemakaian bersama
  alopurinol ? tapi efek terhadap rspon
  hipoglikemia bervariasi pada tiap pasien.
• Terjadi hipoglikemia yang bermakna hingga koma
  pada pasien yang mendapat glicazida.
• Mekanisme belum diketahui. Pada kasus
  klorpropamid melibatkan kompetisi pada mekanisme
  tubular ginjal.

48
INTERAKSI dengan ANTIKOAGULAN

• Dikoumarol dan tolbutamid berinteraksi ?
  peningkatan hipoglikemia (resiko koma) dan
  peningkatan efek antikoagulan (resiko
  perdarahan).
• Dikoumarol juga meningkatkan efek hipoglikemia
  klorpropamid.
• Peningkatan efek warfarin terjadi pada pasien
  yang mendapat glibenklamid.

49
INTERAKSI dengan ANTIKOAGULAN

• Mekanisme
• Dikoumarol meningkatkan efek tolbutamid melalui
  penghambatan metabolismenya di hati, demikian
  juga pada klorpropamid.
• Peningkatan efek antikoagulan dikoumarol oleh
  tolbutamid disebabkan interaksi pada ikatan
  protein - plasma

50
INTERAKSI dengan kloramfenikol

• Efek hipoglikemia dari tolbutamid klorpropamid
  dapat ditingkatkan bila dipakai bersama
  kloramfenikol ? dapat terjadi hipoglikemia akut.
• Mekanisme Kloramfenikol menghambat enzim
  hepatik yang terlibat dalam metabolisme
  tolbutamid klorpropamid ? akumulasi dalam darah
  ? kadar glukosa ltlt ? hipoglikemia.

51
INTERAKSI dengan klorpromazin

• Klorpromazin dapat meningkatkan kadar gula darah
  pada dosis 100 mg / gt ? mengganggu kontrol
  diabetes ? perlu peningkatan dosis antidiabet.
• Mekanisme Klorpromazin menghambat pelepasan
  insulin meningkatkan pelepasan epinefrin dari
  adrenal ? keduanya dapat meningkatkan kadar gula
  darah.

52
INTERAKSI dengan klofibrat

• Efek sulfonilurea dapat ditingkatkan oleh
  klofibrat pada beberapa pasien ? kombinasi yang
  menguntungkan untuk kontrol diabetes yang sukar ?
  perlu pengurangan dosis antidiabet.
• Efek antidiuretik dari klofibrat untuk terapi
  diabetes insipidus dihambat oleh glibenklamid.
• Mekanisme diduga karena penggeseran
  sulfonilurea dari ikatan proteinnya, perubahan
  ekskresi renalnya dan penurunan resistensi
  insulin.

53
FAKTOR FISIOLOGI YANG MEMPENGARUHI INTERAKSI OBAT

1. Usia
2. Berat badan
3. Jenis kelamin
4. Genetika
5. Waktu pemberian
6. Variasi diurnal
7. Toleransi
8. Suhu tubuh
9. Kondisi patologis

54
1. Usia

• Bayi (balita) ? fungsi metabolisme belum sempurna
  ? keberadaan obat dalam darah gtgt ? kemungkinan
  terjadi interaksi gtgt
• Lansia ? fungsi metabolisme menurun ? idem bayi.

55
2. Berat badan

• Kandungan lemak/protein dalam tubuh ? berkaitan
  dengan distribusi obat, ikatan obat dengan
  protein plasma ? mempengaruhi keberadaan obat
  bebas dalam darah
• atau mempengaruhi afinitas satu obat dengan obat
  lain terhadap protein plasma ? pengusiran satu
  obat oleh obat lain ? efek / efek samping yang
  mungkin terjadi.

56
3. Jenis kelamin

• Kondisi hormonal ? perbedaan kepekaan pria
  wanita

57
4. Genetika

• Contoh pada ras tertentu defisiensi enzim
  asetilase ? mempengaruhi obat-obat yang
  dimetabolisme asetilasi (ex INH, PAS, dll)

58
5. Waktu pemberian

• Perbedaan bisa terjadi antara obat diminum
  sebelum atau sesudah makan ? untuk obat yang
  dipengaruhi asam lambung.
• Dosis dan interval pemberian ? berkaitan dengan
  terjaganya kadar di atas MEC ? untuk obat yang
  berinteraksi ? beri beda waktu kurang lebih 2
  jam.

59
6. Variasi diurnal

• Efek obat dapat dipengaruhi oleh aktivitas tubuh
  atau kondisi basal tubuh.
• Contoh ACTH dari kelenjar pituitari ?
  aktivitasnya paling tinggi pada pagi hari
  sehingga hormon kortison dari korteks adrenal
  kadarnya dalam darah paling tinggi pada pagi
  hari, terendah pada malam hari ? jadi dosis untuk
  malam hari diturunkan (pada pasien asma
  rematik)
• Obat-obat yang berkaitan dengan variasi diurnal
  anti epilepsi, aspirin, nortriptilin, propanolol,
  litium, ketoprofen, teofilin.

60
7. Toleransi

• Adalah kondisi dimana untuk mencapai efek yang
  sama perlu dosis yang lebih tinggi.
• Mekanisme Induksi enzim
• Toleransi seluler peningkatan jumlah reseptor.
  Contoh pada obat-obat yang menimbulkan adiksi
  (morfin, barbiturat)

61
8. Suhu tubuh

• Suhu berpengaruh pada distribusi, ikatan,
  ekskresi dan aktivitas enzim.
• Contoh percobaan dengan sulfonamida ?
  metabolisme menurun saat hipotermia ? karena
  aktivitas enzim asetilase hati menurun.

62
9. Kondisi patologik

• Efek obat / toksisitas obat dapat meningkat pada
  insufisiensi hati dan insufisiensi ginjal
  (terutama untuk obat yang diekskresi dalam jumlah
  besar melalui hati atau ginjal)

63
EVALUASI INTERAKSI OBAT

1. Waktu terjadinya interaksi
2. Interaksi dari obat yang segolongan
3. Urutan pemberian obat
4. Dosis
5. Faktor genetik
6. Pentingnya indikasi dari obat yang digunakan

64
1. Waktu terjadinya interaksi

• Interaksi bisa terjadi segera, setelah beberapa
  hari atau beberapa minggu.
• Interaksi ada yang menghilang / mereda dengan
  berjalannya waktu (ex. interaksi kloral hidrat
  dengan warfarin)
• Kesalahan bisa terjadi bila pengamatan dilakukan
  terlalu cepat (ex. Interaksi antidepresan
  trisiklik guanetidin ? butuh 1-2 hari).
• Atau pengamatan terlambat (ex. Interaksi
  epinefrin- beta bloker ? beberapa menit)

65
2. Interaksi dari obat yang segolongan

• Interaksi bisa sama untuk tiap jenis obat (ex.
  Golongan diuretik tiazid)
• atau tidak sama untuk tiap jenis obat, mis
• golongan fluorokuinolon dalam menghambat
  metabolisme teofilin,
• golongan antagonis H2 dalam menghambat
  metabolisme sejumlah obat,
• golongan Ca antagonis dalam menghambat
  metabolisme digoxin

66
3. Urutan pemberian obat

• Urutan pemberian obat dapat mempengaruhi kejadian
  interaksi
• Istilah object drug (obat yang efeknya diubah)
  dan precipitant drug (obat yang menyebabkan
  terjadinya interaksi)
• Contoh pasien dalam terapi thiroid (kronis)
  diberi warfarin ? tidak apa-apa.
• Pasien dalam terapi warfarin lalu hipotiroid ?
  diberi thiroid ? interaksi

67
4. Dosis

• Interaksi obat lebih terlihat pada dosis yang
  lebih besar.
• Beberapa interaksi obat tidak penting secara
  klinis kecuali bila obat diberikan dalam jumlah
  berlebih.
• Contoh Omeprazol pada dosis 40 mg/hari
  menghambat metabolisme diazepam fenitoin. Tapi
  pada dosis 20 mg/hari ? efek penghambatan minimal.

68
5. Faktor genetik

• Misal Interaksi obat A B diamati pada 12
  pasien.
• Pada 2 pasien terlihat interaksi yang bermakna,
  sedang pada 10 pasien lain tidak terlihat
  interaksi sama sekali. Jadi suatu interaksi obat
  yang biasanya menunjukkan perubahan efek besar,
  bisa tidak menunjukkan perubahan sama sekali pada
  pasien tertentu, atau sebaliknya.
• Contoh eritromisin meningkatkan absorpsi
  digoxin dari saluran cerna dengan mengurangi
  bakteri yang menguraikan digoxin ? terjadi hanya
  pada 10 populasi

69
6. Pentingnya indikasi dari obat yang digunakan

• Interaksi obat bisa terjadi bila suatu obat
  digunakan untuk tujuan tertentu tapi tidak
  terjadi jika untuk tujuan lain.
• Contoh metotreksat untuk pengobatan kanker
  (dosis besar) AINS ? meningkatkan toksisitas
  metotreksat.
• Metotreksat untuk terapi rematik (dosis kecil)
  AINS ? tela berhasil digunakan, efek samping
  jarang terjadi.