HPV ASILARI

1
HPV ASILARI

• Prof. Dr. Özcan BALAT
• Gaziantep Üniversitesi Tip Fakültesi
• Kadin Hastaliklari ve Dogum AD

2
Dünyada Serviks Kanseri
274.000 ölüm1
1.Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 20055574-108
3
Dünyada Serviks Kanseri

• Her iki dakikada bir kadin ölüyor1,2
• Ölümlerin 80i gelismekte olan ülkelerdedir1,2
• Taramalar sürmesine ragmen kadinlar risk altinda
  olmaya devam etmektedir3

1.Parkin DM et al. CA Cancer J Clin
20055574-108 2. Yang BH et al. Int. J. Cancer.
2004109418424 3.Sankaranarayanan R et al. WHO
Bulletin 2001 79 95462
4
Dünyada ikinci en yaygin kadin kanseri
Serviks kanseri
Serviks
80
5
Türkiyede Serviks Kanseri1
2
Insidans 4.5/100.000
Yasa göre standardize edilmis serviks kanseri
insidansi1
1.Parkin DM, Lancet Oncology Globocan 2002
2.Özgül N. http//www.ukdk.org/pdf/kitap/30.pdf
6
8 ILDE SERVIKAL KANSER VERILERI
Serviks kanseri Türkiyede kadinlarda en sik
görülen 10. kanser
Saglik Bakanligi Kanser Savas Dairesi 2007
7
Epidemiyolojik risk faktörleri

• HPV (OR158)
• Sigara (x2-4)
• Cinsel faktörler
  (Erken
  coitus -lt16 yas-, çok eslilik, kötü hijyen,
  riskli partner)
• Irk
• Multiparite
• Immün yetmezlik
• HSV-2
• Diger cinsel yolla bulasan hastaliklar (CYBH)
• Uzun süreli OK
• Vit C, ß-karoten, folat eksikligi
• Düsük sosyoekonomik düzey

8
Human Papillomavirus ve Serviks Kanseri
Serviks kanseri24 yasinda kadin hasta (HPV 16
pozitif)1
Human papillomavirus (HPV)1
Image source 1. GSK Biologicals
9
HPV Enfeksiyonu Serviks Kanseri Iliskisi
HPV Human papilloma virus, HBV Hepatit B
virüsü, KC Karaciger kanseri, AC Akciger
kanseri , ETS Pasif sigara içicilik
10
HPV-kanser
11
2008 Nobel Tip Ödülü
Prof.Dr.Harald zur Hausen German Cancer Research
Centre Heidelberg, Germany
12
Human Papillomavirus (HPV)

• Çift sarmalli DNA
• Epiteliotrofik
• 7800 nükleotid parçasi
• Tanimlanmis gt100 enfektif alt-tipten 30-40i
  genital trakti infekte eder
• Onkogenik potansiyeline göre 3 grup

Onkogenik (15) 16, 18, 31, 33,35, 39, 45, 51,
52, 56, 58, 59, 68, 73 ve 82 ?Onkogenik (3) 26,
53 ve 56 Non-Onkogenik (12) 6,11,40,42,43,44,54,
61,70,72,81 ve CP 6108
International Agency for Research on Cancer
Multicenter Cervical Cancer Study Group, (Munoz
N. N Engl J Med 2003
13
HPV-Moleküler Biyoloji

• HPV DNA
• Early open reading frames
• (ORFs)
• E1-E7 genleri
• Viral replikasyon ve hücresel transformasyondan
  sorumludur
• Late ORFs
• L1 ve L2 genleri
• Virüsün yapisal proteinlerini kodlar

14
Onkogenik HPV Gen Ürünleri ve Islevleri

• Insan konakçi hücresinde hücre siklusu kontrolünü
  bozarlar
• E6 p53 yikimi
• E7 RB fonksiyonel inhibisyonu
• P53 ve Rb gibi tümör supresör genlerin
  inhibisyonu sonucu konakçi hücrede transformasyon
  ve immortalizasyon

15
HPV Tipleri ve Servikal kanser
16
Arastirma Projesi

• Servikal Erozyonu Olan Kadinlarda Sitolojik
  Bulgularin Insan Papillomavirüs (HPV) Varligi ve
  Onkojenik Riskli Papillomavirüs Tipleri ile
  Iliskisi
• GAZÜ Kadin Hastaliklari ve Dogum,
  Klinik Mikrobiyoloji ve Patoloji Anabilim Dallari

17

• Servikal erozyonu olan 300 kadin ile serviksi
  normal olan 300 kadinin incelenmesi planlandi.
• Thin-prep (sivi bazli sitoloji) yöntemi ile
  servikal smear örnekleri alindi.
• Eszamanli olarak, Patoloji bölümünde Bethesda
  sistemine göre sitolojik inceleme,
• Mikrobiyoloji bölümünde gerçek zamanli polimeraz
  zincir reaksiyonu (Real-time PCR) ile HPV DNA
  yönünden tarama yapildi.
• HPV DNA pozitif bulunan örneklere allel-spesifik
  reverse hibridizasyon yöntemi (AB ANALITICA,
  Italya) ile genotiplendirme yapildi.

18

• Bu yöntemde toplam 29 farkli HPV tipine ait
  problar bulunuyordu.
• Düsük onkojenik risk grubundan 6, 11, 40, 42, 43,
  44, 54, 61, 70, 72, 81 ve
• yüksek onkojenik risk grubundan 16, 18, 26, 31,
  33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68,
  73, 82 tiplerine bakildi.

19

• Bugüne dek 395 servikal örnek incelendi
• 72 (18.2) hastada HPV DNA pozitif bulundu
• 16 hastada HPV tiplendirmesi yapildi. Buna göre
• 32 (44.4) hastada ayni anda birden fazla HPV
  tipi pozitif bulundu
• En sik rastlanan HPV genotipleri tip 18 (37.5)
  ve tip 54 (26.4) idi
• Tip 6 (20.8) ve tip 16 (19.4) oranindaydi 
• Ayni örnekte görülen ikili tipler 53-54, 16-58,
  16-18, 31-35, 16-68
• Ayni örnekte görülen üçlü tipler 45-59-66,
  16-53-70, 6-18-58

20
HPV Filogenetik Agaç
HPV Filogenetik Agaç
21
HPV Enfeksiyonlari Çok Sik Görülür
1. Peto J, Cervical HPV infection and
neoplasia in a large population-based prospective
study the Manchester cohort Br J Cancer 2004
91 942-953
22
HPVnin Bulasma Yollari

• Üç çesit HPV bulasma yolu söz konusudur
• Ekstragenital bulasma (deriden deriye)
• HPV enfekte labiyal, skrotal ve anal dokularla
  temas sonucunda yayilabilir. Derinin deriye
  herhangi bir temasi HPV virüsü bulasmasiyla
  sonuçlanabildiginden, prezervatifler HPVye karsi
  tam koruma saglayamaz. Onkojenik HPV 16 ayrica
  parmaktan cinsel bölgeye dogrudan temasla da
  bulasabilmektedir.
• Cinsel temas
• Vertikal bulasma
• HPV nadiren anneden bebegine
  bulasabilmektedir

23

• Cinsel yoldan bulasan öteki enfeksiyonlardan
• (örnegin HIV) farkli olarak, HPVnin bulasmasi
• için vücut sivilarina gerek yoktur

24
HPV infeksiyonu ve Servikal Lezyonlarin Yaslara
Göre Sikligi
10
90
Mark S Philip EC. N Engl J Med.2003
25
Serviks Kanseri Önlenebilir mi?

• Birincil önleme Hastaligin nedeninin (persistan
  onkojenik HPV enfeksiyonu) önlenmesi (örn.
  profilaktik asilama)1
• Ikincil önleme Hastaligin belirlenmesi (örn.
  tarama) ve tedavisi (örn. kanser öncesi tedavi) 1
• En iyi uygulanan tarama programlarinda bile
  serviks kanserlerinin bir kismi saptanamamakta ve
  dolayisiyla tedavi edilememektedir 1,2

1.Basen-Engquist K. Cervical Cancer Behavioral
Factors Related to Screening, Diagnosis, and
Survivors Quality of Life Cancer 2003 98
20092014. 2. Clifford GM. Human Papillomavirus
Genotype Distribution in Low-GradeCervical
Lesions Comparison by Geographic Region and with
Cervical Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
200514(5)115764
26
Tarama Programlarinin Etkinligi

• Tarama Programlari Neden 100 Etkili Degil?1-6
• Yanlis negatif Pap smear sonuçlari
• Düsük katilim
• Adenokarsinomlar içindeki atipik glandular
  hücrelerin saptanma güçlügü
• Persistan onkojenik HPV infeksiyonlari
• Tarama sonucu izlem yetersizligi

1.Basen-Engquist K. Cervical Cancer Behavioral
Factors Related to Screening, Diagnosis, and
Survivors Quality of Life Cancer 2003 98
20092014. 2.Wenzel L. Defi ning and Measuring
Reproductive Concerns of Female Cancer Survivors
J Natl Cancer Inst Monogr 2005 948 3. Rogstad
KE. The psychological impact of abnormal
cytology and colposcopy Br J Ostet Gynaecol
2002 109 364-368 4.McIntosh N.Human
papillomavirus and cervical cancer. JHPIEGO
2000. 5.Koutsky L. Epidemiology of Genital Human
Papillomavirus Infection. Am J Med
1997102(5A) 3-8
27
HPV ASILARI

• PROFILAKTIK ASILAR
• Serviks sekresyonunda nötralizan antikor
  miktarini artirarak virusun içeri girmesini
  engeller
• TERAPÖTIK ASILAR

28
PROFILAKTIK ASILAR

• Majör kapsül proteini L1 içerir ve
  VLP (virus like particles) seklinde
  hazirlanmaktadir
• VLPler baculovirusla enfekte böcek hücreleri ya
  da maya hücreleri ile üretilmektedir
• Bu virus benzeri parçaciklar, hem morfolojik
  olarak virusa benzemekte hem de hücre yüzeyine
  yapisabilmektedir.
• Bunlarla elde edilen bagisiklik oldukça özgün ve
  uzun süreli olabilmektedir

29
HPV Virus-like Particles (VLPs)
Infectious HPV
Noninfectious HPV VLP
Capsid proteins L1
L2
Lacks L2 protein
Viral DNA
Lacks viral DNA
30
PROFILAKTIK HPV ASILARI
Bivalan asi Mart 2008 Türkiye
Quadrivalan asi Nisan 2007 Türkiye
31
GARDASIL CERVARIX
HPV Tipleri
Her dozdaki konsantrasyonlar (µg) 20/40/40/20 20/20
L1 VBPlerin üretiminde kullanilan teknoloji MayaStabiliteyi artiran, firmaya ait birlesim/tekrar birlesim prosesi Böcek hücre substrati
Adjuvan AAHSAmorf alüminyum hidroksifosfat sülfat (Merck and Co., Inc.) AS04 Alüminyum hidroksit 3-deasetilemonofosforil lipid A (MPL, Corixa/GSK)
Adjuvan dozu 225 µg 500 µg/50 µg
32
Kuadrivalan Asi Klinik Programi
Faz IIP005 (N2392)1Proof of Principle 16-23
yas kadinlar
Faz IIP007 (N1158)2 Doz Belirleme 16-23 yas
kadinlar
Yil 5 Immün Hafiza Yaniti Degerlendirmesi

• 33,000 kisi
• Çok Uluslu

Faz IIIFUTURE I CIN/EGL (N5455)3 16-24 yas
kadinlar
Faz IIIFUTURE II CIN 2/3 (N12,167)4 15-26 yas
kadinlar
Etkinlik Kayit Çalismasi Süresi Kuzey Baltik
Bölgesi / Nordic Region
Norveç HPV Takip ve Hastalik Yükü/Nüfus Etkinlik
Çalismasi
Faz IIIP016, P018 (N4836) Güvenilirlik /
Immünojenisite 9-15 yas erkek ve kizlar5,6
45 yasa kadar kadinlarda etkinlik7
2007 SONUNDA VERILER AÇIKLANDI
16-26 yas erkeklerde etkinlik7
2003
2004
2005
2009
2006
2008
2007
2010
1. Koutsky LA et al. NEJM 2002 2. Villa LL et
al. Lancet Oncol 2005 3. Garland SM et al.
NEJM 2007 4. FUTURE II study group. NEJM 2007.
5. Block SL et al. Pediatrics 2006. 6. Reisinger
KS et al. Ped Infect Dis J 2007 7. Data on file,
MSD.
33
Kuadrivalan asi5 Yillik Veriler
HPV 6,11,16,18 Asi Asi Plasebo Plasebo
HPV 6,11,16,18 Asi Asi Plasebo Plasebo
HPV 6,11,16,18 N Vaka N Vaka Etkinlik () 95 GA
Persistan Infeksiyon 235 2 233 45 96 83100
Hastalik 235 0 233 6 100 12100
CIN 1, 2, 3 235 0 233 3 100 lt0100
Vulvar/vaginal neoplazi veya genital sigil 235 0 233 3 100 lt0100
Villa , Br J Cancer,2006
34
FUTURE IIIDörtlü HPV Asisi 24-45 yas arasi
kadinlarda etkinlik
HPV 6/11/16/18 Kaynakli Persistan Enfeksiyon
veya Servikal/Vulvar/Vajinal Hastaligin Kombine
Insidansi
Popülasyon Asi Asi Plasebo Plasebo Azalma 95 GA P-degeri
Popülasyon Olgular PYR Olgular PYR Azalma 95 GA P-degeri
Tüm Denekler 4 2,721 41 2,654 91 74, 98 lt0.001
24 -34Yas Arasi 2 1,329 24 1,301 92 67, 99 lt0.001
35 - 45Yas Arasi 2 1,393 17 1,353 89 52, 99 lt0.001
PYR riskli kisiler/yil GA güven araligi.
Luna et al., IPC 2007
35
Bivalan Asi / Etkinik (15-25 yas kadinlar)

• Faz IIb
• HPV-001 ve HPV-007 uzun süreli izlem ( 6.5 yil)?
• ABD, Kanada ve Brezilyada 1113 vaka
• Giriste, hastalar onkojenik HPV tipleriyle daha
  önce karsilasmamisti.
• Kontrollü (Alüminyum Al (OH3)?
• HPV-001 çalismasindaki 776 kadinin kör yöntemli
  izlemi
• Faz III
• PApilloma TRIal against Cancer In young Adults
  (PATRICIA)
• 4 kitadaki 14 ülkeden 18,644 denek
• Çalismaya giriste anormal sitolojisi ve prevalan
  HPV enfeksiyonu olan kadinlarin dahil edildigi
  genis bir topluluk
• Genç Eriskinlerde Kansere Karsi Papilloma
  Çalismasi

1.Harper DM et al Lancet.20043641757-1765
2.Harper DM et al. Lancet 20063671247-55 3.Keam
SJ, HArper DM. Drugs 299868(3)359-372
36
6.5 yillik SonuçlarHPV-16/18 Enfeksiyonlarina
ve CIN SonlanimlarinaKarsi Koruma
Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April
14-18, 2007
37
Bivalan AsiFaz IIb uzun dönem takip çalismasi
HPV 023
HPV-007n776
HPV-001 n1113
5.5 yil
6.4 yil
4.5 yil
9.5 yil uzatilmis takip
Ara Analizler
7.3 yil
HPV-naiv popülasyon
1. Harper D et al. Lancet 2004 36417571765 2.
Harper D et al. Lancet 2006 36712471255 3.
Gall S et al. AACR 2007 4. Wheeler CM et al.
ESPID 2008 5.De Carvalho N et al. 25th
International Papillomavirus Conference, Malmö
2009
38
HPV 16/18 CIN2 için koruma oranlari
HPV 16/18 iliskili CIN2 Cervarix Kontrol Asi Etkinligi Asi Etkinligi
HPV 16/18 iliskili CIN2 n n 95 GA
Baslangiç Etkinlik Çalismasi 2.4 yil1 0 3 100 NA
Baslangiç etkinlik çalismasi ve uzatilmis takip çalismasinin kombine analizi 4.5 yil2 0 5 100 7.7100
Baslangiç etkinlik çalismasi ve uzatilmis takip çalismasinin kombine analizi 5.5 yil3 0 7 100 32.7100
Baslangiç etkinlik çalismasi ve uzatilmis takip çalismasinin kombine analizi 6.4 yil4 0 9 100 51.3100
n her grupta en az bir olay bildirilen birey sayisi ITT analizi n her grupta en az bir olay bildirilen birey sayisi ITT analizi n her grupta en az bir olay bildirilen birey sayisi ITT analizi n her grupta en az bir olay bildirilen birey sayisi ITT analizi n her grupta en az bir olay bildirilen birey sayisi ITT analizi n her grupta en az bir olay bildirilen birey sayisi ITT analizi
1. Harper D et al. Lancet 2004 36417571765 2.
Harper D et al. Lancet 2006 36712471255 3.
Gall S. AACR, Los Angeles, CA, 1418 April 2007.
Abstract 4900 4. Harper D et al. Society of
Gynecologic Oncologists Annual Meeting 2008.
Abstract
39
Profilaktik HPV Asilari Çalismalar

• Bütün bu çalismalarin ortak sonuçlari
• HPV VLP asilari
• Iyi tolere edilir
• Yüksek oranda immunojeniktir
• Yüksek antikor titreleri saglarlar
• Persistan HPV infeksiyonu ve HPV-iliskili klinik
  hastaligin azaltilmasinda etkilidirler

40
Adjuvanlarin Önemi

• Adjuvan Antijeni güçlendirerek asiyi daha etkili
  ve uzun süreli kilar.
• Yaygin kullanilan adjuvanlar Alüminyum tuzlari

Aguilar JC, Rodríguez EG. Vaccine
adjuvants revisited. Vaccine 2007
doi10.1016/j.
41
Adjuvan Sistemi 04
AS04 içeren asi ile daha yüksek ve daha kalici
HPV nötralize edici antikorlar elde edilmistir.
1.Giannini S. et al. Enhanced humoral and memory
B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine
formulated with the MPL/aluminium salt
combination (AS04) compared to aluminium salt
only. Vaccine 2006 Vol 2433-34, 5937-5949
42
Bivalan asi AS04 Insan verileri Antikorlar 1
GMT antikor titreleri (EU/ml)
Aylar
Asilama
Asilama
HPV-16 nötralizan antikorlar V5 epitopunu hedef
alir
HPV-18 nötralizan antikorlar J4 epitopunu hedef
alir
Wilcoxons non-parametric (p lt0.05)
1. Giannini SL. Enhanced humoral and memory B
cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine
formulated with the MPL/aluminium salt
combination (AS04) compared to aluminium salt
only. Vaccine 24 2006 59375949
43
PATRICIA Faz III etkinlik çalismasi Final
analizi
Paavonen J et al. Lancet 2009
44
Bivalan Asi HPV-16/18 CIN2 için Etkinlik
Sonlanim Noktasi Asi Etkinligi Asi Etkinligi
Sonlanim Noktasi 96.1 GA
CIN2 HPV-16/18 98.4 90.4100
CIN Servikal intraepitelyal neoplazi
Paavonen J et al. Lancet 2009
45
Bivalan AsiCIN2 için genel etkinlik
Lezyondaki HPV tipinden bagimsiz
Sonlanim Noktasi Asi Etkinligi 96.1 GA
Lezyondaki HPV tipinden bagimsiz, baslangiçta tüm yüksek riskli HPV tipleri için negatif, CIN2 70.21 54.780.9

• Dünyada, yüksek dereceli lezyonlarda (CIN 2/3)
  tahmini HPV 16/18 prevalansi 522

1. Paavonen J et al. 25th International
Papillomavirus Conference,Malmö 2009 2. Paavonen
J et al. Lancet 2009
46
Bivalan Asi En az 7.3 yil yüksek ve kalici
antikor seviyeleri
Seropozitivite 98 Tüm zaman araliklarinda
10,000
1,000
100
HPV 16
EU/ml
10
1
7
0
12
18
2532
3338
3944
4550
5156
5762
6368
6974
7576
7782
8388
Seropozitivite 98 Tüm zaman araliklarinda
10,000
1,000
HPV 18
EU/ml
100
10
1
69-74
75-76
7782
8388
7
0
12
18
2532
3338
3944
4550
5156
5762
6368
Aylar
De Carvalho N et al. 25th International
Papillomavirus Conference, Malmö, 2009.
47
Bivalan ve Kuadrivalan HPV Asisi18-45 yas
arasiKarsilastirmali Çalisma
Einstein MH et al. Human Vaccines 510, 1-152009
48
Çalisma Dizayni-I

• Faz IIIb
• Kör, randomize (11) çalisma
• Çalisma Popülasyonu
• 1845 yas arasi saglikli bayanlar
• N 1106
• Dagilim 1826 yas / 2735 yas / 3645 yas
• Iki asi grubu
• Cervarix (HPV 16/18 L1 AS04 adjuvanli asi)
• Gardasil (HPV 6,11,16,18 L1 AAHS adjuvanli asi)

Einstein MH, on behalf of the HPV-010 study
group. 25th International Papillomavirus
Conference, Malmö, (Abstract O-01.02), 2009
49
Çalisma Dizayni-II

• Asi
• Ilgili asi takvimlerine göre 3 doz
• Immunojenisite ve güvenilirlik degerlendirilmesi
  
• 3 dozun tamamlanmasindan 1 ay sonra
• Güvenilirlik süreçte gözlemlendi

Einstein MH, on behalf of the HPV-010 study
group. 25th International Papillomavirus
Conference, Malmö, (Abstract O-01.02), 2009
50
HPV 16 ve 18 Nötralizan antikor cevaplari
Cervarix
Cervarix
HPV-16
HPV-18
Gardasil
Gardasil
1826 yas arasi kadinlar
3645 yas arasi kadinlar
2735 yas arasi kadinlar
100
100
100
100
100
100
100
98
100
100
100
100
Serokonversiyon orani
Einstein MH et al. Human Vaccines 510, 1-152009
51
Neden daha fazla antikor seviyelerine ihtiyacimiz
var?

• Asilama kanda antikor olusmasini saglar
• Veriler, kanda asinin sagladigi antikorlarin,
  infeksiyon bölgesine ulastigini göstermektedir
• Kandaki yüksek antikor seviyeleri, enfeksiyon
  bölgesinde yüksek antikor seviyeleri anlamina
  gelir
• Serumdaki ve servikovajinal sekresyondaki antikor
  seviyeleri arasinda çok yüksek oranda bir
  korelasyon vardir
• Antikorlar virusu nötralize eder, hücreye
  girmesini engeller

Blood
Cervical epithelium
Kan
Servikal Epitel
Schwarz TF et al. Gynecologic Oncology.2008110S1
-S10
52
Servikovajinal sivilar ve serumdaki HPV 16 ve 18
IgG antikorlari arasinda yüksek korelasyon
24 Ay
HPV 18
HPV 16
15 25 YIL R 0.91
15 25 YIL R 0.90
26 45 YIL R 0.82
26 45 YIL R 0.72
46 55 YIL R 0.93
46 55 YIL R 0.88
Log Titreler (Sekresyon/Toplam IgG)
Log Titreler (Sekresyon/Toplam IgG)
Log Titreler (Serum/Toplam IgG)
Log Titreler (Serum/Toplam IgG)
M. Stanley, D. R. Lowy, I. Frazer, Vaccine 24
Suppl 3, S106 (2006) S. L. Giannini et al.,
Vaccine 24, 5937 (2006) Schwarz TF et al.
Vaccine 27581-587 (2009)
53
HPV 16 ve 18 için Bivalan Asi antikorlariKalici
Antikor Seviyelerinin Modellenmesi
1525 yas arasi kadinlar
HPV-16
HPV-18
CI, güven araligi EU, enzyme-linked
immunosorbent assay uniteleri GMT, geometrik
ortalama titre
6.4 yil takip çalismasi
David MP et al. Gynecol Oncol 2009
54
Immünojenisite 10 14 ve 15 25 yas
gruplarinin karsilastirilmasi
10-14 yasta Titre iki kat yüksek
100.000
100 SC
100 SC
10.000
1.000
HPV-16
GMT log (EU/ml)?
100
10
HPV-012 Avrupada yapilan kör, randomize, çok
merkezli çalisma N532 (15-25 yas) 150 (10-14
yas)?
1
10-14 yas
15-25 yas
7. ayda Immünojenisite GMT (geometrik ortalama
titre) ve Serokonversiyon (SC) Hizi
Pedersen et al. Adolesent Health 2007 40
564571
55
Bivalan ve Kuadrivalan HPV Asisi CIN2 etkinligi
Lezyonlardaki HPV tipinden bagimsiz
Sonlanim noktasi Prevalans HPV 16/18 Asi Etkin 96.1 CI / 95 Cl
CIN2, lezyondaki HPV tipinden bagimsiz, baslangiçtaki HPV DNA statusünden bagimsiz 521 30.42 16.442.1
CIN2 lezyondaki HPV tipinden bagimsiz, baslangiçta tüm yüksek riskli HPV tipleri için DNA negatif 521 70.22 54.780.9
CIN2/3, AIS, baslangiçtaki HPV DNA statusünden bagimsiz 521 18.43 7.0-28.4
CIN2/3 or AIS, 14 HPV tipine naiv ve 1. günde negatif Pap Smear test sonucu 521 42.73 23.7-57.3
Yüksek grade lezyonlda (CIN 2/3) dünya çapinda
prevalans
1. http//www.who.int/hpvcentre/statistics.
Accessed 1 May, 2009 2. Paavonen J et al. 25th
International Papillomavirus Conference
(Abstract), 2009. 3. Gardasil Summary of
Product Characteristics, March 2009
http//www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/gard
asil/H-703-PI-en.pdf erisim tarihi 01.03.09
56
CIN2 için etkinlik
TVC naiv popülasyon Iki ayri çalisma
Kuadrivalan asi¹
Vaka Tipi CIN2 CIN2 CIN2 CIN2 CIN2 CIN2
Vaka Tipi n HPV n Kontrol AE LL UL
HPV-31 veya -45 11 27 58.7 14.1 81.5
HPV-31, 33, 45, 52, or -58 44 66 32.5 -0.3 55.0
HPV-31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 or -59 62 93 32.5 6.0 51.9
NVT A9 türleri (HPV-31, 33, 35, 52 or -58) 44 69 35.4 4.4 56.8
NVT A7 türleri (HPV-39, 45, or -59) 11 21 47.0 -15.0 76.9
Bivalan asi²
Vaka Tipi CIN2 CIN2 CIN2 CIN2 CIN2 CIN2
Vaka Tipi n HPV n Kontrol AE LL UL
HPV-31 veya -45 0 24 100.0 82.2 100.0
HPV-31, 33, 45, 52, or -58 15 47 68.2 40.5 84.1
HPV-31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 or -59 20 63 68.4 45.7 82.4
NVT A9 türleri (HPV-31, 33, 35, 52 or -58) 16 47 66.1 37.3 82.6
NVT A7 türleri (HPV-39, 45, 59 or -68) 5 22 77.3 36.0 93.7
Brown et al. JID 2009 199 (1 April)
926-35 Paavonen J. Presentation/Poster,
International Papillomavirus Conference, Malmö,
14.05.2009
57
ONAYLANMIS PROFILAKTIK HPV ASILARI

• Cervarix, yeterince taranamayan adenokarsinoma
  dahil en sik olarak kansere neden olan 5 tipe,
• HPV-16, -18, 31, -33 ve -45e karsi etkindir
• Gardasil, sik skuamöz hucreli kansere neden olan
  3 tipe, HPV -16, 18e karsi etkindir
• Ayrica, Gardasil genital sigil ve respiratuar
  papillomatoza neden olan HPV-6 ve -11e karsi da
  etkilidir

Harper DM, Expert Rev. Vaccines, 2009
58
Güvenilirlik
Harper D et al. Efficacy of a bivalent L1
virus-like particle vaccine in prevention of
infection with human papillomavirus types 16 and
18 in young women a randomised controlled trial
Lancet. 2004 364 1757-65
59

Güvenilirlik
Asi N 9,319
Kontrol N 9,325
TVC


Ciddi Advers Olay (SAE)
7.5
7.5
Doktor ziyaret ihtiyaci
31.8
32.4
Yeni baslayan oto-immun rahatsizlik
0.8
0.8
Dogumla iliskili sonuçlar
Konjenital anomaliler
0.7
0.5
Spontan gebelik sonlanimi
9.1
8.7
TVC takip 1 doz sonrasi 40.8 ay
Paavonen J et al. 25th International
Papillomavirus Conference (Abstract
O-29.06),Malmö, 2009
60
HPV asilarinda Ölüm

• Klinik çalismalarda simdiye kadar 18 ölüm vakasi
  rapor edilmis (11 tanesi asi, 7 tanesi
  plasebo grubunda)
• Hiçbirisi plasebo veya asiya bagli degil
• Ölüm nedenleri Trafik kazalari
• Ilaç kullanimi
• Intihar
• Pulmoner emboli,
  DVT

61
Mevcut Enfeksiyona ve Hastaliga Karsi Etkili
Degil
Cervarix(GSK) Gardasil (MSD)
Costa Rica Popülasyonu (N 2,189 in 18-25 yas) Faz III kombine protokoller (N 18,161 15-26 yas)
Giristeki durum HPV 16 veya 18 DNA HPV 16 veya 18 DNA
Izleme süresi 12 ay 36 ay
12 ay boyunca HPV 16, 18 enfeksiyonunun kaybolmasi 0 (95 GA lt 0, 23) P/V 37/28 kadin (N 142)
HPV 16, 18e bagli CIN 2/3 0 (95 GA lt 0, 21) P/V 75/69 kadin, ITT (N 12,157)
Asilama mevcut enfeksiyonun temizlenmesini
hizlandirmaz
Ault et al. Lancet 2007 Hildesheim et al. JAMA
2007
62
Gebelik

• Gebelikte HPV asisi yapilmis olgular çok az
  sayida olup bu olgularda konjenital anomali veya
  gebelik komplikasyon sikligi artmamistir
• B Grubu
• Klinik çalismalarda toplam 2266 gebe kadin
• Gardasil grubu
• 40 olgu gebelik komplikasyonu
• 15 olgu konjenital anomali
• Plasebo grubu
• 41 olgu gebelik komplikasyonu
• 16 olgu konjenital anomali
• Fakat yeterli olgu sayisi olmadigi için genis
  ölçekli seriler gerekmektedir.

.
63
Gebelikte Güvenilirlik
64
Gebelik
PATRICIA(Büyük Ölçekli Toplum Çalismasi)
Gebelikler/Gebelik sonlanimlari Cervarix(N 9319) HAV(N 9325)
Gebelik sayisi Devam eden gebelik Normal bebek Anormal bebek Spontan düsük Elektif sonlandirma 665 30 41 1 10 13 68534 39 1 7 14
Toplamlara körlestirme uygulanmis sonlanimlar,
ektopik gebelikler dahil degildir
Paavonen J. Effi cacy of a prophylactic
adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle
vaccine against infection with human
papillomavirus types 16 and 18 in young women an
interim analysis of a phase III double-blind,
randomised controlled trial et al. Lancet 2007
369 216170
65
Gebelikte HPV Asisi

• Gebelikte kullanilmamalidir
• Asilamada ilk doz yapilip gebe kalindiysa dogum
  sonrasi 0dan baslanip 3 doz yapilmalidir
• Iki doz yapildiysa 6. ay dozu için gebelik
  sonrasi emzirme dönemine birakilmali ve bir yil
  içinde yapilmalidir
• Emzirme döneminde güvenle baslanip yapilabilir

66
TERAPÖTIK HPV ASILARI

• Terapötik HPV asilari arastirma asamasindadir
• Çesitli terapötik asi tipleri ile yapilmis,
  sinirli sayida vaka içeren, klinik çalismalar
  mevcuttur
• Gelecekte HPV tipine ve kisinin HLA yapisina göre
  spesifik asi yaklasimlari gündeme girecektir

67
Genel Sonuçlar 1

• Bivalan asilarin en az 7,3 yila kadar yüksek ve
  kalici antikor seviyeleri sagladigi
  gösterilmistir
• Servikal kanser olgularinin en az 70lik bölümü
  asi ile önlenebilecektir
• Çapraz bagisiklik ile 80e çikabilmektedir
• Fakat HPV enfeksiyonunun dogal gidisi göz önüne
  alindiginda bu etki en erken 20 yil sonra
  gözlenebilecektir

De Carvalho N et al. 25th International
Papillomavirus Conference, Malmö, 2009.
68
Genel Sonuçlar 2

• Bivalan asilar bir HPV-16/18 asisinin çok
  ötesinde, lezyondaki HPV tipinden bagimsiz olarak
  CIN2 için yüksek oranda koruma saglar
• HPV-31/45 kaynakli CIN2 için 100 çapraz koruma
• HPV-31, HPV-33, HPV-45 ve HPV-51 de dahil olmak
  üzere asi içeriginde bulunmayan tiplere karsi
  bireysel etkinlik
• Gardasilin koruma saglamadigi HPV tiplerine
  (HPV-31,-33,-45,-52 ve 58) karsi koruma sagladigi
  varsayilan ek bir asi denenmektedir
• Nanovalan asi çikinca diger asinin ne olacagi
  henüz belli degil

69
Genel Sonuçlar 3

• Asilama tanisal kolposkopi ve eksizyonel
  tedavileri azaltacaktir ve böylece bunlarla
  iliskili psikososyal ve
• üreme morbiditesi biraz azaltilacaktir
• Tarama programlarina katilim asilamadan sonra
  da sürmelidir
• Tarama devam etmezse, servikal kanser insidansi
  on yil içinde simdiki oranin iki
  katindan fazlasina çikacaktir

70
Genel Sonuçlar 4

• Etkinlik süresi 15 yildan azsa, servikal
  kanserler önlenmeyecek, yalnizca ertelenecektir
• Cervarix prekanseröz hastalik için
  eksizyonel tedavileri, adenokarsinoma insidansini
  ve skuamöz kanseri azaltmak bakimindan avantajli
  görülmektedir
• Gardasil HPV-6 ve -11in neden oldugu
  genital sigillere karsi, 16-26 yasindaki
  erkeklerde 2.4 yil koruma sunmaktadir

71
Genel Sonuçlar 5

• Servikal kanser eradikasyonu mümkün degildir
• Servikal kanser taramasi sürecek ve asilama ile
  güçlü biçimde desteklenecektir

72

• IM uygulama
• Koldan
• Kalçadan

• Bas dönmesi yapabildigi gösterildiginden
• Yatar pozisyonda ve 15 dakikalik dinlenme
  gereklidir
• -Derialti veya deriçi çalisma yapilmadigindan
  önerilmemektedir

73
Uygulama
Gardasil
0.
2. AY
6. AY
1. AY
0.
6. AY
Cervarix
74
Erkekler Asilanmali mi?

• Genital sigillerden koruma
• Non - servikal kanserlere karsi koruma
• ( anal 90 , penil 40, orofarenx 12 )
• Bulasmayi azaltabilir toplum sagligi
• Asi etkinligi?
• Maliyet?

75
ACOG Komite Önerisi - Eylül 2006

• 9-26 yaslari arasi asilama yapilabilir. Ilk doz
  için 11-12 yaslari uygun görünmektedir.
• Günümüzde asi öncesi HPV DNA testleri ve
  serolojik testler önerilmemektedir.
• CIN olgularinda asinin yararlari sinirlidir.
• Asilama yapildiginda da izleme devam edilmelidir.
  Asilama hastalarda yalanci bir korunma hissi
  olusturabilir.

76
ACOG Komite Önerisi - Eylül 2006

• HPV asisi gebelikte kullanilmamali ancak
  laktasyonda güvenle kullanilabilir.
• Arastirilmasi gereken konular 1. 26 yas üzeri
  kadinlarda asilama, 2. erkeklerin asilanmasi 3.
  Rapel uygulamasinin gerekligiligi ve
  zamanlamasidir.

77
ACS (Amerikan Kanser Dernegi)- HPV Asisi ile
ilgili Önerileri

• 11-12 yasindaki kizlara rutin HPV asilamasi
  önerilmektedir
• HPV asisi en erken 9 yasinda uygulanabilir
• 13-18 yaslari arasinda asilanmayi kaçirmis ya da
  tamamlamamis kizlara da asilanma önerilmektedir
• 19-26 yaslari arasi kadinlarin asilanmasini
  destekleyecek ya da asilanmasina karsi çikacak
  yeterli bilimsel veri bulunmamaktadir Asilanma
  için ideal kosullarda cinsel birliktelikte
  bulunmamis olmak gereklidir
• Serviks kanserinin taranmasi asilanmis ve
  asilanmamis populasyonlarda oldugu gibi
  sürdürülmelidir
• ACS (Amerikan Kanser Dernegi)- Ocak 2007

78
Kimlere HPV Asisi Uygulanmali?

• 9-14 yaslari arasindaki kiz çocuklarina HPV asisi
  uygulanmalidir
• 9 yasin altindaki kiz çocuklarina HPV asisi
  uygulanmamalidir
• 14-26 yaslari arasinda seksüel olarak aktif ancak
  HPV enfeksiyonu geçirdigine dair Pap testinde
  anormallikler izlenmeyen kadinlara HPV asisi
  uygulanabilir

79
Kimlere HPV Asisi Uygulanmali?

• Pap testinde anormallikler izlenen veya displazi
  tedavisi görmüs kadinlarda HPV asi endikasyonu
  yoktur
• 26-55 yaslari arasindaki kadinlarda bivalan
  asilarin immunojenik özelligi gösterilse de
  klinik kullanimi hakkinda yeterli veri
  bulunmamaktadir
• Gebelikte HPV asilanmasindan kaçinilmalidir

80
Tip Derneklerinin Önerileri ABD
Öneriler ACOG AAFP SAM AAP
11-12 yas arasi kiz çocuklarinda rutin asilama 13-26 yas arasi catch-up asilama v v v v
9-10 yasinda asilama baslatilabilir v v v v
Daha önceki HPV infeksiyonu veya abnormal Pap test sonuçlarina bakilmaksizin asilama v v v v
Asilama sonrasi Pap testlerine devam etme v v v -
ACOG American College of Obstetricians and
Gynecologists AAFP American Academy of Family
Physicians SAM Society for Adolescent
Medicine AAP American Academy of Pediatrics
81
Dünya Üzerinde Dörtlü Asiyi Onaylayan 120den
Fazla Ülke
ORTA AMERIKA ve KARAYIPLER Kosta Rika
Trinidad Porto Riko El Salvador Guatemala Hondur
as Curaçao Nikaragua Bermuda Panama Bahamalar Cay
man Adalari Barbados Aruba Jamaika Dominik Cumhu.
AVRUPA Almanya Kibris Irlanda Fransa
Çek Cumhu. Letonya Ingiltere
Danimarka Litvanya Ispanya
Estonya Luxemburg Italya
Finlandiya Malta Avusturya Yunanistan Hollanda Be
lçika Macaristan Norveç Bulgaristan Izlanda Polony
a Portekiz Romanya Slovakya Slovenya Isveç Sirbist
an Montenegro Isviçre Makedonya Bosna Rusya Belaru
s Hirvatistan Türkiye Ukrayna
KUZEY AMERIKA ABD Kanada Meksika
Asya Pasifik Australya
Endonezya Kore Tayvan Hong
Kong Singapur Yeni Zellanda Makau Malezya Filipi
nler Tayland Hindistan Vietnam
39
3
Güney Amerika Brezilya
Bolivya Arjantin Uruguay Peru Ekvador Kolombiya S
ili
16
13
30
8
Orta Dogu ve Afrika Gabon Kongo
Kinshasa Suudi A Botsvana Güney
Afrika Kamerun Pakistan
Israil
Cezayir Fas Mauritius Kenya
Kuveyt Mauritanya BAE Gine
Etyopya Uganda Togo Malawi
Kongo Ürdün Misir
Fildisi Sahilleri Burkina Faso Çad Bahreyn
82
TESEKKÜRLER