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1
Régulation et industries de santé

• Thierno DIATTA
• Gaëlle GERNIGON
• Mikaël LE MOAL
• Eric RUBALLE
• Carole TRIACCA

2
Plan

• Régulation et industrie pharmaceutique
• Lindustrie biomédicale
• Un autre regard politiques publiques et
  industries du médicament

3
Régulation et industrie pharmaceutique

• 1- Contexte
• Cadre historique et réglementaire
• Cadre économique
• 2-Objectifs et outils de la régulation en France
• Répondre aux préoccupations de Santé Publique
• Contrôler les dépenses publiques de médicament
• 3- lindustrie pharmaceutique
• Le contexte mondial
• Le contexte français

4
Régulation et industrie pharmaceutique
5
De quoi sagit-il ?

• REGULATION ( selon le Petit Robert)
• Action de régler, de mettre au point, de
  maintenir
• en équilibre et dassurer un fonctionnement
  correct.
• ? Mécanisme destiné à assurer un bon équilibre

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De quoi sagit-il ?

• laction de réguler consiste donc
• A décider des moyens à mettre en œuvre pour un
  retour à léquilibre ou, plus généralement, pour
  réaliser un certain nombre dobjectifs que les
  pouvoirs publics se sont assignés
• A mesurer les conséquences des différentes
  décisions possibles de politique économique

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De quoi sagit-il ?
Double problématique
INDUSTRIE
REGULATEUR

• Contraintes de développement
• Nouvelles technologies
• Compétitivité
• Garanties et sécurité

Organisation du système sanitaire
Maîtrise des dépenses de Santé
gt Retour sur Investissements Profit
Rentabilité
Préoccupations économiques
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De quoi sagit-il ?

• Une description des interactions entre les
  pouvoirs publics et lindustrie
• sur le plan réglementaire
• sous langle technique et économique
• permettant une analyse
• du développement de cette industrie et les freins
  qui ont pu sexercer sur elle
• de lexpansion internationale de cette industrie
  et des facteurs qui lont suscitée

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• 1- CONTEXTE
• Cadre historique et réglementaire
• Cadre économique

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Cadre historique et réglementaire
Deux grandes périodes
Entre la Loi de germinal an XI (1803) et la loi
de 1941
A partir de 1941
1941

• GRANDE LIBERTE
• Préoccupations
• -protéger lexercice de la pharmacie

• LIBERTE SURVEILLEE
• Préoccupations
• - économiques
• - santé publique

Relation entre lEtat et lindustrie
pharmaceutique
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Cadre historique et réglementaire

• Entre la Loi de germinal an XI (1803) et la Loi
  de 1941, les relations entre l'État et
  l'industrie pharmaceutique découlent de la
  pratique officinale
• L'État fait confiance au pharmacien qui se doit
  de contrôler financièrement et déontologiquement
  son entreprise.
• Pharmacie ensemble homogène englobant officine
  et industrie
• Les laboratoires pharmaceutiques mettent au
  point, préparent et commercialisent dans un
  environnement assez libéral
• Monopole du pharmacien Toute formule tendant à
  assurer au pharmacien fabricant ou répartiteur de
  produits pharmaceutiques spécialisés ou non le
  concours dactivités et de ressources émanant de
  non-pharmaciens intervenant dans la direction
  effective de lentreprise, se trouvait entachée
  dirrégularité à la base et prenait de ce fait un
  caractère illégal .
• Le marché est maître ce sont médecins et
  patients qui jugent en dernier ressort de
  lintérêt de ces remèdes
• Une jurisprudence qui permet la commercialisation
  de façon libérale
• ? Législation inadaptée au développement de
  lindustrie pharmaceutique

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Cadre historique et réglementaire

• Dès 1940, le régime de Vichy entreprend un
  travail législatif important qui népargne pas le
  secteur de la santé  révolution nationale 
  qui se veut un retour à lordre moral et aux
  hiérarchies naturelles
• outres les lois relatives à lOrdre national des
  médecins et à lhôpital,
• le gouvernement entreprend de modifier les règles
  de lexercice de la pharmacie et de légiférer sur
  le fonctionnement des entreprises industrielles
  de la pharmacie.
• À partir de 1941, l'État va peu à peu réglementer
  puis contrôler l'ensemble des activités de
  l'industrie du médicament en raison de l'impact
  majeur de ses produits sur la Santé publique et
  sur laccroissement des dépenses de santé
  (assurance maladie).
• Le décret-loi du 11 septembre 1941 définit
• le champ dintervention des pouvoirs publics dans
  le domaine du médicament,
• prévoit la création dune administration de
  tutelle, le service central de la pharmacie
• et dinstances réunissant représentants de
  lÉtat, des professions médicales et de
  lindustrie du médicament.

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Cadre historique et réglementaire

• Contenu de la loi de 1941
• Définition  on entend par spécialité
  pharmaceutique tout médicament préparé à lavance
  et dosé au poids médicinal présenté sous un
  conditionnement particulier, portant sa
  composition, le nom et ladresse du fabricant et
  vendu dans plusieurs officines .
• Etape majeure dans la prise en compte légale de
  la spécialité pharmaceutique.
• Soumet la spécialité pharmaceutique à un contrôle
  préalable
• Visa du secrétaire dEtat à la santé sur
  proposition du comité technique des spécialités.
• Autorisation de vente délivrée si le produit ne
  présente des caractères dinnocuité. Cependant le
  visa ne comporte aucune garantie en ce qui
  concerne les propriétés thérapeutiques du
  produit.
• Objectif Protéger la santé publique et
  promouvoir linnovation
• Lordonnance du 23 mai 1945 et le décret du 13
  septembre 1945 distinguent trois types
  détablissement pharmaceutiques (fabricants,
  grossistes répartiteurs, dépositaires).
• ouverture subordonnée à loctroi dune
  autorisation comparable à la licence dofficine.

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Cadre historique et réglementaire

• Contenu de la loi de 1941
• Institue un régime légal pour les sociétés
  pharmaceutiques, en particulier pour
  lintroduction de capitaux extra-pharmaceutiques
• Lordonnance de 1945 précise que la majorité du
  capital des entreprises pharmaceutiques doit
  appartenir à des pharmaciens ou à lEtat.
• A partir de 1961, les règles changent et lun des
  pharmaciens du conseil dadministration est
  mandaté auprès des pouvoirs publics pour assurer
  la responsabilité pharmaceutique. Cest le début
  de ce quon appellera le  pharmacien
  responsable  (décret du 2 janvier 1969).
• Lordonnance du 23 septembre 1967 stipule que les
  établissements pharmaceutiques doivent être la
  propriété dun pharmacien ou avoir une direction
  générale à laquelle participe un pharmacien.
• Réglemente la publicité par ses articles 16,17 et
  18
• Prévoit linspection des pharmaciens, sous
  lautorité du secrétaire dEtat à la santé

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Cadre historique et réglementaire

• L'État français va donc progressivement
  s'intéresser
• Au processus de développement et cherchera à
  favoriser la mise sur le marché de produits
  innovants.
• À l'information médicale et aux bonnes pratiques
  (bonnes pratiques de fabrication, bonnes
  pratiques de laboratoire...).
• À réglementer le coût des médicaments

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Source chiffres clé 2004, Leem
17
Cadre historique et réglementaire

• Interventions de lEtat
• Dès le stade de la conception et du développement
• Participation au financement des grands projets
  innovants (Le ministère de la recherche et le
  ministère de lindustrie)?
• Contribution aux programmes innovants réalisés
  par les entreprises des taille modeste ANVAR
  (Agence Nationale de Valorisation de la
  Recherche, dite "Agence française de
  l'innovation" , crée en 1968)?
• rapprochement depuis 2005 avec la BDPME (Banque
  du développement des PME) qui a donné naissance
  au groupe OSÉO.
• Depuis 1983, mis en place dun crédit
  dimpôt-recherche pour inciter les PME à
  augmenter leurs efforts de recherche
• lindustrie pharmaceutique occupait en 1991, le
  troisième rang des bénéficiaires de ce mécanisme

18
Cadre historique et réglementaire

• Interventions de lEtat
• Dès le stade de la conception et du développement
• Réglementation sur la protection de la propriété
  industrielle
• 1959, création dun brevet spécial de médicament
  qui permet de dissocier lautorisation de mise
  sur le marché et la protection des inventeurs
• 1990, création du certificat complémentaire de
  protection destiné à prolonger la durée de la
  protection industrielle accordée par le brevet
  pour tenir compte de lallongement considérable
  de la durée dapprobation des nouveaux médicaments

19
Cadre historique et réglementaire

• Interventions de lEtat
• Dès le stade de la conception et du développement
• Réglementation des bonnes pratiques
• Création de lAutorisation de mise sur le marché
  (AMM) en 1967 (durée limité à 5 ans,
  renouvellement par période quinquennale)?
• bonnes pratiques de fabrication (1978),
• bonne pratiques de laboratoire (1983)?
• bonne pratiques cliniques (1990)
• Renforcement de la protection des personnes qui
  se prêtent aux essais de nouveaux produits par la
  loi du 20 décembre 1988, dite loi Huriet, avec la
  mise en place de comités consultatifs pour la
  protection dans la recherche biomédicale (CCPRB)
  consultation obligatoire avant la mise en œuvre
  de tout essai clinique

20
Cadre historique et réglementaire

• Interventions de lEtat
• Dès le début du processus de commercialisation
• Jusquen 1980, les prix des médicaments
  remboursables étaient établis en tenant compte
  des investissements de recherche et de
  développement.
• A partir de 1980, le prix prend plutôt en compte
  le  service médical rendu  et léconomie
  éventuelle induite par le traitement proposé

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Cadre historique et réglementaire

• Interventions de lEtat
• Tout au long du processus de commercialisation
• Contrôle de la distribution
• Bonnes pratiques de pharmacovigilance
• Réglementation sur la publicité et sur
  linformation médicale

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Cadre historique et réglementaire

• Interventions de lEtat
• Intervention de lEtat au stade des ventes
• but limiter lévolution des ventes de
  médicaments.
• Taxes temporaires ou permanentes par des contrats
  cadres
• Laccord sectoriel de 1999 entre Comité
  économique du médicament et le syndicat de
  lindustrie pharmaceutique  il définit le
  contenu des conventions passées entre lEtat et
  les entreprises pharmaceutiques et les principes
  qui font contribuer ces dernières à la régulation
  des dépenses de médicaments Les industriels
  reconnaissent la nécessité pour les dépenses
  médicamenteuses dêtre compatibles avec le
  respect de lobjectif national de dépenses
  dassurance maladie voté chaque année par le
  parlement 
• La Loi dite DMOS (diverses mesures dordre
  sociale) de 1993
• réglemente les relations entre lindustrie du
  médicament et les prescripteurs ou dispensateurs
  de produits pharmaceutiques (médecins,
  pharmaciens) pour éviter toute incitation
  directe ou indirecte à la consommation
  injustifiée de médicaments.

23
Cadre historique et réglementaire

• Vers une harmonisation européenne sur la base
  de la directive CEE de 1965, en particulier
• Sur les AMM (autorisation de mise sur le marché)
  et sur les études à réaliser au cours du
  développement
• Sur linformation médicale et linformation du
  patient (directive 92/28/CEE du 31 mars 1992)?
• Sur les bonnes pratiques pharmaceutiques (BPF,
  directive 91/356/CEE adoptée en 1991)?
• Sur les bonnes pratiques de distribution
  (directives 92/25/CEE de 1992 et 94/C/64 de
  1994)?
• En 1977 Institué un Comité des spécialités
  pharmaceutiques qui rend des avis consultatifs
  sur toute questions technique relative à des
  médicaments
• Par ailleurs, de nombreux textes envisagent
  dharmoniser lapproche du prix
• But substituer aux approches nationales
  une conception plus harmonisée des pratiques
  européennes, voire mondiales.

24
Cadre historique et réglementaire

• Vers une harmonisation au niveau mondial
• Depuis 1989, les conférences internationales sur
  lharmonisation (ICH), cherchent à permettre la
  mise sur le marché aussi rapide que possible de
  nouveaux médicaments pour le bénéfice des
  patients et de réduire, pour les industriels, la
  durée du développement en rendant aussi proche
  que possible le contenu et la forme du dossier
  pour lEurope, les USA et le Japon.
• Lindustrie pharmaceutique participe activement à
  ce processus, à la surveillance de la mise en
  place des  guidelines , à la vérification de la
  suppression des duplications et des exigences
  spéciales des autorités de santé.

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Cadre historique et réglementaire

• On peut constater alors sur cette période de deux
  siècles qui a vu naître l'industrie du médicament
  un passage de la grande liberté de l'entrepreneur
  à une liberté de plus en plus surveillée.
• Du côté de loffre, lindustrie pharmaceutique se
  réorganise au niveau mondial et les
  investissements sont réalisés dans les pays où
  les environnements scientifique et économique
  sont les plus favorables.

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Quest ce quun médicament ?

• La définition réglementaire
• Résulte de deux textes presque identiques
• Directive de lUnion Européenne 349/65 CEE qui
  simpose aux états membres
• Article L.511 du code de la Santé Plique qui la
  reprend, mais létend par assimilation à dautres
  produits
•  "On entend par médicament toute substance ou
  composition présentée comme possédant des
  propriétés curatives ou préventives à légard des
  maladies humaines ou animales, ainsi que tout
  produit pouvant être administré à l'homme ou à
  l'animal en vue détablir un diagnostic médical
  ou de restaurer, corriger ou modifier leurs
  fonctions organiques".

27
Quest ce quun médicament ?

• La définition réglementaire
• Sont, de plus en droit français, assimilés à des
  médicaments, cest-à-dire relevant de la même
  réglementation
• les produits cosmétiques ou produits d'hygiène
  contenant des substances vénéneuses
• les produits diététiques qui renferment des
  substances ne constituant pas elles-mêmes des
  aliments, mais dont la présence confère des
  propriétés spéciales recherchées en thérapeutique
  diététique ou en faisant des repas dépreuve.

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Quest ce quun médicament ?

• Les principes
• On distingue trois approches permettant de dire
  si le produit est un médicament
• le médicament par présentation, notion
  essentielle. Est médicament, ce qui est
  "présenté" au public comme étant destiné à
  traiter une maladie. C'est la revendication du
  fabricant qui fait le médicament. Bien évidemment
  cette revendication doit être validée en raison
  du risque de charlatanisme
• le médicament par fonction résulte des qualités
  intrinsèque du produit et des effets qu'il
  provoque sur l'organisme. Ces propriétés doivent,
  bien sûr, être vérifiées. Au delà des effets sur
  les processus physiopathologiques, ce principe
  étend la notion de médicament au diagnostic et
  aux modifications des fonctions organiques
• le médicament par composition est exclu par la
  définition. La présence d'une substance
  déterminée ne suffit pas à qualifier le produit
  de médicament (par exemple l'eau oxygénée n'est
  pas un médicament en soi elle l'est en tant
  qu'antiseptique, elle ne l'est pas en tant que
  produit capillaire).

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Cadre économique

• Accroissement des dépenses de santé
• Phénomène de société commun au monde développé
• Causes multiples
• Hausse du niveau de vie
• Vieillissement de la population
• Progrès technique
• etc
• Tendance lourde qui nest sans doute pas prête à
  sarrêter
• Cet accroissement a entraîné celui des dépenses
  de lassurance maladie
• modalités dépendant du système de protection
  propre à chaque pays
• Ceci a provoqué, après la fin de la croissance
  continue des  trente glorieuses  une crise de
  lassurance maladie qui perdure

30
Cadre économique

• La régulation dont lidée sest alors imposée,
  porte sur ces dépenses
• Exactement les dépenses de lassurance maladie
• Et non sur celles de la santé
• Mais la différence entre les deux est létendue
  de la protection sociale, ce qui est un phénomène
  de société fondamental

31
Cadre économique

• Pour se limiter au médicament et au cas Français,
•  marché du médicament , il sagit en fait,
  dun point de vue économique, dun pseudo-marché

Tiers-Payeur
Relation 1 Obligation de résultats (niveau
collectif)?
Relation 3
Offreur
Patient
Relation 2 Obligation de moyens (niveau
individuel)?
Au cœur dune relation complexe avec
potentiellement des conflits dintérêt
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Cadre économique

• Aucune tendance à léquilibre
• Croissance des dépenses indépendamment des
  besoins réels
• Incapacité de mesurer les besoins réels
• Fournisseurs qui ne peuvent que pousser à la
  consommation
• Ajustement par
• Soit laugmentation des ressources (les
  cotisations, ce qui est automatique en période de
  croissance économique mais joue en sens inverse
  en cas de crise économique
• Soit la baisse des prestations (déremboursement)?
  
• Recherche de mécanismes de régulation et de
  solutions variées selon les pays

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2- Objectifs et outils de la régulation de
lindustrie pharmaceutique en France

• Répondre aux préoccupations de Santé Publique
• Évaluer le rapport bénéfice/risque en continu
• Développer une information indépendante
• Accessibilité aux traitements innovants
• Contrôler les dépenses publiques de médicaments
• Limiter la progression des dépenses
• Améliorer lefficacité des dépenses
• Assurer la compétitivité de lindustrie nationale

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Les objectifs de la régulation de lindustrie
pharmaceutique

• Répondre aux préoccupations de
• Santé Publique
• Évaluer le rapport bénéfice/risque en continu
• Développer une information indépendante
• Accessibilité aux traitements innovants

35
Évaluer le rapport bénéfice/risque des
médicaments tout au long de leur cycle de vie
CHMP - Afssaps bénéfice/risque
Commission Européenne /Afssaps décision de mise
sur le marché
Ag. Française de sécurité sanitaire des produits
de santé
Commission de la transparence (CT) service
médical rendu et amélioration du service médical
rendu
Haute Autorité de santé
Comité économique des produits de santé
convention / prix-volumes
Fixation du prix
UNCAM Taux de remboursement
Ministre inscription
Ministre de la santé et de la SS
Lancement du produit
Contrôle de la publicité

• Pharmacovigilance, plans de gestion risques
• Etudes post-inscription

Réévaluation périodique
36
Évaluer le rapport bénéfice/risque des
médicaments tout au long de leur cycle de vie

• Avant la mise sur le marché
• Obligation de détenir une autorisation de mise
  sur le marché (AMM), pour tout médicament
  fabriqué industriellement
• Le laboratoire dépose une demande dAMM auprès de
  
• lAgence européenne des médicaments (EMEA) gt
  procédure centralisée (obligatoire pour les
  nouvelles molécules dans certaines classes
  thérapeutiques SIDA, cancer..)?
• lAgence nationale (en France, lAssaps) gt
  procédure nationale
• dun Etat membre gt procédure de reconnaissance
  mutuelle
• Évaluation au regard de 3 critères
• Efficacité
• Sécurité
• Qualité

Résultats des études pharmaceutiques,
biologiques, toxicologiques, pharmacocinétiques
et essais cliniques
37
Évaluer le rapport bénéfice/risque des
médicaments tout au long de leur cycle de vie

• Avant la mise sur le marché
• Essais pré-cliniques
• In vitro et in vivo chez lanimal
• Essais cliniques
• essais systématiques dun médicament chez
  lhomme (volontaire, malade ou sain) afin den
  vérifier les effets et/ou didentifier tout effet
  indésirable et/ou den étudier lefficacité et la
  sécurité demploi
• phase 1, 2 et 3

38
Évaluer le rapport bénéfice/risque des
médicaments tout au long de leur cycle de vie

• Auparavant procédures nationales les plus
  couramment utilisées
• Actuellement procédure centralisée européenne
  pour la quasi-totalité des nouvelles molécules

39
Évaluer le rapport bénéfice/risque des
médicaments tout au long de leur cycle de vie

• Après la mise sur le marché
• Importance de la sécurité sanitaire
• Objectif
• promouvoir et, si nécessaire, ajuster les
  conditions de bon usage qui permettront à la fois
  de minimiser les risques et de maximiser les
  bénéfices pour les patients
• Outils
• la pharmacovigilance
• Les études post-AMM
• Changement de paradigme dans le domaine de la
  sécurité sanitaire suite à des affaires très
  médiatisées (Vioxx, cérivastatine)?
• Développement dune politique volontariste
  reposant sur lanticipation des effets
  indésirables lors de lutilisation des
  médicaments auprès dune large population.

40
Évaluer le rapport bénéfice/risque des
médicaments tout au long de leur cycle de vie

• Les études post-AMM
• un des aspects les plus innovants des nouvelles
  modalités de surveillance des médicaments
• Demandées par les autorités sanitaires
• Peuvent être intégrées aux Plans de Gestions des
  Risques (PGR)
• Pallient les limites des études réalisées avant
  lAMM mais ne doivent pas sy substituer
• Ont pour objectif dapporter des éléments de
  réponse aux interrogations sur
• les conditions réelles de prescription et
  dutilisation du médicament (par rapport aux
  données des essais thérapeutiques)?
• les risques non étudiés ou tardifs qui pourraient
  apparaître lors de lutilisation dun médicament,
  
• limpact sur le système de soins
• Présentent plusieurs limites (financées par les
  laboratoires, ne concernent quun seul produit et
  non une classe ou une pathologie, retard à la
  mise en place..)?

41
Développer une information indépendante

• La régulation de linformation sur le médicament
  a pour objectif principal de lutter contre les
  problèmes posés par les prescriptions inadaptées
  
• La surconsommation de médicaments
• Le risque daccidents, notamment du fait de trop
  fréquentes associations polymédicamenteuses
• La visite médicale principale source
  dinformation, par nature biaisée
• 80 des dépenses en marketing pour les
  laboratoires
• 8500 euros par médecin
• Objectif de la VM incitation à la prescription
  des médecins?
• Influence considérable sur les comportements de
  prescription
• Dans 74 des visites, les effets indésirables,
  contre-indications et interactions
  médicamenteuses sont passés sous silence
• Une presse médicale sous influence

42
Développer une information indépendante

• Moyens mis en œuvre par les pouvoirs publics
• Contrôle de la visite médicale
• Encadrement des dérives par la loi DMOS, dite
   anti-cadeaux  de 1993 (pondérée en 1994
  sanctions pénales étendues aux laboratoires
  depuis 2002)?
• Charte de la visite médicale
• Contrôle du contenu
• Commission de la publicité (AFSSAPS)
• accord cadre de 2003 engagement des labos à
  diffuser des messages dinformation conformes aux
  recommandations de bonnes pratiques émises par
  lAFSSAPS ou la HAS.
• Limiter les mesures dincitation à la
  prescription
• Taxe sur les dépenses de promotion son produit,
  affecté à lassurance maladie, a été de 185 M
  euros en 2004, soit 13,5 des dépenses de
  promotion.

43
Développer une information indépendante

• Mise en place dune information indépendante
• Pour concurrencer linformation délivrée par
  lindustrie pharmaceutique (15 du CA consacré à
  la promotion) et améliorer la qualité de
  linformation aux professionnels de santé
• Progrès lents
• FOPIM Fonds de promotion de linformation
  médicale sur le médicament créé en 2001 mais
  jamais véritablement opérationnel
• Information directe du grand public par
  lassurance maladie et pouvoirs publics
• promotion des génériques bon usage des
  antibiotiques
• campagnes efficaces mais rares et effet limité
  dans le temps

44
Développer une information indépendante

• Mise en place dune information indépendante
• Actions des agences
• HAS une compétence de 1er ordre en matière
  dinformation médicale depuis 2004
• Diffusion de recommandations sur lusage des
  médicaments, Certification des logiciels daide à
  la prescriptions / sites Internet santé,
  Certification de la visite médicale
• Afssaps
• Alertes pharmacovigilances, mise en ligne des
  rapports publics dévaluations .
• Outils trop récents pour juger de leur efficacité
  sur la qualité et laccessibilité des
  renseignements destinés aux prescripteurs
• Moyens insuffisants pour concurrencer
  linformation délivrée par les laboratoires

45
Laccessibilité aux traitements innovants

• Enjeu
• Accès des patients aux traitements innovants,
  sûrs et efficaces, dans les plus brefs délais
• Définition HAS traitement innovant
•  traitement  susceptible daméliorer de façon
  importante la prise en charge thérapeutique ou
  diagnostique du patient, et si elles apportent
  une compensation à un handicap et/ou si elles ont
  un intérêt pour la santé publique (impact
  bénéfique attendu sur la santé de la population
  ou sur lorganisation des soins). 
• gt différent de la notion dinnovation
  incrémentale revendiquée par lindustrie
• Délai réglementaire daccès au marché 180 jours
  après lAMM (directive européenne)?
• Mais en France ce délai est souvent dépassé ( 73
  jours en moyenne en 2004) car la procédure
  dadmission au remboursement négociation des
  prix allonge les délais
• gt Différence par rapport à lAllemagne ou au
  Royaume-Uni

46
Laccessibilité aux traitements innovants

• Mesures pour favoriser laccès aux traitements
  innovants
• Procédures originales et uniques en Europe
• ATU (autorisation temporaire dutilisation)
  permet un accès avant lAMM pour les maladies
  graves ou rares et en labsence de traitement
  approprié (depuis 1994)?
• PTT (protocole temporaire de traitement) permet
  une utilisation et un remboursement des
  médicaments hors-AMM dans le cadre de
  référentiels de bon usage (exemple du PTT
  dHerceptin élaboré entre lAssaps, HAS et Inca)?
• Dépôt anticipé pour laccès au remboursement en
  parallèle de la procédure dAMM (procédure
  accélérée)?
• Procédure de  dépôt de prix  depuis 2003 pour
  les médicaments très innovants (ASMR I, II ou
  III) sans passer par la négociation avec le CEPS
  (extension aux ASMR IV sous conditions depuis
  janvier 2007)?
• A lhôpital
• liste en sus de la T2A vise à garantir à tous
  les patients laccès aux médicaments innovants
  sans limitation budgétaire pour lhôpital, dans
  le cadre de contrats de bon usage.
• Mise en place de programmes de soutien aux
  technologies innovantes et coûteuses (STIC)
  depuis 2000 par la DHOS

47
Les objectifs de la régulation de lindustrie
pharmaceutique

• Contrôler les dépenses publiques de médicaments
• Régulation portant sur les conditions de
  remboursement
• Régulation portant sur les prix- génériques
• Régulation portant sur les prescriptions

48
Objectifs

• Limiter la progression des dépenses par la mise
  en place doutils de régulation multiples
• du côté de loffre (politique dadmission au
  remboursement, régulation par les prix, politique
  de promotion de génériques.)?
• du côté de la demande (régulation budgétaire des
  prescripteurs, responsabilisation du patient.)?
• Améliorer lefficacité de la dépense
• Recentrer la dépense sur les médicaments ayant
  démontrés leur utilité et leur innocuité (risque
  de santé publique)
• Eviter la dépense non justifiée (prescription
  abusive, médicaments peu efficaces)?

49
La régulation par les conditions de remboursement

• Détermination du panier des médicaments
  remboursables
• En France liste positive des médicaments
  remboursables établie par le Ministère de la
  Santé pour 5 ans (renouvelables)?
• Différence avec certains pays comme lAllemagne
  ou le RU qui utilise une liste négative
• Inscription après avis de la Commission de la
  Transparence (CT) (dépend de la HAS) et fixation
  du taux de remboursement par lUnion Nationale
  des Caisses dAssurance Maladie (UNCAM)?
• La CT évalue pour tous les médicaments
• Le Service Médical Rendu (SMR)
• gt influe sur le taux de remboursement
• LAmélioration du Service Médical Rendu (ASMR)?
• gt influe sur le niveau de prix
• Absence dévaluation médico-économique,
  contrairement à dautres pays comme le RU (mesure
  des coûts/QALY par le NICE)?

50
La régulation par les conditions de remboursement

• Révision de la liste positive avec la
  réévaluation des médicaments entreprise en 1999
• Double objectif
• faire le ménage parmi tous les produits
  pharmaceutiques disponibles afin déviter que
  soient remboursées des spécialités au SMR jugé
  insuffisant
• permettre à la Caisse dAssurance Maladie de
  faire des économies.
• Une réévaluation en plusieurs temps
• 1999 à 2001 réévaluation du SMR de 4490
  spécialités remboursables gt 835 avec SMR
  insuffisant
• gt diminution du taux de remboursement et du
  prix
• Puis actualisation de la réévaluation des
  médicaments à SMR insuffisant en 3 temps
• 2003 60 médicaments réévaluées et déremboursés
• 2005 245 médicaments réévaluées gt
  déremboursement de 156 et remboursement
  temporaire à 15 pour 62
• 2006 133 médicaments réévalués gt remboursement
  temporaire à 15 pour 41, maintien à 35 pour 48
  mais baisses de prix

51
La régulation portant sur les prix

• Ville
• Prix administrés, négociés entre le Comité
  Économique et Produits de Santé (CEPS) et les
  laboratoires sauf pour les médicaments innovants
  (prix européen garanti pendant 5 ans,Cf.
  accord-cadre ville LEEM-CEPS 2003)?
• Prix fixé en fonction du niveau de lASMR et des
  volumes prévisionnels de ventes dans le cadre de
  conventions globales et pluriannuelles entre
  lEtat et les laboratoires (remises en fin
  dannée si dépassement des volumes)?
• ONDAM

• Hôpital
• Prix libres
• Sauf pour les médicaments rétrocédés et pour les
  produits innovants et coûteux non pris en charge
  par la T2A modalités de déclaration de prix
  définies dans un accord-cadre hôpital LEEM-CEPS
  2004

52
La régulation portant sur les prix

• Depuis la décennie 1990, les prix ne sont plus
  stables
• Nécessité de faire évoluer les prix lorsque
• Coûts de développement amortis
• Apparition de concurrents ou chers selon le
  degré dinnovation
• Extension dindication thérapeutique avec
  augmentation de la population cible
• Etc
• Mais pas de doctrine établie quant à lévolution
  des prix
• Généralement baisse de prix si augmentation de la
  population cible ou dépassements des volumes
  initiaux fixés dans la convention

53
La régulation portant sur les prix
Différents modèles de régulation par le prix
existants dans le monde
54
La régulation portant sur les prix

• 1990 2004 prix très bas
• Entre 1990 et 2005, le prix des médicaments
  remboursés à diminué de plus de 8
• Correspondent à la moyenne européenne
• Restent lt 10 (Allemagne) et lt 15 (GB)?
• 2004 rattrapage des prix

55
Les génériques

• Un objectif conflictuel de la régulation
  encourager linnovation et faciliter lentrée des
  génériques sur le marché
• Instruments de ces politiques
• La protection industrielle
• La réglementation de la mise sur le marché

56
Les génériques

• Plusieurs éléments susceptibles dinfluencer le
  développement du marché générique
• Participation financière des patients différente
  selon princeps ou générique
• Prescription en dénomination commune
  internationale (DCI)
• Droit de substitution du pharmacien incitation
  à le faire
• En France
• essor tardif des génériques
• Par ex en 1997 la France était lavant dernier
  pays de lOCDE avec taux de substitution lt 2
  (versus 39 en Allemagne, 22 au RU)?

57
Les génériques

• Situation améliorée grâce à plusieurs mesures
• Droit de substitution élargi du pharmacien (juin
  99) et engagement à substituer moyennant
  incitation financière
• Accords entre médecins et AM (juin 02)
  engagement des médecins à faire progresser leurs
  prescriptions en génériques prescription en DCI
• Campagne de promotion pour sensibiliser le
  patient (2003, 2005, 2006)?
• Tarifs forfaitaires de responsabilité (TFR)
  introduit en 2003 pour les groupes génériques
  ayant un taux de pénétration insuffisant gt
  alignement des prix des princeps sur celui des
  génériques
• Accord entre syndicats de pharmaciens et UNCAM
  sur objectif de pénétration des génériques
• 2006 70
• 2007 75
• Résultats de ces mesures
• Part des génériques dans lensemble des
  médicaments remboursables passées de 5.4 en 2000
  à 15.6 en 2005
• Taux de substitution de 67.8 en octobre 2006
  mais progression inégale entre les pharmacies
• Économies de 500 Millions deuros en 2005 pour
  lAM

58
Génériques comparaisons internationales
59
La régulation portant sur la prescription

• Une régulation plutôt destinée à favoriser le bon
  usage quà agir directement sur les volumes
• Références médicales opposables (RMO) (1994)?
• Objectif identifier des soins inutiles ou
  dangereux.
• Opposables risque de sanctions si pas respect
• Impact à lentrée en vigueur
• mais déclin après annulation des sanctions
  prévues gt suppression des RMO
• Objectifs Quantifiés Nationaux (1997)?
• Objectif sensibiliser les médecins au coût de
  leurs prescriptions
• Enveloppes honoraires et prescription
  opposables mécanisme de reversement si
  dépassement de lenveloppe
• Une seule année dapplication
• respect des objectifs par les généralistes (lt à
  565M)?
• pas respect par les spécialistes (gt à 150M)?

60
La régulation portant sur la prescription

• Acbus (2002)?
• accords entre les médecins et lassurance maladie
  sur des thèmes spécifiques pour améliorer la
  qualité de prescription
• Loi assurance maladie (2004)
• extension des acbus à lhôpital (élaboration
  daccords nationaux et locaux, principe de
  reversement si économies réalisées)?
• Expériences étrangères suggèrent limportance de
  dispositifs efficaces pour réguler la demande
• Allemagne
• Dépense publique de médicaments 1,5 fois moins
  élevée quen France
• régulation de la demande plus volontariste avec
  un dispositif de volume-cible de prescriptions
  individualisés avec reversements en cas de
  dépassement si dépassement gt 25

61
Critiques du système de remboursement et prix en
France par les industriels

• Conséquences variables voire incertaines du
  niveau dASMR dans la négociation des prix
• Délai de mise sur le marché allongé si pas
  daccord sur le prix
• Absence de cohérence des prix au sein de chaque
  classe pharmaco-thérapeutique

62

• 3- LINDUSTRIE du MEDICAMENT
• Contexte international
• Contexte français

63
Lindustrie du médicament une industrie comme
les autres?

• Une industrie mondialisée dominée par les grands
  groupes américains
• Un poids économique en croissance
• Une commercialisation qui passe par le marché
  américain
• Une industrie puissante et organisée,
  caractérisée par la longueur du processus de
  création dun produit (RD, production)?
• Premier investisseur mondial en recherche et
  développement

• Un tissu industriel français constitué pour
  lessentiel de PME
• Une croissance supérieure à celle du PIB
• Une commercialisation encadrée
• Une industrie forte et bien représentée, qui se
  distingue par son rôle au niveau de la production
  de molécules
• Mais des molécules anciennes

64
Le médicament un marché comme les autres?

• Au niveau mondial, les ventes de médicaments
  sont estimées par IMS Health à 640 milliards de
  dollars en 2006, contre 337 milliards en 1999.
• Au cours des dernières décennies, la croissance
  du CA des industries du médicaments a augmenté
  deux fois plus que le PIB mondial. Cette
  croissance est due à une augmentation en volume,
  mais également en valeur (coût important des
  médicaments nouvellement mis sur le marché)?
• Historiquement, l activité des Pharmaceutiques
  est centrée principalement sur les pays de la
  Triade ( Etats-Unis , l Union Européenne,
  Japon ) où existent des systèmes de santé
  garantissant une demande solvable.

65
Un marché mondial en forte croissance
Etats-Unis 50 de la demande avec une
augmentation de plus de 10 an Les pays
développés 20 de la population/ 85 du C.A
66
Une industrie mondialisée,dominée par les  big
pharmas  américains

• Dés les années 80, et plus encore dans les années
  90, fusions et acquisitions structurent le
  secteur
• regroupement par domaine dintérêt thérapeutique
  (acquérir de nouvelles technologies, sintroduire
  dans un nouveau domaine thérapeutique,)?
• volonté de simplanter dans un pays (vendre plus
  rapidement et/ ou plus facilement,..)?
• CONSEQUENCES
• - Rationaliser et réaliser des économies
  déchelle,
• - Se positionner comme un acteur économique
  important
• au niveau de chaque pays
• Parmi les 50 premiers groupes (Big pharmas ) la
• prédominance revient aux américains

67
Les 10 premiers groupes mondiaux en 2005 CA
263.8 Md, soit 46.7 du marché daprés Mc
Kinsey 03/06
68
Lindustrie du médicament du médicament à
lindustrie

• Hier les laboratoires de recherche où se
  trouvaient les molécules constituaient le
  principal atout dun industriel
• Aujourdhui loptimisation de la RD nest
  plus abordée uniquement sous laspect
  scientifique, mais également économique

69
R D les enjeux

• Le financement de la recherche constitue un des
  enjeux majeurs des restructurations
• Cette recherche est essentiellement autofinancée
  et est de plus en plus le fait des grandes
  entreprises
• En 2000, les 15 premières sociétés
  pharmaceutiques participaient à hauteur de 86 du
  montant total de la R D (contre 78 en 1995)?

70
Recherche et Développement le coût dune
molécule

• Premier investisseur mondial devant
  lélectronique 40 MD investis par les 10
  leaders
• Coût moyen dune molécule /- 900 m
• 1/3 des dépenses RD recherche
• 2/3 du total des dépenses R D développement
  clinique (études 3 phases pré AMM phase IV
  post AMM sagit il de vrai budget de recherche
  ou de plutôt de promotion?)

71
R D des investissements de plus en plus
importants pour un apport thérapeutique réduit

• Les études demandées étant de plus en plus
  nombreuses (), les unités de développement
  cliniques tendent à être déplacées vers les pays
  de lEurope de lEst où le recrutement des
  patients est plus rapide et moins cher.
• les Centres de recherche restent quant à eux
  principalement situés dans le pays dorigine du
  groupe
• () les améliorations sont de plus en plus
  difficiles à déceler (1942 pénicilline testée
  sur 129 patients atteints dune infection à
  gonocoques 100 de guérison. Si le traitement de
  référence auquel on compare le candidat
  médicament guérit 50 des patients, il faut 250
  inclusions pour une amélioration, il en faut
  3000 patients pour une amélioration de 5)?

72
R D des investissements de plus en plus
importants pour un apport thérapeutique réduit

• Daprès certains spécialistes, pour augmenter de
  2 à 10 son C.A chaque année, un industriel doit
  mettre sur le marché 2 à 4 nouvelles molécules
  (source Mac Kinsey 03/06)
• Or, outre la baisse régulière du nombre de
  médicaments annuellement mis sur le marché ( sur
  la période 1991-1995 12,3 nouveaux médicaments
  par an contre 7,2 entre 1996 et 2000 ),
• cest surtout leur apport thérapeutique qui est
  contesté (saturation de la recherche axée sur la
  chimie pure)
• Pour les générations futures, les industriels
  fondent leurs espoirs de recherche dans les
  nouvelles technologies génomique et
  bio-informatique notamment

73
La découverte de nouveaux médicaments(source
le grand secret de lindustrie pharmaceutique P.
Pignarre Ed la découverte)

74
R Dun choix stratégique orienté vers la
commercialisation

• Doù la nécessité dinventer en permanence..
• . Et le choix dorienter la recherche vers les
  classes thérapeutiques solvables système
  nerveux central, oncologie (selon IMS Health, le
  marché du cancer croît 3 fois plus vite que le
  reste de la pharmacie), vieillissement, diabéte
  T2
• Objectif détenir un portefeuille de
  molécules à fort chiffre daffaires (blockbuster
  plus de 1milliard de C.A /an)?

75

• Les blockbuster, ces médicaments à fort chiffre
  daffaires sont de moins en moins nombreux à être
  protégés par un brevet dexclusivité, doù
  limportance grandissante des génériques (copies
  de médicaments originaux dont la licence est
  tombée dans le domaine public) qui représentent
  environ 50 des prescriptions aux Etats- Unis.
• Entre 2005 et 2014, les produits perdant la
  protection de leur brevet représenteraient
  131MD (Merrill Lynch feb 2005).
• Face à la baisse de leur chiffre daffaires , les
  industriels mettent au point des stratégies pour
  allonger la vie des molécules rentables
  (modifications galéniques, extension dAMM,.)?

76

• Quelques exemples de stratégies industrielles
• Rapprochement des entreprises pour enrichir le
  portefeuille de produits, augmenter les capacités
  dinvestissement..
• Spécialisation et concentration sur les thérapies
  de niche
• Diversification de gammes nouvelles
  formulations, associations de molécules,
   me-too , etc.
• Complexifier lidentification des brevets valides
  par les producteurs potentiels de génériques et
  allonger la période dexclusivité couverte par
  les brevets
• Utilisation du recours pour violation du brevet
  car caractère suspensif sur la commercialisation
  des génériques
• Accords financiers avec les génériqueurs pour
  différer mise sur le marché
• Production du générique par le laboratoire
  detenteur du brevet
• Switch OTC (automédication)?

77
Lexemple de PFIZER de la pénicilline aux
biotechnologies

• 1848 création aux Etats-Unis / 1944 1er
  producteur mondial de pénicilline)/ 1954
  installation en France / 2000 rachat de Warner
  Lambert / 2004 rachat de Pharmacia
• Monde 2006 CA 50MD - 100.000 salariés - 25
  centres de recherche (5 en oncologie, 4 en
  cardio-vasculaire), répartis dans 10 pays.
• France 2006 CA 2, 7 MD - 4500 salariés - 1
  centre de recherche (Amboise) 4 sites de
  production
• Objectifs annoncés par le laboratoire ( source
   le quotidien du médecin  03/ 07 )?
• A partir de 2011 4 nouveaux produits/an, dont
  au moins 1 issu des biotechnologies
• A lhorizon 2010 , chaque discipline sera
  attribuée à un seul des 4 centres restants 3
  aux Etats-Unis et 1 au Royaume Unis la France
  gardant un rôle dans les essais cliniques (130
  projets)
• gtSuppression de 10 des effectifs mondiaux
  avant 2008 ( 500 personnes en France)?

78
Le système productif concentration et
spécialisation

• Historiquement concentrées dans le pays de
  nationalité du groupe puis dans les pays où
  existent une forte demande, les unités de
  production de médicaments ont tendance à être
  délocalisées
• La production de génériques représente 1/3 de la
  production mondiale et nécessite une technologie
  moins sophistiquée que celle des princeps ( le
  laboratoire indien RAMBAXI est un des premiers
  génériqueurs mondial)
• Face au poids croissant des génériques, les
  industriels organisent leur propre concurrence en
  rachetant des génériqueurs ou en créant des
  filiales spécialisées
• Avec la multiplication des filières de vente
  (internet /vente par correspondance) le risque de
  contrefaçon devient une réalité

79
Le système productif concentration et
spécialisation

• La production de principe actif dégage des
  bénéfices importants et se réalise aujourdhui
  dans une usine de chimie fine.
• Critères de choix existence de processus de
  fabrication modernes et dune main dœuvre
  qualifiée/ respect de la propriété industrielle
  (droit des brevets)/ niveau imposition des
  bénéfices.
• Emergence de lIrlande dans le paysage industriel
  en moins
• de dix ans.
• Le conditionnement des médicaments est une
  activité fortement utilisatrice de main dœuvre
• Choix des pays du Maghreb, dEurope de lEst
  voire dInde ou dAsie

80
Le contexte dévolution français

• 1 syndicat représentatif et puissant
• 250 entreprises de la TPE à la multinationale
• 100.000 salariés en 2006
• Rentabilité 2006 4,7 ou 10?
• 1er Producteur européen
• CA 2005 40MD

Le poids des chiffres
81
Le LEEM,les entreprises du médicament Source
Leem

• Son rôle  élaborer et faire respecter
  l'éthique de la profession, faciliter les
  échanges entre ses membres, défendre leurs
  intérêts collectifs et resserrer les liens avec
  les autres professions de santé .
• Le LEEM est en relation avec d'autres
  organismes patronaux (MEDEF et Unions patronales)
  et professionnels (ordres, syndicats,
  associations, etc.) et participe à diverses
  commissions officielles
• commission de la transparence / commission de
  contrôle de la publicité et de la diffusion des
  recommandations sur le bon usage du médicament /
  commission de pharmacovigilance / commission
  nationale des stupéfiants et des psychotropes /
  commission nationale de la pharmacopée /le
  Conseil supérieur de la pharmacie.
• A l'échelon national, il est membre de Fédération
  Française des Industries de Santé (FEFIS). Au
  niveau international, le LEEM adhère à la
  Fédération Européenne d'Associations et
  d'Industries Pharmaceutiques (EFPIA) et à la
  Fédération Internationale des Industries du
  Médicament (FIIM).
•  Le Leem, les entreprises du médicament 
  regroupe 259 adhérents.
• De 2006 à 2008, il est présidé par Christian
  LAJOUX, P-dg de Sanofi-Aventis.

82
Le marché françaisQui sont les industriels du
médicament?

• Le Leem recense 259 adhérents du façonnier à la
  multinationale
• Le Sessi comptabilise sous la nomenclature 244C
   fabricants de médicament  207 entreprises . (
  source www.industrie.gouv.fr/sessi)?

83
le marché français

• Les 2/3 de loffre de médicaments émane de
  groupes étrangers qui réalisent en France
• 63 des ventes . et 31 des investissements R
  D.
• Pour simplanter sur le marché français, 2
  stratégies
• par le biais de filiales et/ou
• rachats (UPSA/BMS, Bouchara/Recordati
  Jouveinal/WarnerLambert/Pfizer,,
  Fournier/Solvay)?
• 1000 entreprises dans les années 50
• moins de 300 en 2005

84
le marché les laboratoires français

• Un grand( Sanofi - Aventis)
• Les familiales Servier, Beaufour-Ipsen,
• des opérateurs de niche Boiron ( rachat en 2004
  de son concurrent Dolisos) Chauvin
• Des PMI.
• Les entreprises françaises se caractérisent par
  un portefeuille de produits anciens, dont le
  Service Médical Rendu est discuté prés de la
  moitié des ventes en pharmacies relèvent de
  produits mis sur le marché avant 1980.

85
EMPLOI 100.000 salariés en 2006 (source
UNEDIC)?

• 2 daugmentation annuelle des effectifs en
  moyenne au cours des dix dernières années
• Une croissance de 0.8 en 2006, contre -2,6 pour
  lensemble de lindustrie (source Unedic)?
• Tendance à