UIC I G

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UIC IGénétique - Cours 1La Génétique Humaine
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I - LA GENETIQUE LA SCIENCE DE LHEREDITE ET
DE LA VARIABILITE
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I - LA GENETIQUE LA SCIENCE DE LHEREDITE ET
DE LA VARIABILITEA/ Lhérédité

• Propriété d'un individu à transmettre aux
  descendents les caractères personnels et les
  caractères de son espèce
• Sont transmises les informations pour la
  formation des caractères
• Lhérédité un processus informationnel qui
  implique la conservation, lexpression et la
  transmission des informations nécessaires pour la
  formation des caractères d'un individu.
• Lhérédité est une FONCTION.

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I - LA GENETIQUE LA SCIENCE DE LHEREDITE ET
DE LA VARIABILITEA/ Lhérédité

• Le substrat moléculaire de lHEREDITE
• lacide désoxy-ribonucléique (ADN)
• 3 fonctions majeures.
• conserve linformation héréditaire.
• exprime linformation héréditaire.
• transmet linformation héréditaire.

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I - LA GENETIQUE LA SCIENCE DE LHEREDITE ET
DE LA VARIABILITEA/ Lhérédité

• LADN conserve linformation héréditaire
• macropolymère de nucléotides
• unité de code
• Le CODON (3 nucléotides voisisns) ? AMINOACIDE
• GENOME la totalité dinformation de lADN.
• GENE lunité de linformation héréditaire
• un gène ? un caractère "
• MUTATION (changement de la structure génique) ?
  une variante génique normale ou anormale.
• Les mutations causes majeures des maladies ou
  prédisposition a la maladie

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I - LA GENETIQUE LA SCIENCE DE LHEREDITE ET
DE LA VARIABILITEA/ Lhérédité

• LADN conserve linformation héréditaire
• ADN protéines ? chromosomes ( fibres de
  chromatine)
• chromosomes le substrat morphologique de
  lhérédité
• dans les cellules somatiques ? 46 chromosomes (2n
  numéro diploïde)
• dans les cellules sexuelles ? 23 chromosomes
  (n numéro haploïde).
• chromosome la succession caractéristique des
  gènes

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I - LA GENETIQUE LA SCIENCE DE LHEREDITE ET
DE LA VARIABILITEA/ Lhérédité

• LADN exprime linformation héréditaire
• Transcription Translation
• Transcription la copie de linformation
  génétique dun gène ? une molécule dARNm
  (messager)
• Traduction le décodage de linformation
  génétique dune molécule dARNm ? une séquence
  peptidique

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I - LA GENETIQUE LA SCIENCE DE LHEREDITE ET
DE LA VARIABILITEA/ Lhérédité

• LADN transmet linformation héréditaire
• Réplication de lADN Division cellulaire
• Réplication de lADN lautocopie de
  linformation génétique de toutes les molécules
  dADN ? le doublement de la quantité dADN
• Division cellulaire mitose et méiose la
  division des materiaux génétiques entre les deux
  cellules filles

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I - LA GENETIQUE LA SCIENCE DE LHEREDITE ET
DE LA VARIABILITEB/ La variabilité

• Les phénomènes qui produisent les différences
  génétiques entre les individus dune population
  et entre les populations différentes
• 3 sources de la variabilité
• Les recombinaison génétiques
• des phénomènes normaux en méiose et fécondation.
• Les mutations génétiques
• des phénomènes anormaux pendant les divisions
  cellulaires
• Les migrations populationelles
• le mélange génétique entre deux populations
  différentes

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I - LA GENETIQUE LA SCIENCE DE LHEREDITE ET
DE LA VARIABILITEB/ La variabilitéChaque
individu a une structure génétique unique et
spécifique
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II La génétique humaineA/ Discipline
Fondamentale

• La génétique humaine discipline fondamentale
• ? létude des structures, mécanismes et lois de
  l hérédité.
• Lhérédité contrôle tous les processus de la vie
• ? la génétique humaine ? la base de la médecine
  moderne.

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II La génétique humaineA/ Discipline Clinique

• Génétique humaine ? génétique médicale
• La relation hérédité ? maladie limportance des
  mutations dans la production des maladies ou la
  prédisposition aux maladies
• Génétique médicale - spécialité médicale
• Le diagnostic et la surveillance des malades avec
  des affections génétique
• Le soin des familles des malades par
• conseil génétique,
• diagnostic prénatal,
• dépistage (screening) néonatale
• diagnostic présymptomatique
• Garder la santé des générations suivantes

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II La génétique humaineA/ Discipline
Médico-sociale

• Les maladies génétique un problème majeur de
  santé publique
• affectent gt 5 des nouveau-nés,
• Intéressent n'importe quel ORGANE n'importe quel
  AGE
• maladies chroniques et invalidantes,
• de gros frais pour lassistance médicale et
  sociale
• elles peuvent être empêchées ? la génétique
  communitaire

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III - LETRE HUMAINE, LHEREDITE ET
LENVIRONNEMENT

• A/ Lindividualité génétique et biologique
• B/ Le déterminisme des caractères phénotypiques

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III - LETRE HUMAINE, LHEREDITE ET
LENVIRONNEMENTA/ Lindividualité Génétique

• la totalité des informations génétique dun
  individu
• GENOTYPE 2n chromosomes
• le génotype est produit pendant la fécondation
• n chrs (ovule) n chrs (sperme) 2n crs
  (zygote)
• COMBINAISON GENETIQUE NOUVELLE,
• UNIQUE, CONSTANTE ET IRREPETABLE
• génotype ? le programme ontogénétique
• la succession des étapes du dévelopement

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III - LETRE HUMAINE, LHEREDITE ET
LENVIRONNEMENTA/ Lindividualité Biologique

• PHENOTYPE
• lensemble unique des caractères spécifiques,
• produits par lintéraction permanente entre
  génotype et environemment

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III - LETRE HUMAINE, LHEREDITE ET
LENVIRONNEMENTA/ Lindividualité Biologique
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III - LETRE HUMAINE, LHEREDITE ET
LENVIRONNEMENTB/ Les caractères phénotypiques

• héréditaires (des facteurs génétiques)
• multifactoriels (des facteurs génétique
  environemment)
• écologiques (environemment)

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III - LETRE HUMAINE, LHEREDITE ET
LENVIRONNEMENTB/ Les caractères
phénotypiques1) Des caractères Héréditaires

• Sont déterminés 100 par génotype
• Ils peuvent être
• despèce seulement héréditaires
• ex. le numéro spécifique des chromosomes
• ? une barrière reproductive
• héréditaires normaux
• héréditaires anormaux

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III - LETRE HUMAINE, LHEREDITE ET
LENVIRONNEMENTB/ Les caractères
phénotypiques1) Des caractères Héréditaires
NORMAUX

• Sont determinés monogénique,
• Sont transmis mendéléen
• gt30 systèmes de groupe
• groupes sanguins (ABO, Rh, MN, etc.),
• groupes sériques (haptoglobines, transférines,
  etc.),
• groupes enzymatiques (la phosphatase acide,
  etc.),
• groupes tissulaires (les antigènes HLA)
• la majorité polymorphes ? gt variantes dans la
  population
• pour le système de groupe sanguin ABO ? des
  groupes A, B, AB et O
• chaque individu a
• seulement une variante
• Nous avons une combinaison spécifique des
  variantes ? unicat biologique

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III - LETRE HUMAINE, LHEREDITE ET
LENVIRONNEMENTB/ Les caractères
phénotypiques1) Des caractères Héréditaires
ANORMAUX

• sont determinés par mutations,
• sont asociés avec des MALADIES GENETIQUES
• des maladies chromosomiques (syndrome Down
  trisomie 21),
• des maladies monogéniques (lhémophylie),
• des maladies mitochondriales (latrophie optique
  Leber),
• NB seulement une partie des maladies génétiques
  sont héréditaires
• quelques maladies génétiques peuvent être
  influencées par environemment ? des possibilités
  de prophylaxie et thérapie
• ex. phénylcétonurie (un déficit de
  phénylalanil-hydroxylase) ? retard mental sévère
• lélimination des aliments qui contiennent la
  phénylalanine ? un developpement intellectuel
  normal

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III - LETRE HUMAINE, LHEREDITE ET
LENVIRONNEMENTB/ Les caractères
phénotypiques2) Des caractères Multifactoriels

• determinés par linteraction héréditée ?
  environnement
• peuvent être
• normaux
• anormaux.

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III - LETRE HUMAINE, LHEREDITE ET
LENVIRONNEMENTB/ Les caractères
phénotypiques2) Des caractères Multifactoriels
NORMAUX

• il y a de nombreux caractères normaux
• la taille
• le poids
• l'intelligence
• la tension arterielle
• la contribution héréditaire est polygénique
• le génotype détermine
• un pourcentage de caractère HERITABILITE
• la limite maximale du developpement du caractère
• des normes de réaction aux facteurs
  denvironnement

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III - LETRE HUMAINE, LHEREDITE ET
LENVIRONNEMENTB/ Les caractères
phénotypiques2) Des caractères Multifactoriels
NORMAUX
25
III - LETRE HUMAINE, LHEREDITE ET
LENVIRONNEMENTB/ Les caractères
phénotypiques2) Des caractères Multifactoriels
NORMAUX
GENOTYPE
LA NORME DE REACTION
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III - LETRE HUMAINE, LHEREDITE ET
LENVIRONNEMENTB/ Les caractères
phénotypiques2) Des caractères Multifactoriels
ANORMAUX

• Des maladies multifactorielles (M)
• les anomalies congénitales isolées
  anencéphalie, DSV
• les maladies communes des adultes HTA, DS
• les maladies par mutations somatiques des
  cancers, des maladies auto-immunes
• la contribution héréditaire est polygénique ? ils
  ont caractère familial, sans transmission
  mendéléenne
• le génotype ? La PREDISPOSITION A LA MALADIE (PG)
• M PG E (environnement) ? des mesures de
  prophylaxie
• l'identification des gens avec prédisposition
  génétique
• l'evitement des facteurs nocifs denvironnement

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III - LETRE HUMAINE, LHEREDITE ET
LENVIRONNEMENTB/ Les caractères
phénotypiques2) Des caractères Multifactoriels
ANORMAUX
Des facteurs nocives denvironnement
SAIN
Prédisposition génétique
MALADES
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III - LETRE HUMAINE, LHEREDITE ET
LENVIRONNEMENTB/ Les caractères
phénotypiques3) Des caractères Ecologiques

• les agents physiques, chimiques ou biologiques ?
  des agressions ? maladies apparemment
  nongénétiques.
• les effets des agressions exogènes sont
  influencés par GENOTYPE
• une mode spécifique de réponse à lagressions ?
  ECOGENETIQUE
• elle etudie les variations individuels
  déterminées génétique sur laction des facteurs
  externes
• les allergènes, lalcool, les cigarettes, les
  infections ? des effets différents aux gens
  différents
• la réponse à la thérapie ? PHARMACOGENETIQUE
• elle etudie les differences génétiques
  individuelles en reponse des organismes a
  laction des médicaments
• les médicaments oxydants (sulphamides) ? chez
  gens avec deficit en G6PD ? anémie hémolytique

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IV - LE DOGME FONDAMENTAL DE LA GENETIQUE

• GENOTYPE PHENOTYPE
• ENVIRONNEMENT
• ADN ARNm PROTEINE
• transmission transcription
  traduction
• hereditaire
• ADN
• La découverte de la structure de lADN
• solution pour comprende le fonctions de lADN
  la conservation, lexpression et la transmission
  de linformation génétique

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IV - LE DOGME FONDAMENTAL DE LA GENETIQUE A/
Lorganisation du matériel génétique

• LA STRUCTURE DE LADN
• LE GENOME HUMAIN

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IV - LE DOGME FONDAMENTAL DE LA GENETIQUE A/
Lorganisation du matériel génétique1) Structure
de lADN
U.M.F IASI

• 1953 - J.D. WATSON et F. CRICK ont proposé un
  model de la structure de l ADN
• deux brins polynucléotidiques (A, G, T, C),
• liés complémentaires par les bases nytrogénique
  A-T G-C,
• ils forment une spirale double, torsadée a droite.

-A-T-C-G-C-G-A-T-T-A-C-G-A-T- -T-A-G-C-G-C-T-A-A-T
-G-C-T-A-
32
IV - LE DOGME FONDAMENTAL DE LA GENETIQUE A/
Lorganisation du matériel génétique1) Structure
de lADN
U.M.F IASI

• 1962 - James Watson et Francis Crick ont gagné le
  prix Nobel
• Le model de la structure de lADN ? universel
  dans le monde vie.

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IV - LE DOGME FONDAMENTAL DE LA GENETIQUE A/
Lorganisation du matériel génétique1) Structure
PRIMAIRE de lADN

• un macro-polymère de désoxyribonucléotides
• P 5dR1 - Nn

Groupe phosphate (ac.ortofosforique)
Base nytrogenique Pur A, G Pir T, C
Pentose D-2-dezoxiribose
34
IV - LE DOGME FONDAMENTAL DE LA GENETIQUE A/
Lorganisation du matériel génétique1) Structure
PRIMAIRE de lADN
U.M.F IASI

• La polymérisation des nucléotides des liasons
  covalentes (fortes) 3- 5 phosphodiestérique
• Il résulte une chaine
• - continue,
• - linéaire (sans ramification!)
• une partie "constante" (laxe) ?
  phospho-glucidique
• une partie variable ? les bases nytrogéniques,
• avec polarisation électrique 5 ?3
• La chaîne de lADN la structure PRIMAIRE de
  lADN - contient linformation héréditaire
  codifiée

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IV - LE DOGME FONDAMENTAL DE LA GENETIQUE A/
Lorganisation du matériel génétique1) Structure
PRIMAIRE de lADN

• Linformation génétique codifie la séquence des
  nucléotides ? détermine lordre des aminoacides
  (AA) dans les protéines.
• 5'- ATGCCTAGATCA - 3'
• aa1- aa2-aa3- aa4
• alphabet nucléique quatre"lettres" A, T, G,
  C
• des mots" de trois lettres triplet ou codon ?
  aminoacide ATG ?
  Met
• une phrase" un gène lunité de linformation
  génétique la séquence nucléotidique ? la
  séquence des AA en protéines.
• ATG TGT AAA CCA Met cis
  lys pro

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IV - LE DOGME FONDAMENTAL DE LA GENETIQUE A/
Lorganisation du matériel génétique1) Structure
PRIMAIRE de lADN
U.M.F IASI

• Le sens de lecture" pour linformation génétique
  est déterminé par la polarisation 5' ? 3' de la
  chaîne de lADN
• 5'- ATGCCTAGATCA - 3'
• aa1- aa2 -aa3-aa4

Linformation peut être lu correctement seulement
dans un sens ROMA
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IV - LE DOGME FONDAMENTAL DE LA GENETIQUE A/
Lorganisation du matériel génétique2)
Linformation génétique

• La mutation du gène ? la substitution dun
  nucléotide
• ? le changement dun codon ? le remplacement
  dun aminoacide
• ? le changement de la structure et la fonction
  de protéine.
• ATG TGT AAA CCA ATG AGT AAA CCA Met
  cis lys pro Met ser lys
  pro

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IV - LE DOGME FONDAMENTAL DE LA GENETIQUE A/
Lorganisation du matériel génétique3) Structure
SECONDAIRE de lADN

• DEUX CHAINES polynucléotidiques,

• liées par les bases nytrogéniques,
• complémentaire
• b. purine. b. pyrimidine.
• A - T si G - C
• Les deux chaînes sont aussi codéterminées.
• par exemple
• 5'-ACGTCAG-3
• 3'-TGCAGTC-5

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IV - LE DOGME FONDAMENTAL DE LA GENETIQUE A/
Lorganisation du matériel génétique3) Structure
SECONDAIRE de lADN

• La loi de la complémentarité des bases
  nytrogéniques explique les mécanismes de
• transcription,
• réplication,
• réparation des lésions,
• recombinaison
• Pour ça les chaînes de lADN sont séparées
  partiellement ? des matrices ? pour la synthèse
  de nouvelles molécules complémentaires (ARNm ou
  ADN).

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IV - LE DOGME FONDAMENTAL DE LA GENETIQUE A/
Lorganisation du matériel génétique3) Structure
SECONDAIRE de lADN

• Les chaines de lADN sont antiparalleles (??)
• Les chaines de lADN sont torsadées ? une double
  spirale hélicoïdale coaxiale - dextrogyre.
• La structure de lADN est parfaite régulière !
  (Ø 2 nm pas3,4nm)
• Deux incisures latrales petite (?histone) et
  grande (? protéines regulatoires)
• Dans condition physiologiques la molécule dADN
  est très stable.

10 pb
41
IV - LE DOGME FONDAMENTAL DE LA GENETIQUE A/
Lorganisation du matériel génétique4)
Dénaturation de lADN

• En conditions expérimentales (des traitements
  thermiques ou chimiques) ? la cassure des
  liaisons hydrogène dénaturation? chaine.
• Les chaines de lADN par refroidissement lent se
  rejoignent à la base de complémentarite
  renaturation ou hybridisation.
• le refroidissement rapide
• les chaines restent séparées

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IV - LE DOGME FONDAMENTAL DE LA GENETIQUE A/
Lorganisation du matériel génétique4)
Dénaturation et Hybridation de lADN

• Les chaines de lADN séparées par dénaturation se
  rejoignent à la base de complémentarité, avec
  lautre monochaîne dADN ou lARN des hybrides
  moléculaires (HM)
• HM sont utilisées en diagnostic
• Lhybridisation entre une chaine dADN native
  et une "sonde de lADN marquée fluorescente (une
  séquence de lADN obtenu artificiel)
• Lhybridisation de la sonde
• ? la présence de signal
• ? présence du gène
• Labsence de signal la délétion génique

del
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IV - LE DOGME FONDAMENTAL DE LA GENETIQUE B/ La
structure du génome humain

• Genome humain (GU)
• Le contenu de lADN cellulaire ou
• Lensemble intégré des 25 molécules différentes
  dADN
• (24 dans le noyau 22 autosomique X Y et 1
  dans les mitochondries) 3.2 milliard de pb
• GU un génome nucléaire (complexe, l'ADN de
  99,5)
• un génome mitochondrial (simple et petit,
  0,5)

44
IV - LE DOGME FONDAMENTAL DE LA GENETIQUE B/ La
structure du génome humain
GU un genom nuclear (complex, 99,5 ADN)
un genom mitocondrial (simplu si mic, 0,5).
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IV - LE DOGME FONDAMENTAL DE LA GENETIQUE B/ La
structure du génome humain1) Le génome nucléaire

• Enorme (3,2 milliards de paires de bases)
• Fragmenté (22A X Y) molécules d'ADN
  protéines ? des chromosomes
• Complexes, hétérogènes
• l'ADN non répétitif
• L'ADN moyennement répétitif
• ADN hautement répétitif
• ADN du gène (25) extra génique l'ADN (75)

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B/ La structure du génome humain1) Le génome
nucléaire a) ADN Génique (25)

• Gena unitatea de informatie genetica ?
• codifica un produs primar specific
  (proteine sau ARN)
• Structura genelor este foarte complexa - ADN
  genic
• ADN codant exoni (10)
• ADN necodant (90) introni, secvente reglare,
  gene nefunctionale (pseudogene) sau fragmente de
  gene

25.000 gene
- Des gènes codant des protéines (1,5) - Les
gènes codant pour l'ARN
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B/ La structure du génome humain1) Le génome
nucléaire a) ADN Extra-génique (75)

• Séquences Non transcrite (non codante)
• Fonction peu connue des caractéristiques
• Rôle "tampon" de mutations
• Appariement précis des chromosomes homologues
  dans la méiose et échange égale des segments
  chromosomiques (CO)
• ? gènes de recombinaison
• une source de variabilité!
• Composé de - ADN non répétitif un nombre de
  séquence unique ou un nombre faible de copies
  (60)
• - ADN répétitif (40)

48
B/ La structure du génome humain1) Le génome
nucléaire a) ADN Extra-génique NON REPETITIF
(60)

• Séquences uniques ouSéquençage dans un NR petit
  de copies
• Duplications segments (5 GU) - les blocs (
  10KB) dont les gènes d'accompagnement (sur le
  même chromosome)
• rôle dans la synapse correcte des homologues en
  méiose
• Importanta
• fiind identice - pot genera erori de împerechere
  a cromozomilor omologi ? CO inegal ? mutatii
  duplicatii /deletii genice ? BOLI GENOMICE
• Important sont identiques - peut produire des
  erreurs d'appariement des chromosomes homologues
  ? CO inégale ? mutations les duplications /
  délétions de gènes
• ? maladies du génome

Duplicatie genica
49
B/ La structure du génome humain1) Le génome
nucléaire b) ADN Extra-génique REPETITIF (40)

• ADN moyennement répétitif (30)
• séquences courtes répétées des milliers de fois,
  dispersées dans le génome
• (ex SINEs et LINEs)
• ADN hautement répétitif ( 10) séquences très
  courtes, répétées en tandem ? ? ? un million de
  fois
• 3 types
• ADN satellite(blocs HCRT au centromères,
  télomères, CS) rôle structurel
• ADN minisatelit (minisatelit hypervariable),
  dispersés dans tous les chromosomes marqueurs
  génétiques individuel utilisées dans
  lempreinte génétique
• ADN microsatelit

Empreinte Génétique (DNA fingerprint)
50
B/ La structure du génome humain2) Génome
mitochondrial

• ADNmt - des milliers de copies par cellule 0,5
• Génome mitochondrial diffère du génome nucléaire
  
• Petite taille (16.569 pb)
• circulaire
• Pas associé a des protéines
• Sans ADN répétitifs
• compact 97 séquence codante
• 37 genes
• contigus
• Sans introns
• Code génétique mitochondrial diffère légèrement
  de la cellule nucléaire.

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B/ La structure du génome humain2) Génome
mitochondrial

• Le génome mitochondrial du zygote provient, avec
  loeuf, exclusivement par la mère
• ADNmt peut souffrir de mutations germinales ou
  somatiques
• Les mutations germinales produisent une games de
  maladies dégénératives du SNC, SNP, des muscles
  
• qui sont transmis par la mère
• De la mère a tous les descendent
• Les hommes ne transmettent pas la maladie

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B/ La structure du génome humain2) Génome
mitochondrial
U.M.F IASI

• ADNmt peut souffrir des mutations somatiques
  après la naissance
• - production dO2 radical libre (généré dans les
  mitochondries)
• - Favorise la structure ADNmit (absence
  dhistones, densité élevé de gènes)
• Les mutations saccumulent rapidement dû a
  labsence des mécanismes de réparation
• La production dénergie diminue ? maladie
  dégénératives, cancer et la sénescence

53
Conclusion

• 1953 Déchiffrer la structure de lADN a permis
  en grande partie délucider lénigme et le
  mécanisme de lhérédité
• ADN (la double hélice) est devenue une icône
  de science / médecine moderne
• 2003 Décryptage de la structure du génome
  humain a révolutionné la médecine ? médecine
  génomique (moléculaire)