Evoluci

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Evolución Clínica de las Leucemias en el Síndrome
de Down (SD)

• Dra. MS Maldonado
• Unidad de Hematología y Oncología Pediátrica
• Servicio de Pediatría
• Hospital Ramón y Cajal

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Leucemia Aguda Infantil

• Forma de cáncer mas frecuente en la infancia.
• Es la consecuencia de una proliferación clonal y
  acumulación de células hematopoyéticas inmaduras
  ( blastos ) primero en médula ósea y
  posteriormente en sangre periférica y en
  múltiples órganos y vísceras.
• Tipos de Leucemias Agudas (LA)
• Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) ( 80)
• Leucemia Mieloide Aguda (LMA) (20)

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Leucemia y Síndrome de Down

• Incidencia es 10-20 veces superior que la
  observada en la población general.
• Incidencia en pacientes con SD es de 1-2.
• Formas de la LA en SD EDAD del niño
• Recién nacido y menores de 3 meses
• Leucemia transitoria o Trastorno
  Mieloproliferativo Transitorio
• Menores de 4 años
• LMA M7 frecuencia 500 veces superior a la
  población general, cuando representa sólo un 6
  en niños sin SD
• Mayores de 4 años
• LLA y LMA con una incidencia discretamente
  superior a la de la población general

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Leucemia Transitoria Síndrome Mieloproliferativo
Transitorio

• Primer caso comunicado en 1954
• Aparición exclusiva en el Periodo Neonatal de
  niños con SD (mosaicos,trisomía)
• Incidencia 10 ( 10-25)
• Caracterizado
• por una expansión clonal y acumulación de
  megacarioblastos en sangre periférica y en el
  hígado.
• resolución espontánea en la mayoría de los casos
  en los primeros 3 meses de vida.

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Síndrome Mieloproliferativo Transitorio(
Leucemia Transitoria)

• Clínica
• Afecta a RN aparentemente sanos y su hallazgo
  suele ser de forma casual.
• Pequeño porcentaje de pacientes cuadro grave
• Hydrops fetalis
• Fallo Hepático
• Fallo multiorgánico

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Síndrome Mieloproliferativo Transitorio(
Leucemia Transitoria)

• Objetivos
• Clínica
• Biología
• Historia Natural
• Identificar pacientes de riesgo
• Muerte Precoz
• Evolución a LMA M7

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Leucemia Transitoria ( POG)

• Periodo de estudio 1996-1999
• Pacientes 48
• Niños 29/ niñas 19
• Trisomías 43/ mosaicos 5
• Mediana de edad al diagnóstico. 7 días ( 1-65 d.)

Presentación Clínica LT ( n48) Presentación Clínica LT ( n48)
Clínica N ()
Asintomáticos (Alt. Hemograma) 12 (25)
Sintomáticos 36 (75)
Distensión Abdominal 13 (27)
Sangrado/petequias 12 (25)
Distress respiratorio 10 (21)
Ictericia 6 (13)
Miscelánea 11 ( 14)
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Leucemia Transitoria ( POG)
Presentación Clínica LT ( n48) Presentación Clínica LT ( n48)
Exploración clínica N ()
Hepatoesplenomegalia 27 (56)
Derrame pericardico,pleural,ascitis 10 (21)
Rash 1 (10)
Adenopatías 1 (2)
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Leucemia Transitoria ( COG)
Inmunofenotipo
CD7,CD33,CD45, CD34 y glicoforina mas frecuentes CD41, CD42b y CD 61 variable Por microscopia electrónica CD61 era habitualmente positivo

Estudio Citogenético Estudio Citogenético Estudio Citogenético Estudio Citogenético
Trisomía 21 sólo mosaico Otras alteraciones
Niños 19 (73) 1 (6) 7(27)
Niñas 12 (75) 4(25) 0
Total 31 (74) 5(12) 7 (17)
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Leucemia Transitoria ( POG) Historia Natural
Evolución

• Remisión Clínica
• Leucemia Aguda
• Muerte Precoz

Remisión clínica 30/47 (69)
Leucemia Aguda 9/47 (19)
Muerte Precoz 8/47 (17)
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Leucemia Transitoria Evolución

• Remisión Clínica espontánea y definitiva (60)
• Justificación
• Desorden de la hematopoyesis hepática fetal.
• LT representaría la persistencia de la
  megacariopoyesis fetal.
• Su resolución espontánea sería el resultado del
  cese de la misma y el desarrollo de la
  hematopoyesis medular normal.

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Leucemia Transitoria / SDEvolución

• Leucemia Aguda
• Frecuencia 13-33
• Periodo previo de Mielodisplasia
• Desarrollo en los 3eros años de la vida
• Tipo de Leucemia LMA M7

Massey et al. Blood 2006
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Leucemia Transitoria / SDEvolución

• Leucemia Aguda

Nº pacientes 9/47 (19)
Mediana de tiempo 20 meses ( 9-38 meses)
Sexo 7 niños 2 niñas
Tipo LA LMA M7 LLA 8/9 (89) 1/9
Alt. Citogenéticas asociadas 4/9
Tratamiento QMT 9/9
Evolución Vivos Muertos 8/9 ( 7 LNLA /1 LLA) 1/9 ( Refractario)
Massey et al. Blood 2006
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Leucemia Transitoria / SDEvolución

• Muerte Precoz

Nº pacientes 8/47 (17)
Mediana de tiempo 90 días
Sexo 6 niños 2 niñas
Síntomas al Dco. de LT 8/8
Factores asociados (plt.001)con muerte precoz Cifra de leucocitos gt100x 109/l Elevación de transaminasas Persistencia de blastos en SP
Tto. QMT 2/8
Causa de muerte Fallo Hepático, CID
Massey et al. Blood 2006
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Leucemia Transitoria / Tratamiento???

1. Estaría justificado el tratamiento de los
   pacientes con riesgo de muerte precoz?
2. Estaría justificado el Tto. profilactico en
   determinados pacientes de riesgo para evitar la
   evolución a LMA M7?

Elevada sensibilidad de los blastos de la LT y
LMA-M7 a la citarabina
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LMA y Síndrome de Down

• 1957 se describe por primera vez la mayor
  incidencia de LMA en SD.
• Hasta la década de los 80 se objetivo
• Peor tolerancia a la quimioterapia que los
  pacientes sin SD
• Peor evolución
• La mayoría de los pacientes no eran tratados o
  recibían esquemas de quimioterapia
  insuficientes.
• En 1984 el CCG publicó el 1er trabajo
  retrospectivo de pacientes con SD y LMA en el que
  se objetiva al menos una evolución similar a la
  de los pacientes sin SD.

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LMA y SD

• Incidencia 4,2
• Edad 94 de los pacientes son lt4 años ( mediana
  1,5-2 años)
• FAB M7 80-90
• No alteraciones citogenéticas típicas de la LMA
  en pacientes NSD.
• Mejores resultados terapéuticos que los obtenidos
  en pacientes sin SD.
• Mayor sensibilidad a la quimioterapia

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Características clínico-analíticas LMA SD/NSD
LMA-BFM93 SD N51 LMA-BFM98 SD N67 LMA-BFM93/98 No SD N907 P NoSD/SD
Sexo(v/m) 28/23 32/35 488/419 0.48
Edad Dco.(años) Mediana 1.8 1.7 8.5 0.0001
Afectación SNC 1 1 11 lt0.0001
leucocitos (x 109/l) 10.6(0.8-186) 6.3(1.7-205) 18.1(0.3-711) 0.0001
Plaquetas (x 109/l) 24.5(1-275) 6.3(1.7-205) 52(2.3-900) 0.0001
Blastos MOlt20 20 21 3 lt0.0001
FAB M0/M7 90 100 14 lt0.0001
. Creutzig et al. Leukemia 2005
19
LMA en SD versus NSD EVOLUCION
SD LMA/BFM93 SD LMA/BFM98 p NSD LMA/BFM93/98 p
Pacientes tratados 44 66 907
Muerte precoz 5 (11) 0 0.01 48(5,3) 0.75
Refract. 3(7) 0 0.08 85(9.4) 0.0003
Remisión 36(82) 66 (100) 0.0001 774(85) 0.09
SLI 68 89 0.007 53 0.0001
SLE 79 98 0.27 62 0.0004
Supervivencia 70 91 0.002 64 lt0.000
. Creutzig et al. Leukemia 2005
20
LMA y SDFactores pronósticos

• Edad al diagnóstico
• Adaptación de los esquemas de quimioterapia

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LMA y SDFactores pronósticos

• Edad al diagnóstico

• CCGS 2891 ( J Clin Oncol 2003)
• Nº pacientes SD161
• Nº pacientes NSD907

• La diferencia de resultados son debidos a
  REFRACTARIEDAD al Tto. Inducción mas que a
  TOXICIDAD

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LMA y SDFactores pronósticos

• CCGS 2891 ( J Clin Oncol 2003)
• Nº pacientes SD161
• Nº NSD 907

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LMA y SDFactores pronósticos Adaptación Tto.
NOPHO-AML LMA y SD 56 pacientes
NOPHO-AML8815/56 NOPHO-AML9341/56
Tto.completo Tto reducido
Nº pacien. 27 19
Muertes tóxicas 7(26) 0
Refr./recaída 4(15) 4(14)
Superv. CR1 16 (59) 25(86)
24
LMA y SDConclusiones

• LMA en pacientes con SD menores de 4 años es una
  entidad clínica biológica y genéticamente
  diferente.
• LMA / SD en pacientes gt de 4 años es similar a la
  observada en pacientes no SD

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LLA y SD

• Suponen entre el 2-3 de la totalidad de la LLA
  del niño
• Edad de distribución
• No pacientes lt1 año
• Caract. Clínico-analíticas
• Menor incidencia de hepatoesplenomegalia,
  adenopatias y masa mediastínica.
• Similar afectación SNC
• Cifra de plaquetas más baja.

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LLA-SD

• Menor frecuencia de características biológicas
  con significación pronostica
• Hiperdiploidia
• Alteraciones citogenéticas estructurales
• t(9,22) t(4,11)
• Reordenamiento del gen TEL-AML1

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LLA y SD

• Mayor toxicidad
• Infecciones
• Mucositis
• Hiperglucemia
• Menor supervivencia

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LLA-SDToxicidad

• Aumento de la susceptibilidad a las infecciones
• Mucositis
• Alteración de la función de los Linfocitos T y
  B.
• Alteración de la función fagocítica de los
  neutrófilos.
• Mucositis
• Retraso en la eliminación del MTX
• Otras toxicidades
• Hiperglucemia

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LLA y SD- SUPERVIVENCIA

• Trabajo retrospectivo CCGS 1983-1995
• LLA NSD 8268 / LLA SD 179
• Periodo Inicial 1983-1989
• Periodo Actual 1989-1995

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LLA y SD SUPERVIVENCIA

• Peor pronostico en ambos periodos, los
• pacientes con LLA SD y Riesgo Estándar.
• Análisis multivariable la única variable
• independiente asociada a esta peor
• supervivencia fue el SD.

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LLA y SD SUPERVIVENCIA
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LLA y SDConclusiones

• Desarrollo de estudios prospectivos que conduzcan
  a un mejor conocimiento de los factores de riesgo
  asociados con la peor supervivencia de los
  pacientes con SD y LLA de riesgo estándar.
• Desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas
  para este grupo de pacientes.
• Minimizar la toxicidad .