Syndrome de d

1
Syndrome dedéfaillance multiviscéraleapproche
physiopathologiqueG BernardinRéanimation
Médicale CHU Nice
2

• Tilney NL, Bailey GL, Morgan AP
• Sequential system failure after rupture of
  abdominal aortic aneurysms an unsolved problem
  in postoperative care.
• Annals of Surgery 178 117-122, 1973

3
(No Transcript)
4
SDMV - Concept général
Réponse Inflammatoire Systémique
Infection
Trauma
Pancréatite
Brulûre
Lésions à distance
Médiateurs
SDMV
5
SDMV - Hypothèses physiopathologiques
Ischémie
Barrière digestive
SDMV
Infection
Ventilation Mécanique biotrauma
Translocation pulmonaire
Immunosuppression
Faillite énérgétique cellular hibernation
?
6
Altérations microcirculatoires SDMV
Insuffisance circulatoire (choc)
?
hypoperfusion
?
ischémie
?
SDMV
7
Spontaneous High Systemic O2 Delivery Increases
Survival Rate in Awake Sheep during Sustained
Endotoxemia Pittet et al. Crit Care Med
200028496-503

10.0


7.5








Cardiac Output (L/min)
5.0
2.5
0
4
8
12
16
20
24
32
40
48
56
64
72
8
Si lhypoperfusion tissulaire joueun rôle
physiopathologique

• sa correction doit prévenir le SDMV et la
  mortalité du sepsis sévère

9
Early Goal-Directed Therapy (EGDT)
et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc
Septique Rivers et al. N Engl J Med
20013451368-77
Critères de  SIRS  et PAS lt 90 mmHg ou lactate
gt 4 mM/L
Traitement standard (n 133) PVC gt 8-12 mmHg PAM
gt 65 mmHg DU gt 0,5 mL/kg.hr
ScvO2 EGDT gt 6 hr (n 130) PVC gt 8-12 mmHg PAM
gt 65 mmHg DU gt 0,5 mL/kg.hr ScvO2 gt 70
Etude prospective randomisée de Mars 1997 à Mars
2000
10
Early Goal-Directed Therapy (EGDT)
et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc
Septique Rivers et al. N Engl J Med
20013451368-77
REMPLISSAGE (ml) APRES INCLUSION Heures après
inclusion 06 772 072 Traitement
standard 3499 2438 10.602 6.216
13.3587.729 EGDT 4981 2984 8.625 5.162
13.443 6.390 Valeur de P lt0,001 0,01 0,73
11
Early Goal-Directed Therapy (EGDT)
et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc
Septique Rivers et al. N Engl J Med
20013451368-77
Mortalité hospitalière () Traitement standard EGDT
Tous les patients 46,5 30,5 (p 0,009)
Sepsis sévère 30,0 14,9 (p 0,06)
Choc septique 56,8 42,3 (p 0,04)
Sepsis syndrome 45,4 35,1 (p 0,07)
Mortalité à J28 49,2 33,3 (p 0,01)
Mortalité à J60 56,9 44,3 (p 0,03)
12
Altérations de la coagulation SDMV
Activation coagulation / CIVD
?
Occlusion capillaire
?
ischémie
?
SDMV
13
Effets du sepsis sur lhémostase
PAI-1
? tPA
anti-fibrinolyse
fibrinolyse
coagulation
anticoagulation
? TFPI ? AT III ? PCA
THROMBINE
14
Effets proinflammatoires delexcès de thrombine
IIa
15
Septic Shock, DIC and MOF Fourrier et al. Chest
1992101816-23
16
Si lactivation de la coagulation joueun rôle
physiopathologique

• sa correction doit prévenir le SDMV et la
  mortalité du sepsis sévère

17
Efficacy and Safety of Recombinant Human
Activated Protein C (drotrecogin a) for Severe
Sepsis Bernard et al. N Engl J Med
2001344699-709
18
PROWESS Mortality by Overt DIC Status
Drotrecogin
Alfa
N (activated) Placebo
Overall
1690 24.7 30.8
221 30.5 52.4
Overt DIC
1469 23.8 27.8
No Overt DIC
0.5
0.6
0.7
0.8
1
1.25
1.67
2
0.9
Relative Risk of Death (Point Estimate and 95 CI)
Any 3 Petechiae/Purpura Fulminans,
Pltslt80000, D-dimersgt8mg/L, PTgt21sec, Protein
Clt40
19
Translocation microbienne digestive SDMV ?
Agression barrière digestive
?
Hyperperméabilité intestinale
?
Translocation microbienne
?
SDMV
20
Translocation microbienne SDMV ?
Agression barrière digestive
Hyperperméabilité intestinale

• Expérimentalement démontrée / choc
  endotoxinique, relevant de divers mécanismes
• Cytokines, NO, Hypoperfusion splanchnique
• Cliniquement démontrée (absorption différentielle
  de sucres non métabolisables
• au cours du sepsis (Ziegler, Arch Surg 1988)
• après brûlure (Deitch, Surgery 1990)
• après endotoxine / volontaire sain (Odwyer,
  Arch Surg 1988)

21
Translocation microbienne SDMV ?
Agression barrière digestive
Hyperperméabilité intestinale
Translocation microbienne
The bacterial factor in traumatic shock (Fine,
1959) Gut as the motor of multiple organ
failure (Meakins 1989) Gut as the largest
undrained abscess in the body
22
Translocation microbienne

• Passage de bactéries viables de la lumière
  intestinale vers les ganglions lymphatiques
  mésentériques, et de là, vers la circulation
  systémique et les organes  filtres 
  périphériques
• translocation physiologique
• Rôle pathologique déclenchement/pérennisation de
  la réponse inflammatoire systémique

23
Translocation microbienne

• Etudes expérimentales documentant un passage de
  bactéries de la lumière digestive vers les
  lymphatiques mésentériques et/ou la circulation
  portale et/ou systémique
• Charge orale BGN stress
• Hémorragie (Deitch, Surgery 1988)
• Brûlure (Ma, J Trauma 1989)
• Ischémie-reperfusion (Zhi-Yong, J Trauma 1992)
• Endotoxinémie (Deitch, JCI 1989)
• Etudes cliniques (contradictoires) documentant ou
  non une altération de la barrière digestive chez
  le polytraumatisé
• Rush, Ann Surg 1988 56 hémoc si PA80mmHg
• Moore, J Trauma 1991 1 hemoc/212, mais culture
  gg ds 25

mais problème de lévaluation de la TM
24
Les voies de la translocation

• Détection endotoxine dans sang systémique et/ou
  portal, culture de gg lymphatiques
• Olofsson endotoxin-transport routes and
  kinetics in intestinal ischemia. Acta Chir Scan
  1985.
• Concentrations élevées dendotoxine retrouvées
  dans le canal thoracique avant même dêtre
  détectées dans la circulation portale
• Bactérie et endotoxine rejoignent la circulation
  systémique par voie lymphatique. La voie portale
  est possible en cas datteinte sévère de la
  barrière digestive

25
Translocation microbienne SDMV ?
Agression barrière digestive
Hyperperméabilité intestinale
Translocation microbienne
?
SDMV
30 des patients bactériémiques décédant dun
SDMV nont pas de foyer infectieux identifiable
26
de la translocation à linfection systémique
Bas niveau de translocation
Hyperperméabilité intestinale
Croissance bactérienne

Immunodépression
et/ou
et/ou
clairance microbienne (phagocytose)
Augmentation de la translocation microbienne
Défaut de clairance microbienne
Infection systémique
27
Survival benefit in critically ill burned
patients receiving selective decontamination of
the digestive tractde La Cal et al. Ann Surg
2005 241424-430
107 patients Brûlure 20 / DDS vs.
Placebo Céfotaxime IV polymyxine E,
tobramycine, ampho B (oropharynx et intestinal)
Ladministration de la DDS est associée à une
réduction de mortalité (USI et hôpital)
28
It now appears that shock, trauma, or
sepsis-induced gut injury can result in the gut
becoming a cytokine-generating organDeitch,
Curr Opin Crit care 2001
29
Cycle hémolymphatique entéro-entérique
GALT
CK
30
GALT
Endotoxines Bactéries -voie lymphatique -voie
portale
CK proinflammatoires Cellules lymphoïdes activées
31
Gut ischemia-reperfusion affects gut mucosal
immunity a possible mechanism for infectious
complicationsafter severe surgical
insultsFukatsu et al. Crit Care med 2006 34
182-187
Modèle murin dischémie-reperfusion intestinale
(60 mn) Etude des lymphocytes des plaques de
Peyer et intraépithéliaux (D1, D2, D4, D7, D10)
Plaque de Peyer comptage lymphocytaire
32
Respiration mitochondriale SDMV ?
Stress mitochondrial (CK, RLO...)
Dysf. chaine de phosphorylation oxydative
Faillite énergétique (déficit ATP)
?
SDMV
33
Faillite énergétique SDMV

• Discordance altérations histologiques / anomalies
  fonctionnelles
• Caractère réversible des altérations
  fonctionnelles
• dysfonction mitochondriale
• Finalité du processus? destruction vs.
  hibernation

34
Liposomal NAD prevents diminished O2 consumption
by immunostimulated Caco-2 cellAbrar U. Khan,
and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol, 2002
Objectif étudier les mécanismes responsables de
laltération de la respiration cellulaire dans un
modèle dentérocytes incubés dans un cocktail de
cytokines proinflammatoires
EntéroCyte cytomix (TNF?, IL-1?, IFN?)
PARP
NAD/NADH ??
cytopathic hypoxia
?VO2
PARP poly (ADP-ribose) polymerase (enzyme
nucléaire)
35
Liposomal NAD prevents diminished O2 consumption
by immunostimulated Caco-2 cellAbrar U. Khan,
and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol, 2002
VO2
NAD
Caractère réversible des altérations
fonctionnelles
36
Liposomal NAD prevents diminished O2 consumption
by immunostimulated Caco-2 cellAbrar U. Khan,
and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol, 2002

• La diminution de VO2 induite par le cytomix est
  atténuée en présence
• danti-radicaux libres (oxygénés / nitrogénés)
• dinhibiteur de la PARP

37
Multiorgan failure is an adaptative,
endocrine-mediated, metabolic response to
overwhelming systemic inflammationMervyn Singer,
Lancet 2004
 We propose that MOF is an attempt by the body
to ensure cell survival in the face of sustained
critical illness, with affected cells entering a
dormant state analogous to hibernation this
state of metabolic dormancy is induced via
cytokine-mediated and hormone-mediated effects on
cellular energy production 
38
Ventilation mécanique SDMV ?
Ventilation mécanique
biotrauma
?
Lésion / réponse inflammatoire pulmonaire
?
Réponse inflammatoire systémique
?
SDMV
39
Ventilation mécanique SDMV ?
Ventilation mécanique
?
Lésion / réponse inflammation pulmonaire

• Distension des zones aérées (fractures barrière
  alvéolo-capillaire)
• Forces de cisaillement (ouverture/fermeture
  unités pulmonaires)
•  Atelectrauma  ouverture/fermeture des zones
  dépendantes
• Modification du surfactant
• Mécanotransduction (activation cellulaire M?,
  PNN, cytokines)

40
Stretch induces cytokine release by alveolar
epithelial cells in vitro Vlahakis and Hubmayr
Am J Physiol 1999 277 L167
30
20
-cellules épithélium alvéolaire in
vitro -étirement 20 vs. 30 -20 cycles/mn
Mécano-transduction
41
Injurious Ventilatory Strategies Increase
Cytokines and c-fos m-RNA Expression in an
Isolated Rat Lung Model Tremblay Slutsky, JCI
1997
Objectif effet de la stratégie de ventilation
mécanique sur la production de médiateurs
inflammatoires pulmonaires en présence ou
en labsence de LPS
Rats (n55), injection salé 9 ou LPS, V spontané
(50mn), Excision pulmonaire 4 stratégies
ventilatoires control vt7ml/kg, PEEP3cm
H2O MVHP vt15ml/kg, PEEP10cm
H2O MVZP vt15ml/kg, ZEEP HVZP vt40ml/kg,
ZEEP LBA TNF?, IL-1?, IL-6, IL-10, IFN?, MIP-2
42
Injurious Ventilatory Strategies Increase
Cytokines and c-fos m-RNA Expression in an
Isolated Rat Lung Model Tremblay Slutsky, JCI
1997
Salé 9
LPS

• Absence de PEEP (MVZP, HVZP) compliance ??
  CKLBA ??
• HVZP qui favorise cycles distension/fermeture est
  la plus pro-inflammatoire
• MVHP qui évite le collapsus alvéolaire est la
  moins délétère

43
Ventilation mécanique SDMV ?
Ventilation mécanique
Lésion / réponse inflammation pulmonaire
?
Réponse inflammatoire systémique

• Efflux de médiateurs du compartiment alvéolaire
  vers la circulation
• SDMV hautes CK, lactate en aval de lorgane
  le plus atteint
• Translocation bactérienne de lespace alvéolaire
  vers la circulation

44
Ischemia and reperfusion increases susceptibility
to ventilator-induced lung injury in rats.Crimi
et al. AJRCCM 2006 174 178
Période de choc hémorragique - reperfusion
(1h) Période de Ventilation (4h) G1Ht volume
(HV-12ml/kg - peep0) G2Bas volume (LV - 6ml/kg
- peep5cmH2O) G3 sham HV
HV
LV
45
Parenchyme pulmonaire
Plasma
Concentrations de TNF, IL-6 et MIP-2 en fonction
des modalités ventilatoires
HV
LV
HV
LV
Crimi et al. AJRCCM 2006
46
Apoptose (TUNEL) de lépithélium intestinal
HV
LV
Crimi et al. AJRCCM 2006
47
Infectious and inflammatory dissemination are
affected by ventilation strategy in rats with
unilateral pneumoniaSchortgen et al. Intensive
Care Med 2004 30 693-701

• Modèle murin
• J0 Pneumopathie Expérimentale Droite (P.
  Aeruginosa)
• J1 ? Stratégies ventilatoires (2h)
• -VT 6ml/kg PEP0 / PEP8 cmH2O / PEP8 DLG /
  PEP3 VLP
• -VT élevé (P plateau30 cmH2O)
• Ensemencement controlatéral
• Dissémination bactérienne systémique
• TNF plasmatique

DECOMPARTIMENTALISATION des agents infectieux et
de la réponse inflammatoire
48
Effet de la stratégie ventilatoire sur la
contamination pulmonaire controlatérale
Seul le groupe ventilé à faible volume et PEP à
8cm H2O ne présente pas de contamination gauche
Schortgen et al. Intensive Care Med 2004
49
Dissémination bactérienne systémiqueévaluée au
niveau des organes  filtres 
Schortgen et al. Intensive Care Med 2004
50
Diffusion systémique de la réponse inflammatoire
décompartimentalisation passage dans la
circulation systémique de cytokines produites par
le poumon
Les taux plasmatiques de TNF augmentent
significativement chez les animaux ventilés en
absence de PEP
Schortgen et al. Intensive Care Med 2004
51
Effet délétère de la ventilation mécanique sur le
status immunitaire
MV causes lung inflammation and systemic immune
depression a balance of fire and ice P SUTER,
ICM 2002

• Plötz (ICM 2002)
• 12 enfants, VM courte durée, VT 10 ml/kg, PEP 4
  cmH2O
• Élévation TNF et IL6 dans le LBA
• Diminution capacité de production IFN par
  lymphocytes circulants
• Réduction de lactivité NK
• Rôle de la stimulation ß2 favorisant la
  production de CK anti-inflam

52
VILI and MSOFa critical review of facts and
hypothesis
Plötz FB, ICM 2004
53
Ventilation mécanique SDMV ?
Ventilation mécanique
Lésion / réponse inflammation pulmonaire
Réponse inflammatoire systémique
?
SDMV
54
Mechanical ventilation as a mediator of MOSF in
ARDS
Ranieri M, JAMA, 2000 284 43
55
Ranieri M, JAMA, 2000 284 43
56
Et lui?
57
Brain in sepsis Coupable? ou Victime?
T Sharshar Crit Care 2005
58
Brain to lung
Œdème neurogénique Inf nosocomiale Compl trt
neuroprotecteurs Effets adverses de VM Efflux
médiateurs inflamm Syst cholinergique anti-inflam
ALI / ARDS
59

• Tr cognitifs c/ survivants SDRA
• Prot S-100B, ENS c/ SDRA
• Rôle hypoxémie, glucose
• Efflux médiateurs inflamm
• Lésions hippocampe

Lung to brain
ALI / ARDS
60
S-100B protein and neuro-histopathologic changes
in a porcine model of ALI
ALI
hypoxémie
Fries, Anesthesiology 2005
61
S-100B protein and neuro-histopathologic changes
in a porcine model of ALI
Fries, Anesthesiology 2005
62
Elevated serum levels of S-100ß protein and
neuron-specific enolase are associated with brain
injury in patients with severe sepsis and septic
shockNguyen DN. Crit Care Med 2006
Early death J0-J4
63
Elevated serum levels of S-100ß protein and
neuron-specific enolase are associated with brain
injury in patients with severe sepsis and septic
shockNguyen DN. Crit Care Med 2006
Early ICU mortality
64
Abraham E, Singer M. Crit Care Med 2007
65
Physiopathologie encore (de en ) incertaine

• médiateurs multiples (CK, ROS, NO, HSP)
• contribution de nombreuses populations
  cellulaires
• balance phenotype pro vs. anti-inflamatoire
• interrelation cascade inflammation cascade
  coagulation
•  cross-talk  inter-organe  décompartimentalis
  ation 
• neuro-immunomodulation (interrelation réponse
  neuro-endocrine au stress - immunité)
• dysfonction mitochondriale (hibernation)
• finalité complexe du processus apoptotique
• effet  perturbateur  de nos stratégies
  thérapeutiques
• Mobilisation des ressources

66
 sepsis should not be viewed simply as an
uncontrolled, chaotic, and damaging process but
rather a sophisticated, intricate, and
multisystem condition that incorporates any
protective and damaging pathways 
Abraham E, Singer M. Crit Care Med 2007
67
 many of our current treatments may interfere
with the bodys attempt to adapt and that may
carry potentially detrimental consequences 
Abraham E, Singer M. Crit Care Med 2007
68
SDMV / approches thérapeutiques

• Optimisation hémodynamique (RV) très précoce
• Ventilation mécanique protective
• Contrôle de la réponse inflammatoire
• Contrôle glycémique (/-)
• modulation de la réponse inflammatoire basée sur
  des informations génétiques individuelles?