Presentazione di PowerPoint

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ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE MARKER o
CONCAUSA? Dr.Leotta Vincenzo ASL 2 Olbia
Lacido urico (AU) rappresenta il prodotto finale
del metabolismo purinico e dellattività della
xantino-ossidasiquesto enzima tende ad aumentare
lo stress ossidativo e la produzione di radicali
liberi dellossigeno che sono direttamente
responsabili della produzione di citochine e
dellapoptosi e disfunzione endoteliale. Il
percorso di produzione dellAU inoltre può
favorire lossidazione delle lipoproteine e
laggregazione piastrinica,con ovvio
potenziamento dellattività aterotrombotica e
facilitazione nellinsorgenza e nella
progressione della malattia coronarica e dello
stato ipertensivo. La tendenza delliperuricemia
cronica con e senza deposito di cristalli di
urato a combinarsi con i diversi fattori di
rischio cardiovascolare, dallipertensione
allobesità, al diabete, e con le malattie
cardiovascolari e renali è nota da oltre un
secolo. A partire dagli anni Cinquanta-Sessanta
un numero crescenti di studi epidemiologici ha
dimostrato la stretta associazione tra i livelli
circolanti di acido urico e malattie
cardiovascolari. Limportanza di questa
associazione è però controversa alcuni gruppi di
esperti come quelli del Framingham Heart Study
non considerano lAU un fattore di
rischio,invitando i medici a considerare solo i
fattori di rischio classici nella valutazione del
paziente,e linee guida autorevoli, come la JNC 7
non lo considerano un fattore di rischio
cardiovascolare. Nata come malattia
prevalentemente delle articolazioni,
liperuricemia cronica con deposito di cristalli
di urato nel corso degli ultimi anni è stata
associata sempre più spesso alle malattie
cardiovascolari, cerebrali e renali di cui
condiziona in modo rilevante la prognosi
cardiopatia ischemia, scompenso cardiaco, ictus,
deterioramento cognitivo, insufficienza renale.
Luigi XIV
2
RUOLO DELLAU

• Sebbene il ruolo dellAU non sia stato ben
  definito,è ipotizzabile che questa sostanza possa
• essa stessa costituire un fattore di rischio
  cardiovascolare o divenire un mediatore di altri
• fattori di rischio come lipertensione,il diabete
  e la dislipidemia può inoltre avere una parte
• Importante nellincidenza dello stroke,nel
  peggioramento dello scompenso cardiaco e
• nellinsorgenza della malattia renale. I valori
  di AU tendono ad essere significativamente
• piuelevati nelluomo che nella donna, gli
  episodi gottosi sono cinque volte piu frequenti
• nelluomo .La maggioranza dei pazienti con
  iperuricemia non sviluppa gotta conclamata
• lincidenza annuale di questa dolorosa artrite è
  stata stimata essere solo il 5nei pazienti con
• livelli di AU superiori a 9mg/dl.
• Laumento di rischio cardiovascolare osservato
  nei gruppi etnici che assumono uno stile d
• vita Occidentale,che emigrano nelle nazioni
  occidentali,o che si spostano da aree rurali a
• urbane,correla con laumento dellAU.
• Il brusco incremento di ipertensione,obesità,diabe
  te e malattia renale osservato negli USA
• negli ultimi 100 anni è stato pure associato a un
  progressivo aumento delluricemia da meno
• di 3.5 negli anni venti a 6-6.5 mg/dl negli anni
  settanta,con valori inferiori di 0.5-1mg circa
  nelle
• donne,probabilmente per effetto uricosurico degli
  estrogeni.

3

• Già nel 1897 Davis, nella suo discorso
  presidenziale alla American Medical Association
  scriveva High arterial tension in gout is due in
  part to uric acid or other toxic substances in
  the blood which increase the tonus of the renal
  arterioles pur non avendo mai potuto dimostrare
  nella sua carriera un ruolo causale dellacido
  urico in quanto a quei tempi non erano ancora
  disponibili farmaci efficaci nel ridurre
  luricemia.
• Se si considera che la clinica della iperuricemia
  non si esaurisce nella classiche manifestazioni
  da deposito articolare (artrite) o
  extraarticolare (tofi) appare evidente come debba
  essere posta particolare attenzione alla
  iperuricemia cronica oltre che alla gotta per sè.
  Per questo motivo si parla sempre più spesso di
  iperuricemia cronica con e senza deposito di
  urati ad indicare che anche indipendentemente dai
  segni clinici della gotta il monitoraggio dei
  livelli di acido urico, nel contesto del quadro
  cardiovascolare e renale globale del paziente,
  sia decisamente opportuno.

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Iperuricemia e Gotta una relazione complessa

• Non necessariamente un iperuricemico è anche un
  gottoso nè un gottoso è necessariamente
  iperuricemico.
• Frequenza delliperuricemia 20 25
• Frequenza della gotta 1-3 (paesi occidentali)
• Rapporto Iperuricemia gotta 10 1
• La dieta ha un ruolo non trascurabile, sia pur
  meno importante di quanto ipotizzato nel passato,
  nel favorire liperuricemia. Il consumo di carne,
  pesce, frutti di mare e di cibi ad alto contenuto
  di fruttosio e lassunzione di birra e, più in
  generale, di alcolici aumentano i livelli di
  acido urico sia pur in modo non clamoroso. Ciò
  rende ragione di come nei paesi occidentali
  luricemia media sia sostanzialmente raddoppiata
  dagli inizi del Novecento ai giorni nostri con un
  trend in ulteriore aumento.

Voltaire
5

• Sebbene luricasi (urato-ossidasi), che trasforma
  lacido urico nella più solubile allantoina, sia
  presente in quasi tutti gli organismi viventi,
  (vertebrati, invertebrati, batteri, funghi,
  piante), è assente in molti primati (in
  particolare nelluomo) e nei cani dalmata. Nel
  genoma umano è presente un gene per l'urato
  ossidasi, reso non funzionale da due mutazioni.
• Secondo alcuni studi di paleontologia genetica la
  perdita del gene delluricasi, probabilmente
  verificatasi nel Miocene, in un periodo quindi
  compreso fra 10 e 20 milioni di anni fa, avrebbe
  rappresentato un vantaggio evolutivo in un
  momento in cui i primati che si alimentavano con
  cibi vegetali, e quindi poveri di sale, stavano
  assumendo la posizione eretta. Laumento
  dell'uricemia conseguente alla scomparsa
  dell'uricasi avrebbe compensato l'iponatremia
  favorendo il mantenimento o linnalzamento della
  pressione arteriosa rendendola, quindi, più
  adeguata all'ortostatismo. Un ulteriore beneficio
  deriverebbe dal fatto che l'acido urico, essendo
  un potente antiossidante, sarebbe in grado di
  contrastare i radicali liberi, aumentando
  l'aspettativa di vita e riducendo l'incidenza dei
  tumori.

6
Il metabolismo dellacido urico
Alessandro Magno
7

• Lacido urico rappresenta, nelluomo, il prodotto
  finale urinario del metabolismo delle purine. La
  concentrazione di acido urico nei liquidi
  corporei è il risultato dellequilibrio tra ritmo
  di produzione e velocità di escrezione.
• Nelluomo la quantità di acido urico è di 1,2
  grammi (poco più della metà nella donna), con un
  turnover giornaliero di circa 0,7 grammi, di cui
  circa 2/3 escreti per via urinaria ed 1/3 per via
  intestinale (secrezione biliare, gastrica e
  intestinale). La forma circolante di acido urico
  è costituita quasi interamente dallo ione urato.
  A pH fisiologico ed a normale temperatura il
  limite di solubilità dell'urato è 6,8 mg/dl. A
  livello intestinale, la flora batterica residente
  degrada lacido urico mediante un processo di
  uricolisi. Le purine endogene rappresentano la
  principale fonte di acido urico, con incremento
  nella produzione dipendente dallattività
  sintetica e dal riciclo delle stesse. Laltra
  fonte di acido urico, quantitativamente minore, è
  rappresentata dalle purine esogene, introdotte
  con la dieta, mentre una piccola quota è di
  derivazione catabolica tissutale.

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La clearance renale dellacido urico
Glomerulo
Acido urico
Filtrazione 100
Escrezione 6-12
Riassorbimento 40-45
Riassorbimento 98-100
Secrezione 50
Tubulo prossimale
Tubulo distale
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• Lacido urico è una molecola idrosolubile, con un
  basso legame con le proteine plasmatiche (circa
  5). Viene eliminato dal rene per mezzo di un
  complesso meccanismo. Lurato è filtrato
  liberamente dal glomerulo e oltre il 90 della
  quota filtrata viene attivamente riassorbito nel
  tubulo prossimale, in gran parte grazie ad uno
  specifico trasportatore denominato URAT-1. Nelle
  porzioni successive del tubulo, lurato va
  incontro a secrezione attiva e a nuovo
  riassorbimento attivo, cosicché il risultato
  finale è una secrezione urinaria di urato pari a
  circa il 6-12 della quantità filtrata. I
  fenomeni di secrezione e riassorbimento attivi
  sono sensibili a numerosi molecole.
• Fattori che influenzano la clearance renale
  dellurato
• riassorbimento tubulare di glucosio, fosfati,
  calcio, sodio, bicarbonato
• secrezione di acidi organici
• estrogeni (riducono lescrezione di acido urico)
• flusso plasmatico renale

10
Iperuricemia cronica e rischio cardiovascolare
Enrico VIII
11
Numerose evidenze scientifiche suggeriscono come
liperuricemia cronica con e senza deposito di
cristalli di urato sia un fattore di rischio
indipendente per lo sviluppo di ictus, infarto
del miocardio e malattia arteriosa
periferica. Liperuricemia si colloca in una
posizione di rilievo nello scenario
fisiopatologico delle malattie cardiovascolari in
ragione della frequente associazione con altri
fattori di rischio cardiovascolare e di una
probabile lesività diretta a livello vascolare
dellacido urico nel paziente iperuricemico. Alcu
ne interessanti evidenze scientifiche hanno
dimostrato in modo convincente lesistenza di una
relazione tra i livelli circolanti di acido urico
e la presenza di disfunzione endoteliale, ossia
di una compromissione della capacità delle
arterie di modulare il proprio tono vasomotore,
espressione precoce di danno vascolare.
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EFFETTI TOSSICI DELLAU SUL SISTEMA
VASCOLARESTUDI SPERIMENTALI

• In un modello sperimentale nel ratto,reso
  iperuricemico mediante la
• somministrazione di acido oxonico, un inibitore
  dellenzima uricasi,rende i ratti
• incapaci di metabolizzare lAU ad allantoina. I
  ratti cosi trattati non solo diventano
• iperuricemici, ma sviluppano anche ipertensione
  con un meccanismo legato da un
• lato allo sviluppo di arteriosclerosi con
  inibizione della liberazione di ossido nitrico
• (ON) e attivazione del RAS, dallaltro allo
  sviluppo di sodio-sensibilità. Esami
• autoptici dimostrano lo sviluppo di un danno
  vascolare renale, caratterizzato da
• vasocostrizione corticale,ispessimento
  dellarteriola afferente e ipertensione
• glomerulare. Tali alterazioni risultavano almeno
  parzialmente reversibili dopo
• somministrazione di un inibitore del RAS
  infatti,cellule muscolari lisce vascolari
• incubate con AU andavano incontro a
  proliferazione, produzione di angiotensina II
• e incremento dello stress ossidativo,effetti che
  venivano prevenuti dal trattamento
• con captopril o losartan che aumenta lescrezione
  urinaria di urato inibendo
• lassorbimento renale mediato dallURAT-1.LAU
  può esercitare un effetto
• vasocostrittore mediato dallendotelina-1.
• Cellule muscolari liscie provenienti dallaorta
  umana,incubate con crescenti
• concentrazioni di AU,vanno incontro a
  proliferazione e a unaccresciuta
• espressione di endotelina-1, monocyte
  chemoattractan che richiama macrofagi a
• infiltrare la parete dei vasi aterosclerotici.

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Acido urico e ipertensione

• Svariati studi di popolazione hanno stabilito
  unassociazione abbastanza forte
• fra livelli di uricemia e ipertensione nelluomo.
  Anche se non si può escludere
• leffetto di fattori di confondimento,nella
  maggior parte degli studi i risultati
• sono stati aggiustati per covariate,quali luso
  di diuretici,fattori dietetici e
• consumo di alcool.
• In uno studio 30 adolescenti con ipertensione
  essenziale,non sottoposti in
• precedenza ad alcuna terapia farmacologica,e con
  uricemia gt6.0 mg/dl sono
• stati randomizzati a ricevere allopurinolo o
  placebo.
• Nel gruppo trattato,si assisteva ad una riduzione
  dei valori pressori(valutati
• mediante monitoraggio ambulatoriale) con
  normalizzazione in circa il 70 dei
• casi,mentre, nel gruppo di controllo, i valori si
  normalizzavano in un solo
• paziente. Inoltre, lattività reninica plasmatica
  si riduceva solo nel gruppo
• sottoposto a trattamento attivo, fornendo
  supporto allipotesi che lazione
• tossica dellAU possa esplicarsi attraverso il
  RAS.
• Lo studio LIFE condotto su soggetti ipertesi con
  ipertrofia del VS,ha
• dimostrato la superiorità di losartan vs
  atenololo nella riduzione di morbilità e
• mortalità cardiovascolare. Alla fine dello studio
  lAU è risultato maggiore nei
• soggetti trattati con atenololo rispetto a quelli
  trattati con losartan
• trattamento con questultimo farmaco ha ridotto
  del 29gli endpoint compositi

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EFFETTI DEL FRUTTOSIO

• Negli ultimi 200 anni cè stato un grande aumento
  di consumo di fruttosio nei paesi
• sviluppati,contemporaneo allaumento di
  ipertensione e obesità. Il fruttosio,rispetto
• ad altri zuccheri,induce iperuricemia stimolando
  la conversione di ATP epatico ad
• ADP tramite la fruttochinasi al consumo di ATP
  corrisponde un accumulo di AMP
• che attivando lAMP deaminasi porta alla sintesi
  di AU.
• Dati sperimentali sostengono lipotesi di un
  collegamento tra assunzione di
• fruttosio iperuricemia e aumento dei valori
  pressori.
• Studi epidemiologici hanno pure collegato
  lassunzione di fruttosio, e aumentato
• rischio di iperuricemia e sindrome metabolica.
• La somministrazione di diete ricche di fruttosio
  può indurre molte caratteristiche
• della sindrome metabolica,compreso un aumento
  acuto dei valori pressori. Quindi,
• liperuricemia indotta da fruttosio potrebbe
  avere un ruolo nellaumento mondiale di
• prevalenza dellipertensione. Anche lingestione
  di altri alimenti ( come pasti ricchi
• di purine) bevande ( birra) o lesposizione a
  tossici ( piombo )possono contribuire
• ad aumentare i valori dellAU,e portare a
  ipertensioneiperuricemica.

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Iperuricemia cronica ed ipertensione arteriosa
16

• Il paziente iperteso ipeuricemico mostra spesso
  un più evidente danno dorgano rispetto al
  normouricemico (Figura tratta da Viazzi F, et al.
  Hypertension 200545991-6).
• Una recente metanalisi che ha incluso 18 studi
  per un totale di oltre 55.000 partecipanti ha
  dimostrato per ogni mg/dl di incremento di
  uricemia un parallelo aumento del rischio di
  sviluppare ipertensione pari a 1.13 (intervallo
  di confidenza al 95 compreso tra 1.06 e 1.20).
• Lo studio PIUMA condotto su 1720 ipertesi
  seguiti in follow up per 12 anni, ha evidenziato
  che un valore di AU elevato( 4 quartile vs 2
  quartile) determina un incremento di eventi
  fatali e di morte per tutte le cause.
• Lo studio WORKSITE TREATMENT PROGRAM ha valutato
  il rapporto tra AU ed eventi cardiovascolari nel
  soggetto iperteso su 8690 ipertesi. La riduzione
  delluricemia di 1 mg/dl era associata ad una
  riduzione di eventi del 32 ed era comparabile ad
  un calo del colesterolo totale di 46 mg/dl o
  della PA di 10 mmHg.

17
Iperuricemia, obesità e dismetabolismo glucidico
Lorenzo il Magnifico
18
La prevalenza di sindrome metabolica è
significativamente aumentata nei pazienti con
iperuricemia cronica con deposito di cristalli di
urato (Figura tratta da Choi HK, et al.
Arthritis Rheum 2007 57109-15.). Il frequente
riscontro di elevati livelli di acido urico nei
pazienti con sindrome metabolica è stato
attribuito alla presenza di iperinsulinemia in
quanto linsulina riduce lescrezione renale di
acido urico. Liperuricemia, tuttavia, spesso
precede la comparsa delliperinsulinemia,
dellobesità e del diabete e può essere presente
anche nei pazienti con sindrome metabolica non
obesi. La presenza di livelli di uricemia anche
solo moderatamente aumentati (gt5.3 mg/dL nelle
donne e gt7.0 mg/dL negli uomini) è associata
anche a un significativo aumento del rischio di
sviluppare diabete mellito di tipo 2 (hazard
ratio 2.78 con un intervallo di confidenza al
95 compreso tra 1.35 e 5.70, p 0.0054). In un
recente studio epidemiologico condotto su
soggetti diabetici, lAU elevato si dimostrava
come importante predittore di mortalità. In
questa coorte di 535 diabetici, seguiti dal 1998
al 2004, un incremento di 1 mg/dl di AU era
associato a un incremento di mortalità del 41, e
una maggiore predittività di mortalità si aveva
per valori di HbA1c lt 9 mg/dl mentre lo era meno
per valori gt9 mg/dl.
19
ACIDO URICO E RENE ( IRC )

• Nel 1928 Gudzent descriveva una nefropatia
  gottosa che veniva riscontrata nel
• 79-99 dei pazienti allautopsia, caratterizzata
  da fibrosi interstiziale,glomerulosclerosi
• e ispessimento delle pareti arteriolari con
  fibrosi intimale. Diversi studi epidemiologici
• hanno stabilito un legame fra elevati livelli
  serici di AU e successivo sviluppo di CKD.
• Due studi di popolazione giapponese hanno
  dimostrato una significativa relazione
• fra livelli di AU e CKD
• Nel primo condotto su 6403 soggetti, livelli di
  uricemia superiori a 8.0 mg/dl
• conferivano un rischio di sviluppare CKD 2.9
  volte superiore negli uomini e
• 10.4 volte nelle donne, rispetto ai soggetti con
  valori basali lt5.0 mg/dl.
• Nel secondo studio a cui prendevano parte 48177
  soggetti, con un follow up
• di 7 anni, unuricemia superiore a 7.0 mg/dl
  comportava un significativo
• rischio di sviluppare una malattia renale
  terminale pari a 2.31 negli uomini e
• a 5.87 nelle donne. Studi recenti mostrano che la
  riduzione dei valori uricemia
• trattando liperuricemia asintomatica , può
  rallentare la progressione della
• malattia renale, e migliorare la funzionalità
  renale. In un altro studio, la sopensione
• di allopurinolo a gruppi di soggetti con CKD
  stabilizzata, ha peggiorato lipertensione
• e accelerato linsufficienza renale nei pazienti
  che non assumevano ACEI.
  

20
Iperuricemia cronica e malattia renale
Evidenze ottenute in modelli sperimentali
dimostrano che concentrazioni elevate di acido
urico sono in grado di indurre lo sviluppo di un
danno renale, soprattutto rappresentato da
glomerulosclerosi, fibrosi interstiziale e danno
arteriolare, o di aggravare una preesistente
nefropatia anche in assenza di deposizioni di
cristalli di urato.
La nefropatia uratica (rene gottoso),
caratterizzata dalla deposizione di cristalli di
urato monosodico a livello dellinterstizio, può
manifestarsi con proteinuria e ridotta capacità
di concentrazione delle urine e può essere causa
di insufficienza renale.

Cesare
21
Il danno renale da iperuricemia è rappresentato
anche da Litiasi renale, estremamente frequente
nei gottosi ed è proporzionale alla quantità di
acido urico escreto. Nefropatia da acido urico,
appannaggio dei pazienti in chemioterapia, è un
quadro di insufficienza renale acuta provocato
dalla massiccia precipitazione di cristalli di
urato monosodico a livello dei tubuli, dei dotti
collettori, dei bacinetti e degli ureteri.
Generalmente è reversibile. In uno studio di
recentissima pubblicazione i soggetti affetti da
iperuricemia cronica con deposito di urato hanno
mostrato unincidenza dellinsorgenza di End
State Renal Disease significa-tivamente più alta
(plt0.001) rispetto a quelli che non presentavano
tale condizione clinica. Il rischio
dellinsorgenza di insufficienza renale terminale
è risultato soprattutto aumentato nei soggetti
con età gt45 anni (Kuang-Hui Yu et al. Arthritis
Research Therapy 2012).
22
Iperuricemia cronica ed eventi cardiovascolari
Karl Marx
23
Nel Preventive Cardiology Information System
(PreCIS) Database Cohort Study sono stati
osservati livelli sierici di acido urico
significativamente maggiori nei pazienti con
pregressa diagnosi di coronaropatia rispetto al
resto dei pazienti studiati (6.31.7 mg/dL versus
5.91.6 mg/dL p lt 0.001). Analizzando i dati
degli oltre 3000 pazienti arruolati nello studio
PreCIS è risultato evidente come il rischio di
mortalità crescesse gradualmente allaumentare
delluricemia, risultando signifi-cativamente
superiore nel gruppo di pazienti appartenenti al
quartile più alto (7.1-13.9 mg/dL) rispetto a
quelli appartenenti al quartile più basso
(0.4-4.9 mg/dL) di uricemia (Figura tratta da
Ioachimescu AG et al. Arthirtis Rheumatism
2008 58 623-30.). Già a partire dal terzo anno
di follow-up è stato osservato un incremento del
rischio di mortalità per tutte le cause pari al
39 per ogni singolo incremento di 1 mg/dL di
acido urico sierico (intervallo di confi denza al
95 compreso tra 1.28 e 1.50 p lt 0.001) .
24
Iperuricemia cronica e mortalità cardiovascolare
Clemente VII
25
Lo studio NHANES I ha dimostrato una più elevata
mortalità cardiovascolare nei pazienti con più
elevati livelli di uricemia (Figura tratta da
Fang J, et al. JAMA 2000 283 2404-10). È
interessante notare come la relazione tra acido
urico e malattie cardiovascolari sia evidente non
solo in condizioni di franca iperuricemia ma
anche per livelli di uricemia nel range di
normalità o ai limiti alti della norma, sia in
nei soggetti sani che in quelli con anamnesi
positiva per malattie cardiovascolari.
26
Liperuricemia cronica è associata ad aumentata
mortalità nello scompenso cardiaco
27
Liperuricemia rappresenta anche un predittore
indipendente di prognosi sfavorevole nei pazienti
con scompenso cardiaco lieve-moderato (Figura
tratta da Anker SD, et al. Circulation 2003 107
1991-97.). La presenza di depositi di cristalli
di urato rappresenta un importante determinante
dellaumentato rischio cardiovascolare nei
pazienti con iperuricemia cronica. Nello studio
di Framingham, nei pazienti iperuricemici cronici
la presenza di deposito di cristalli di urato era
associata a un aumento di due volte del rischio
di sviluppare eventi coronarici rispetto ai
pazienti senza depositi.
28
Trattamento delliperuricemia cronica gli
inibitori della xantino-ossidasi
Carl von Linnè
29
La xantina ossidasi, enzima flavinico che
catalizza la conversione della xantina in acido
urico, è il target enzimatico dei farmaci che
interferiscono con la sintesi di acido urico.
Gli inibitori della xantina ossidasi arrestano
il metabolismo delle purine alla formazione di
ipoxantina e di xantina, intermedi metabolici che
vengono quindi eliminati come tali. Proprio in
ragione del loro meccanismo di azione questi
farmaci possono essere utilizzati
nelliperuricemia indipendentemente dalle cause
di iperproduzione di acido urico e si sono
dimostrati efficaci sia negli iperproduttori che
negli ipoescretori e rappresenta di fatto il
trattamento abituale del'iperuricemia.
30
Allopurinolo
Per lunghi anni linibitore della xantina
ossidasi di riferimento è stato lallopurinolo,
analogo purinico che inibisce competitivamente la
xantina ossidasi . La dose giornaliera
necessaria per portare l'uricemia ai valori
desiderati è compresa tra 100 e 600 mg. La
maggior parte dei pazienti assumono la dose di
300 mg/die anche se nella generalità dei casi
questa dose non è sufficiente a portare
luricemia a target. Nei pazienti con normale
funzionare renale si potrebbe arrivare ad una
dose giornaliera di 800 mg. L'effetto inizia
entro 2 giorni e si stabilizza in una-due
settimane la stabilizzazione è di regola più
lenta nei soggetti con gotta tofacea.
Napoleone Bonaparte
31
Allopurinolo viene metabolizzato ad ossipurinolo,
metabolita attivo che viene eliminato dal rene,
cosa che impone una netta riduzione della dose di
allopurinolo in presenza di insufficienza renale.
Allopurinolo è efficace nel prevenire le
ricorrenze di gotta e nel favorire la regressione
dei tofi, a condizione che il target terapeutico
venga raggiunto. Luso di allopurinolo può
essere gravato da reazioni indesiderate
soprattutto a carico dellapparato gastroenterico
(nausea, vomito, diarrea), della cute (eruzioni
cutanee ma anche casi di necrolisi epidermica
tossica e di sindrome di Stevens-Johnson) e del
sistema emopoietico (leuco- e trombocitopenia).
Sono stati descritti anche vasculiti, nefriti
interstiziali e casi di urolitiasi e di
cristalluria (cristalli di xantina e di
ossipurinolo) in soggetti con uricuria
particolarmente elevata e una sindrome da
ipersensibilità molto rara, ma con una letalità
del 25 dei casi, che sembra favorita dalla
presenza di insufficienza renale e dall'uso di
diuretici.
32
Febuxostat
A differenza dellallopurinolo e del suo
metabolita attivo ossipurinolo il febuxostat non
è un analogo della purine, cosa che permette al
farmaco di inibire soltanto la xantina ossidasi e
non altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle
purine e delle pirimidine. Lassorbimento di
febuxostat dopo somministrazione orale è molto
rapido (circa l85 si ritrova in circolo dopo 1
ora dallassunzione) e non viene influenzato in
modo significativo dallassunzione di cibo e
antiacidi. Il farmaco ha unemivita di circa 12
ore, caratteristica questa che ne consente la
monosomministrazione giornaliera.
Pio III
33
Febuxostat viene principalmente metabolizzato a
livello epatico mediante glucuronidazione e
presenta una doppia via di eliminazione, epatica
e renale. Ciò ne consente luso senza dover
prevedere aggiustamenti posologici anche nei
pazienti con insufficienza renale di grado
moderato e negli anziani Febuxstat non presenta
interazioni clinicamente rilevanti con il
citocromo P450 e quindi con i farmaci
metabolizzati da questo sistema enzimatico.
Come per lallopurinolo anche per febuxostat va
considerata la possibilità di una interazione con
le 6-mercaptopurina e lazatioprina in ragione
della metabolizzazione di questi farmaci
attraverso la xantina ossidasi.
34
Febuxostat vs allopurinolo Studio FACT
Giovanni Calvino
35
Nei diversi studi clinici di confronto febuxostat
ha sempre mostrato nei confronti di allopurinolo
una maggiore efficacia nel ridurre i livelli di
acido urico. Nel Febuxostat Allopurinol
Controlled Trial (FACT) Study 762 pazienti con
iperuricemia ( 8.0 mg/dL) cronica e deposito di
cristalli di urato sono stati randomizzati a
ricevere febuxostat (80 mg o 120 mg) oppure
allopurinolo (300 mg) in monosommi-nistrazione
giornaliera per 52 settimane. Lendpoint primario
era rappresentato dal conseguimento di una
uricemia lt6.0 mg/dL nelle ultime 3 misurazioni
mensili. Lendpoint primario è stato raggiunto
nel 53 dei pazienti trattati con febuxostat 80
mg, nel 62 di quelli trattati con febuxostat 120
mg e nel 21 dei pazienti randomizzati a ricevere
allopurinolo 300 mg al giorno (p lt0.001 per
entrambe le dosi di febuxostat versus
allopurinolo) (Figura tratta da Becker MA, et al.
New Engl J Med 20053532450-61). Analogamente,
nello stesso studio la riduzione dellarea
interessata da tofi risultava superiore nei
pazienti trattati con febuxostat 80 mg (-83) e
120 mg (-66) rispetto a quella osservata nei
pazienti trattati con allopurinolo (-50).
36
Febuxostat vs allopurinolo Studio APEX
37
La manegevolezza di febuxostat anche nei pazienti
con inziale danno renale ha trovato conferma
nello Febuxostat, Allopurinol and
Placebo-Controlled (APEX) Study nel quale 1.072
pazienti con iperuricemia (8.0 mg/dL) cronica e
deposito di cristalli di urato e creatininemia
normale oppure moderatamente elevata (gt1.5 e 2.0
mg/dL) sono stati randomizzati al trattamento per
28 settimane con febuxostat (80 mg/die, 120
mg/die o 240 mg/die), allopurinolo (300 mg/die o
100 mg/die, in relazione alla funzione renale) o
placebo. Lendpoint primario, rappresentato da
una uricemia lt6.0 mg/dL nelle ultime 3
misurazioni mensili, è stato osservato in una
percentuale significativamente più elevata di
pazienti assegnati al trattamento con febuxostat
(80 mg 48 120 mg 65 240 mg 69)
rispetto a quanto osservato nei pazienti
assegnati ad allopurinolo (22) o placebo (0)
(Figura tratta da Schumacher HR, et al. Arthritis
Rheum. 2008 591540-48).
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La gotta è una condizione clinica che vede nel
MMG il protagonista assoluto della sua gestione
completa, dalla precisazione diagnostica, al
trattamento degli attacchi acuti, alla
prevenzione delle recidive gottose, prevendendo,
ovviamente, la stretta collaborazione con lo
specialista. La patologia è tipicamente cronica
e richiede, quindi, un monitoraggio continuo al
fine di controllare laderenza alla prescrizioni
terapeutiche farmacologiche e non di cui la
letteratura scientifica ha dimostrato chiaramente
lefficacia nel prevenire le riacutizzazioni. La
crescente evidenza di una associazione sempre più
solida tra iperuricemia, fattori di rischio
cardiovascolare ed eventi cardiovascolari
suggerisce lopportunità di tenere sempre nella
giusta considerazione i livelli di acido urico
allorquando si approccia ad una strategia di
prevenzione cardiovascolare. Stando a quanto
suggerito dalle evidenze scientifiche parrebbe,
infatti, alquanto miope limitare lattenzione sul
dismetabolismo dellacido urico alla sola gotta.