Pr

1
Pentasaccharide
D
G
H
E
F
COO
OR
OSO3
OSO3
OSO3
OR
COO OH
COO OH
COO OH
COO OH
OH
OH
OH
OSO3
OH
OH
o
o
OSO3
NHSO3
OH
NHSO3
OH
NHSO3
OSO3
NHSO3
OSO3
NHSO3
Minimum sequence for AT binding
Regular region
Irregular region
Regular region
Regular region
2
1728 Da
Absence de risque de contamination par un agent
pathogène dorigine animale Régularité de lot à
lot
6
3
Liaison pentasaccharide antithrombine
4
Fondaparinux Arixtra
Mécanisme daction inhibiteur indirect facteur
Xa
Inhibition spécifique du facteur Xa indirecte
via antithrombine
Voie intrinsèque
Voie extrinsèque
1
Xa
2
X
3
II
IIa
Caillot de fibrine
Fibrinogène
Liaison Antithrombine-Fondaparinux Inhibition
facteur Xa ? x 300
Olson ST JBiolChem 199226712520-12538
5
Héparine
Variabilité intra- et inter-individuelle
Pharmacocinétique imprévisible Surveillance
biologique Adaptations de doses
Macrophage
Heparin
AT III
Cellules endothéliales
Autres protéines plasmatiques PF4, protamine
Pentasaccharide
Aucune variabilité Pharmacocinétique linéaire,
prévisible
Macrophage
Cellules endothéliales
Pentasaccharide
AT III ou AT
Autres protéines plasmatiques PF4, protamine
Samama 2003 Bauer 2003-2004 Weitz 2004
6
ARIXTRA propriétés physiques et biologiques vs
H.B.P.M.
ARIXTRA
H.B.P.M.
Masse moléculaire

• 1728 Da

• Moyenne 40005000 Da
• Extrêmes 200010000 Da

Fabrication

• Synthèse chimique
• Pas de contamination par des agents pathogènes

• Extraction à partir de mucus de porc

Composition

• Homogène - unité chimique
• Reproductibilité des lots

• Hétérogène - "soupe" de polysaccharides
• Possibilité de variation inter-lots

Cible

• Une cible unique
• Inhibition du facteur Xa

• Plusieurs cibles
• Inhibition de plusieurs facteurs (Xa, IIa, IXa)

7
Pentasaccharide et TIH
Réactivité croisée in vitro Fondaparinux avec
AC TIH Test activation plaquettes en présence
sérum TIH (n 39) Réactivité croisée HNF 80
tests versus Fondaparinux 3 tests p lt
0,001 Développement AC de TIH Fondaparinux en
orthopédie Séroconversion lors prophylaxie en
chirurgie orthopédique (n 2726) Fondaparinux
versus Enoxaparine J0 1,5 1,1 J5 à
J9 2,8 5,2 AC induits par fondaparinux
aucune fixation sur complexe PF4-fondaparinux M
AIS réactivité vis-à-vis complexes PF4-HNF ou
PF4-HBPM Risque TIH si exposition par la suite
HNF ou HBPM Aucune TIH clinique sous
Fondaparinux essais de phases II et III du
fondaparinux en chirurgie orthopédique Rosove MH
Blood 20051054-5 Savi P Blood
2005105139-144 Arepally GM Blood
20051063686-3687 Warkentin TE Blood
20051063791-3796
8
ARIXTRA profil pharmacocinétique 1
Une action rapide taux plasmatique significatif
(Cmax/2) dès 25 minutes

• Biodisponibilité 100
• Cmax 0.3 mg/l
• Tmax 2 h
• T pour Cmax/2 25 mn
• T1/2 17 h
• Vol. distribution Vol. plasma
• Excrétion rénale inchangée
• Etat déquilibre 3è ou 4è dose
• Cmax et AUC ? 1,3 x

Après une injection de 2,5mg S.C.
0.35
0.3
0.25
0.2
ARIXTRA concentration (µg/ml)
0.15
0.1
0.05
0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
Temps (h)
Samama MM 2003 Bauer KA 2003, 2004
9
Fondaparinux - antidote
Fondaparinux T1/2 17h Non-dialysable
liaison antithrombine Facteur VIIa recombinant
NovoSeven Administration chez sujet sain
Fondaparinux 10mg sc (2h avant) VIIaR
bolus IV 90 µg/kg Normalisation temps
coagulation TCA, TP activation prothrombine
F12 génération thrombine Réversibilité effet
anticoagulant in vivo Efficacité clinique lors
hémorragie majeure ? Samama MM 2003 Weitz
2004 Bijsterveld NR Circulation
20021062550-2554 Lisman T J Thromb Haemost
200312368-2373
10
Fondaparinux - pentasaccharide
Le premier agent de synthèse à activité
anti-Xa Cible unique Origine non animale et
absence de variation de lot à lot Efficacité et
tolérance démontrées Absence dactivité sur le
F4 plaquettaire et sur les plaquettes Utilisation
simple sans surveillance biologique
11
Chirurgie orthopédique
12
Hémorragies majeures en fonction du profil
patient et de lhoraire dinjection
Patients fragiles Age ³ 75 ans et/ou poids
lt 50 kg et/ou FG lt 50 ml/min
8
7
6
3/45
5
Non fragile
Hémorragies majeures ( patients)
9/182
4
Fragile
3
2/61
1/32
8/290
2
9/398
11/526
1/56
1
4/211
5/307
8/452
17/877
0/76
0/31
0/16
0/7
0
heures
gt4
4,5
5,5
6,7
7,8
8
8,9
gt10
Heure de la première injection après
lintervention
ARIXTRA Scientific discussion. CPMP / 115 / 02.
EMEA 2002 1-21
13
AMM européenne dARIXTRA précautions
particulières
ALR KT péridural 2 - ALR AAP ou autre
AC Sujets âgés gt 75ans, poidslt50kg, I rénale
modérée (FG lt 50ml/mn) ? 1ère dose 6-8h post-op
Thrombopénie surveillance plaquettes à
linstauration et à larrêt du traitement
supprimé Relais possible avec HBPM et AVK si
nécessité dun traitement prolongé gt 9 jours
1 -
3 -
4 -
5 -
14
TVP - EP
15
Létude MATISSE TVP
Résultats par sous-groupes
Poids efficacité idem - tolérance idem
Arixtra versus Lovenox Traitement
ambulatoire efficacité idem - tolérance
idem Arixtra versus Lovenox Insuffisance
rénale et risque hémorragique FG lt 30
ml/mn population globale Arixtra 2/25 8
12/1091 1,1 Lovenox 1/18 5,6 13/1101 1
,2
ARIXTRA
Büller HR Ann Intern Med 2004140867-873
16
Létude MATISSE EP
Résultats par sous-groupes
Insuffisance rénale et risque hémorragique
FG lt 30 ml/mn population globale Arixtra 2/26
7,7 14/1092 1,3 HNF IV 1/28 3,6
12/1092 1,1
ARIXTRA
Matisse EP N Engl J Med 20033491695-1702
17
Matisse TVP-EP efficacité et tolérance selon
la fonction rénale du patient
Clairance lt 50 ml/mn Clairance lt 50 ml/mn Clairance gt 50 ml/mn Clairance gt 50 ml/mn
Fondaparinux Héparines Fondaparinux Héparines
TVP et EP 19/353 17/356 63/1803 80/1815
n/N 5,4 4,8 3,5 4,4

Hémorragies majeures 10/352 10/353 16/1795 15/1802
n/N 2,8 2,8 0,9 0,8
The Matisse investigators, N Engl J Med 2003 -
Büller, Ann Intern Med 2004