RACIONALNA DIJAGNOSTIKA I TERAPIJA SMENJENE FUNKCIJE

1
RACIONALNA DIJAGNOSTIKA I TERAPIJA SMENJENE
FUNKCIJE ŠTITASTE ŽLEZDE

• Prof.dr Aleksandar Lj. Ðukic
• MEDICINSKI FAKULTET
• KRAGUJEVAC

2
Primer 1

• Pacijentkinja N.M., 21 god.
• Zbog slabosti i malaksalosti javila se lekaru
  opšte prakse, uradene rutinske laboratorijske
  analize, registrovana anemija (Hgb84 g/L) i
  visok CPK (1778 IU/L)
• Upucena reumatologu
• Završna dijagnoza
• Hypothyreosis primaria

3
Primer 2

• Pacijentkinja R.S., 64 god.
• Zbog gušenja, malaksalosti i otoka podkolenica
  javila se lekaru opšte prakse, uraden EKG i uzete
  hitne laboratorijske analize u smislu
  biohumoralnog sindroma nekroze miocita

4
Primer 2

• Pacijentkinja R.S., 64 god.
• Zbog gušenja, malaksalosti i otoka podkolenica
  javila se lekaru opšte prakse, uraden EKG i uzete
  hitne laboratorijske analize u smislu
  biohumoralnog sindroma nekroze miocita

• EKG depresija ST, negativan T
• laboratorijske analize (CPK2224 IU/L)
• Upucena kardiologu
• Završna dijagnoza Hypothyreosis primaria

5
Primer 3

• Pacijentkinja A.L., 22 god.
• Boluje od DM tip 1 oko 7 god, zbog gušenja i
  otoka celog tela javila se nefrologu
• Registrovana normoazotemija, lako depresiran
  klirens kreatinina, umerena proteinurija,
  hiperlipidemija
• Završna dijagnoza
• Hypothyreosis primaria

6
HIPOTIROIDIZAM DANAS

• BOLEST SA MNOGO LICA?

7
DEFINICIJA

• Smanjena funkcije štitaste žlezde ili
  hipotireoidizam je stanje nastalo kao posledica
  nedostatka efekata tiroidnih hormona, bilo zbog
  njihove smanjene produkcije, poremecene raspodele
  i/ili rezistencije perifernih tkiva na njih.

8
DEFINICIJA

• Terminologija
• Miksedem (ranije sinonim za hipotireozu) danas se
  odnosi na promene kože i potkožnog tkiva koje se
  vidaju kod pacijenata sa teškim oblikom
  hipotireoze

9
PATOGENEZA MIKSEDEMA

• povecana permeabilnost kapilara
• usporena cirkulacija limfe
• porast mukopolisaharida u intersticijalnoj
  tecnosti (hijaluronska kiselina i hondroitin
  sulfat B)

zarobljavanje natrijuma, proteina i vode
MIKSEDEM
10
EPIDEMIOLOGIJA

• ADULTNA POPULACIJA
• Klinicki manifestni oblik1,2
• Oko 0.3-1.2 žene
• Oko 0,1-0,3 muškarci
• Subklinicki oblik
• Oko 2.0-9,53
• NEONATUSI
• 1 na 3500 novorodenih4

1Vanderpump MPJ et al., Clin Endocrinol (Oxf)
1995 2Danese MD, et al.,
JAMA 1996 3Canaris GJ et
al., Arch Intern Med, 2000 4LaFranchi S,
Thyroid, 1999
11
ETIOLOŠKA PODELA

• KONGENITALNI
• Aplazija, hipoplazija i ektopija štitaste žlezde
• Defekti u biosintezi i/ili dejstvu hormona
• STECENI
• Autoimunski tireoiditis
• Težak deficit joda u ishrani
• Ablacija tireoideje (hirurške intervencije,
  radijacija itd.)
• MEDINKAMENTOZNI
• Jod, PTU, MMI, K-perhlorat, Tiocijanat, Litijum

McPhee S Bauer DC, Pathology od disease, 1997
12
ETIOPATOGENEZAautoimunski tireoiditis

• Uticaj nasleda na defektan imunski odgovor (HLA
  DR3 i DR5)
• Razvoj autoimunskog procesa (gubitak T
  supresorskog signala)
• Mora se razoriti oko 90 tireocita da bi se
  razvio hipotireoidizam
• Autoimunski mehanizmi
• AntiTSH-R Ab
• Blokirajuca atrofija i hipoprodukcija tiroidnih
  hormona
• Stimulišuca hiperplazija i hiperprodukcija
  tireoidnih hormona
• AntiMc Ab (AntiTPO Ab) destrukcija tirocita
• AntiTG Ab destrukcija tireocita
• citotoksicni T-Lym apoptoza tireocita

13
ETIOPATOGENEZAautoimunski tireoiditis
M.Graves
Thyreoiditis chr. Hashimoto
Orbitopatija
14
NIVO POREMECAJA

• PRIMARNI
• Bolesti štitaste žlezde
• SEKUNDARNI
• Bolesti hipofize
• TERCIJALNI
• Bolesti hipotalamusa

centralni
15
KLINICKA PREZENTACIJA

• ASIMPTOMATSKI (i do 80 pacijenata)
• SIVA ZONA
• Nepotpuna klinicka slika
• Nespecificna simptomatologija
• Paradokslana simptomatologija (nesanaica,
  pojacana razdražljivost, hiperaktivnost)
• RAZVIJENA KLINICKA SLIKA

16
KLINICKA PREZENTACIJA

• OPŠTI SIMPTOMI I ZNACI
• Simptomi
• Zimogrožljivost
• Umor
• Dobijanje u TM uz smanjenje apetita
• Znaci
• hipotermija

17
KLINICKA PREZENTACIJA

• NERVI SISTEM
• Simptomi
• letargija
• poremecaji pamcenja
• poremecaji pažnje
• promena karaktera
• Znaci
• Somnolencija
• Cerebelarna ataksija
• Oštecenje cula sluha i ukusa
• Psihopataološki poremecaji (paranoidna ili
  depresivna reakcija)

18
KLINICKA PREZENTACIJA

• NEUROMIŠICNI SISTEM
• Simptomi
• Slabost
• Mišicni grcevi
• Bolovi u zglobovima
• Znaci
• Usporena relaksacija dubokih tetivnih refleksa
• Sindrom karpalnog tunela

19
KLINICKA PREZENTACIJA

• GASTROINTESTINALNI SISTEM
• Simptomi
• Mucnina
• Zatvor
• Meteorizam
• Znaci
• Uvecanje jezika
• Ascites
• Usporena peristaltika (miksedemski megakolon i
  ileus)

20
KLINICKA PREZENTACIJA

• KARDIORESPIRATORNI SISTEM
• Simptomi
• Intolerancija napora
• Gušenje
• Znaci
• Promuklost
• Bradikardija
• Umerena hipertenzija
• Perikardna efuzija
• Pleuralna efuzija

21
KLINICKA PREZENTACIJA

• EKG
• Snižena voltaža
• Sinusna bradikardija
• Promene ST segmenta, aplatiran ili negativan T
  talas
• Ehokardiografija
• Perikardna efuzija
• Idiopatska hipertroficna subaortna stenoza
  (asimetricna hipertrofija septuma opstrukcija
  izlaznog trakta LK)
• Produženo ejekciono vreme LK

22
KLINICKA PREZENTACIJA

• HEMATOLOŠKE PROMENE
• E-loza Anemija
• Umerena normocitna, normohromna anemija (deficit
  eritropoetina)
• Mikrocitna, hipohromna anemija (menoragija,
  malapsorpcija Fe)
• Perniciozna anemija (deficit Vit B12 i/ili
  folata)
• G-loza bez promena
• Trombocitna loza
• Smanjena adhezivnost Tr (uz smanjenje Faktora
  VIII i IX i fragilnost krvnih sudova vodi u
  hemoragijski sindrom)

23
KLINICKA PREZENTACIJA

• BIOHEMIJSKE PROMENE
• Metabolizma glikoze
• Smanjena degradacija insulina (povecana
  osetljivost na egzogeni insulin)
• Metabolizma lipida
• Porast fosfolipida, ukupni Holesterol, LDL, TAG i
  snižen HDL
• Enzimski profil
• Porast enzima skeletnih mišica CPK

24
KLINICKA PREZENTACIJA

• KOŽA
• Simptomi
• Suva, hladna, perutava koža
• Nadutost lica, Gubitak kose, Krti nokti
• Znaci
• Elasticni edemi lica, ruku i podkolenica
• Periorbitalni edemi
• Hladna koža
• Bledo-žuta koža (anemijahiperkarotinemija)
• Suve aksile, Promene kose

25
KLINICKA PREZENTACIJA

• MIKSEDEMSKA KOMA
• Završni stadijum teškog, dugotrajnog
  hipotireoidizma
• Precipitirajuci faktori
• Izlaganje hladnoci
• Infekcije
• Povrede
• Anestetici i lekovi sa depresornim dejstvom na
  CNS
• Simptomi i znaci
• Hipotermija (do 23oC)
• Miksedem, bradikardija, hipotenzija, arefleksija
• Alveolarna hipoventilacija, retencija CO2,,
  diluciona hiponatriemija
• Psihicki poremecaji od agitiranosti
  (miksedemsko ludilo) do kome

26
HIPOTIREOZA I DRUGE BOLESTI

• Hipotireoza kao aterogeni faktor
• Porast aterogenog rizika u osoba sa subklinickom
  hipotireozom (Wickham Study)
• Dupliranje aterogenog rizika (Rotterdam Study)
• Hipotireoza i autoimunske bolesti
• Atroficni gastritis
• Perniciozna anemija (12 ima hipotireozu)
• Glutenska enteropatija
• Pluriglandularna autoimunska endokrinopatija

27
DIJAGNOZA - prvi korak

• Odredivanje TSH je prvi korak u proceni tireoidne
  funkcije.
• AACE Clinical Practice Guidelines for Evaluation
  and Treatment of Hyperthyroidism and
  Hypothyroidism ?ndocrine practice, 2002. 8, 6,
  457
• U slucaju povišenog TSH treba odrediti fT4 i
  AntiTPO Ab.
• Carole A. Spencer,Thyroid Testing for the New
  Millenium Thyroid 2003. 13, 1

28
DIJAGNOZA - prvi korak

• TSH i fT4 (free T4)

TSH povišen fT4 snižen Primarni hipotireoidizam
TSH povišen fT4 normalan Subklinicka forma primarnog hipotireoidizma
TSH snižen ili normalan fT4 snižen ili nisko-normalan Centralni hipotireoidizam
TSH umereno povišen fT4 povišen Rezistencija na tireoidne hormone
29
DIJAGNOZA - drugi korak

• Markeri autoimunskog procesa (AntiTPO Ab)
• Ultrazvucni pregled štitaste žlezde
• Dopunska dijagnostika
• Analize krvi (KKS, glikemija, lipidogram,
  biohumoralni sindrom nekroze miocita, azotne
  materije u krvi)
• Testiranje kardiovaskularne funkcije (EKG, Rtg
  cor et pulmo, Ultrazvucni pregled srca itd.)
• Ostalo

30
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA

• Hronicna bubrežna insuficijencija
• Psihijatrijski poremecaji u starijih osoba
• Perniciozna anemija u starijih osoba
• Kongestivna srcana insuficijencija

31

• Subklinicki hiipotireoidizam se karakteriše
  povišenim TSH uz fT4 u referentnim vrednostima.
• Ima visoku incidenciju, tako da u starosnoj grupi
  od preko 60 god ga ima 5-10 muškaraca i 5-17
  žena.
• Progresija u klinicki manifestni hipotireoidizam
  je oko 5 godišnje.
• Canaris G et al Arch Int Med 2000.160526

32
Lekovi i tireoidna funkcija

• Smanjenje sekrecije tireoidnih hormona
• Litijum
• Amiodaron
• Aminoglutetimid

• Smanjenje sekrecije TSH
• Dopamin
• Kortikosteroidi
• Oktreotid

33
LECENJE HIPOTIREOIDIZMA

• Lek izbora
• Nacin primene
• Cilj terapije
• Uvodenje i podešavanje terapije
• Lecenje u posebnim stanjima
• Starije osobe
• Ishemijska bolest srca
• Trudnoca
• Diferentovani maligniteti tiroideje

34
Lek izbora

• L-thyroxin (sinteticki levotiroksin) je lek
  izbora za lecenje i primarnog i centralnog
  hipotireoidizma

35
Istorijat

• 1891. Georg R. Murray- primenjuje subkutane
  injekcije ekstrakta štitaste žlezde ovce.
• 1892. Fox EL, McKenzie HWG, Jackson W- uvode u
  terapiju per os preparate osušene štitaste
  žlezde.
• John Howard Means, 1948. "...as perfect a form of
  therapy as any known in medicine."

36
Nobelova nagrada i pogrešna uverenja

• 1915. E.C. Kendall izdvaja kristale fiziološki
  aktivne supstance iz štitaste žlezde.
• Thyr ox in pogrešno uverenje da se radi o
  hidroksi indolu iz tireoideje.
• 1952. Gross J, Pitt Rivers R otkrivaju
  trijodtironin

37
Lek izbora

• Apsorbuje se do 80 unete doze
• Glavno mesto apsorpcije je jejunum i terminalni
  ileum
• Prisustvo hrane može znatno da umanji apsorpciju

38
Nacin primene

• Lek se uzima ujutru, naštinu, najmanje 30-60min
  pre prvog dnevnog obroka
• Tableta se uzima cela, nepodeljena

39
CILJ TERAPIJE

• Primarni hipotireoidizam vrednosti TSH u
  referentnim opsezima (idealno 1.0-2.0 mIU/mL) uz
  potpuno povlacenje klinickih simptoma
• Sekundarni hipotireoidizam postizanje vrednosti
  fT4 u referentnim opsezima (idealno na polovini
  raspona referentnih vednosti)

40
Uvodenje i podešavanje terapije

• Tokom uvodenja terapije upozoriti pacijenta na
  moguce sporedne efekte palpitacije,
  uznemirenost, poremecaj stolice i sna,
  glavobolje.

41
Opšti princip u lecenju hipotireoidizma

• Obavezno proceniti i korigovati postojanje i
  hipokorticizma
• PRE
• nego što se otpocne sa supstitucionim lecenjem
  hipotireoidizma

42
Uvodenje i podešavanje terapije

• Doziranje je strogo individualno, puna dnevn doza
  je obicno 1.5-2.0 mcg/kg dnevno
• Mlade osobe bez komorbiditeta može se poceti sa
  dozom levotiroksina 1.0-1.5 mcg/kg dnevno
• Lindsay RS, Toft AD Hypothyroidism. Lancet.
  1997349413-7.

43
Uvodenje i podešavanje terapije

• Do postizanja ciljnih vrednosti, kontrolisati fT4
  i TSH u intervalima na 6 do 8 nedelja.
• Korekcije doze se vrše u inkrementima od 25mcg
  levotiroksina

44
Uvodenje i podešavanje terapije

• Kada se postigne adekvatna supstitucija, doza je
  kod vecine pacijenata konstantna i obicno nisu
  potrebne vece korekcije
• L-thyroxine je lek sa malom terapijskom širinom

45
Hipotireoidizma i invazivne procedure

• Nelecen ili nedovoljno lecen hipotireoidizma nije
  apsolutna kontraindikacija za
• Koronarnu angioplastiku
• Koronarnu by-pass hirurgiju
• Urgentne hirurške intervencije (saelektivnim
  intervencija treba sacekati do postizanja
  supstitucije).

46
Starija populacija i osobe sa ishemijskom bolešcu
srca

• Inicijalna doza je 25 mcg dnevno
• Doza se povecava u vrementskim intervalima 2 do 3
  nedelje uinkrementima od 12.5 do 25 mcg.

47
TRUDNOCA i hipotireoidizam

• 44 žena sa hipotireoidizmom je prestalo da
  uzima supstitucionu terapiju nakon saznanja da su
  trudne (neke po savetu zdravstvenih
  profesionalaca!)
• Mestman JH. 1999 Diagnosis and management of
  maternal and fetal thyroid disorders. Curr Opin
  Obstet Gynecol. 11167175.

48
TRUDNOCA

• Žene sa hipotireoidizmom u reproduktivnom periodu
  treba edukovati o trudnoci
• Trudnoca kod njih treba da bude planirana i u
  trenutku koncepcije supstitucija mora biti
  odlicna
• Svaki, caki subklinicki hipotireoidizam majke
  može da utice na neurokognitivne funkcije
  potomstva
• Toft AN Increased Levothyroxine Requirements in
  Pregnancy - Why, When, and How Much? N Engl J
  Med 3513 july 15, 2004

49
TRUDNOCA

• U trudnoci se doza L-thyroxine-a povecava za 25
  do 50

50
TRUDNOCA

• Kontrola tireoidnog statusa u trudnoci je
  pocetkom svakog trimestra.
• Nakon porodaja doza Lthyroxine-a se vrace na
  vrednosti pre trudnoce.
• Nakon porodaja kontrola tireoidnog statusa vrši
  se nakon 6 do 8 nedelja.

51
TRUDNOCA

• Kod svih trudnica (sa i bez anamneze o bolesti
  štitaste žlezde) treba proveriti tireoidnu
  funkciju u prvom tromesecju trudnoce
• Toft AN Increased Levothyroxine Requirements in
  Pregnancy - Why, When, and How Much? N Engl J
  Med 3513 july 15, 2004

52
SUPRESIVNA TERAPIJA L-THYROXINE-om

• Primenjuje se nakon hirurških i radioterapijskih
  procedura u lecenju diferentovanih tumora
  štitaste žlezde
• Supresivna doza L-thyroxine-a omogucava
  održavanje vrednosti TSH ispod mogucnosti
  laboratorijske detekcije (obicno lt0.1mIU/mL)

53
ZAKLJUCAK

• Hipotireoza je podmukla bolest koja se razvija
  polako, navikava i pacijenta i njegovu okolinu na
  svoje postojanje, surovo otupljuje pacijenta, a
  sve ih uljuljkuje u nezainteresovanost.