Acidose lactique et Glucophage Qu

1
C était il y a 60 ans. La bataille de Berlin
sest déroulée du16 avril au 2 mai 1945. Cette
ultime grande bataille en Europe a fait 700.000
victimes soviétiques et 1.000.000 de victimes
allemandes en 15 jours. La seconde guerre
mondiale allait prendre fin dans quelques mois.
Elle fit 55.000.000 de morts et 3.000.000 de
disparus en 6 ans jour pour jour
La photo aurait été réalisée le lendemain de la
prise de Berlin pour les besoins de la propagande
soviétique.
2
Glucophage et Acidose LactiqueRéalité ou  truc
danesthésiste pour alléger la garde?
Dr R. Vreven
3

• Rappel
• Antidiabétique oral de la famille des biguanides
• La metformine (glucophage) utilisée dans
  plus de 90 pays depuis 1957 (USA 1996)
• La phenformine retirée du marché dans les
  années 70 pour association reconnue avec
  lacidose lactique
• La buformine retirée du marché pour acidose
  lactique

4
Rappel de pharmacocinétique

• Metformine
• Biodisponibilité orale de 50 à 60 .
• Absorption intestinale en 6 hrs.
• Volume de distribution de 63 à 276 litres.
• Pas de métabolisation.
• Fixation aux protéines plasmatiques négligeable.
• Elimination inchangée dans les urines (90 )
• T/2 élimination est de /- 6 hrs 30 min

5
Rappel de pharmacodynamique (1)

• Metformine
• Trois mécanismes daction sur la glycémie (pas
  dhypoglycémie).
• 1) Au niveau du foie Inhibition de la
  néoglucogenèse et de la glycogénolyse.
  Inhibition de loxydation des acides gras.
• 2) Au niveau musculaire Augmentation de la
  sensibilité à linsuline et amélioration de
  lutilisation périphérique du glucose

6
Rappel de pharmacodynamique (2)

• 3) Au niveau intestinal En retardant
  labsorption du Glucose (?).
• Autres actions
• a) Diminution du LDL et du cholestérol total
  ainsi que des triglycérides, diminution du poids.
• b) Ovaires polykystiques restauration des
  cycles, amélioration de la conception et
  diminution de FC au 1er trimestre
• c) petite diminution de la T.A.,

7
Complication de la metformine

• Anémie hémolytique
• Hépatite aiguë
• Et

• Anorexie
• Nausées, vomissements
• Douleurs abdominales
• Goût métallique en bouche
• Malabsorption de la vit B12 et de lacide folique

8
...LACIDOSE LACTIQUE

• Définition de lacidose lactique associée à la
  metformine (MALA).
• Acidose métabolique (pH lt 7.35).
• Trou anionique augmenté ((Na K) (Cl HCo3)).
• Lactate sanguin gt 5.0 mmoles/l.
• Prise de metformine.

9
Lacidose lactique associée à la metformine

• Possibilité de déterminer 3 types de MALA en
  dosant la metformine plasmatique (Ji-Tseng Fang,
  MDJ Nephrol 200215398-402)
• Type A associée à une maladie qui entraîne
  un métabolisme anaérobe et une acidose lactique
  (sepsis, IR, IC, IH) sans accumulation de
  metformine.
• Type B associée à une accumulation de
  Metformine sans maladie associée (surcharge ou
  overdose sinon lIR est un prérequis.)
• Type mixte type A type B (le plus fréquent)

10
Mécanisme supposé dapparition de lacidose
lactique J.C. Orban et al. /AFAR 22(2003)
461-465

• Lors dun surdosage inhibition du complexe 1
  de la chaîne respiratoire mitochondriale
  entraînant une faillite énergétique avec
  diminution de lATP et une augmentation de lAMP.
  Le glucose est alors métabolisé de manière
  anaérobe. Il sen suit la transformation du
  pyruvate en lactate.
• Inhibition de la néoglucogenèse à partir du
  lactate au niveau du foie.
• Augmentation du risque en cas dIR, IH

11
Résumés de case reports, de revues de case
reports et détudes.
12
Lactic acidosis as a serious perioperative
complication of antidiabétic biguanide medication
with metformine(1)S.K.Mercker et al.
Anesthésiology, V 87, N4, oct 1997

• CasHo 66 ans, en bonne santé au moment de
  lopération.
• Atcd HTA, diab II, insuffisance artérielle
  périphérique, obésité, embolie pulm.
• Biologie dans les limites de la normale.
• R/ nifédipine, isosorbidemononitrate,
  metformine et phenprocoumone (Marcoumar).
• Prémédication Phenprocoumone remplacé par de
  lhéparine IV, le reste est donné la veille de
  lopération dont 500 mg de metformine mais pas le
  jour opératoire.
• Intervention cure de hernie inguinale. R.A.S.

13
Lactic acidosis as a serious perioperative
complication of antidiabétic biguanide medication
with metformine(2)

• Postopératoire médications normales au jour 1.
• Durant les 4 jours à létage HTA (15/9-18/9),
  tachycardie ( 80-100/), apport calorique
  (400-800kcal/j)
• Biologie hyperglycémie (200-280 mg/dl), urée
  (13 mg/dl) et créatinine (1 mg/dl).
• Jour 2 Apparition dune dyspnée.
• Jour 4 Descente aux soins, dyspnée, hypotension
  et T (39.7C). Aggravation, IOT et support
  médicamenteux.
• Biologie chute des GB et des PS, T 40C,
  acidose métabolique (pH 7.15, BE 12.5, lactate
  95 mg/dl), IR rapidement progressive.

14
Lactic acidosis as a serious perioperative
complication of antidiabétic biguanide medication
with metformine(3)

• Diagnostic pneumonie localisée au scanner.
  Les auteurs ont considéré que lassociation
  metformine, alimentation hypocalorique et
  infection respiratoire est responsable de
  lacidose lactique.
• Evolution DCD après 7 semaines aux soins.
• Autopsie Pneumonie bilatérale et signes de choc
  prolongé sur les autres organes.
• Conclusion des auteurs
• Stopper la metformine plusieurs jours avant
  lopération et reprendre quand tout est redevenu
  normal (bio, alimentation, )

15
Qu en est-il à propos de lanesthésie et de la
chirurgie ?

• On en parle très peu, la plupart des études
  trouvées sont en allemand
• On ne parle pas de lutilisation de tel ou tel
  hypnotique ou autres drogues en présence de
  metformine.
• La chirurgie nest pas identifiée comme une
  cause spécifique de MALA, mais les patients
  traités par metformine sont à risque de la
  développer suite à une complication
  périopératoire (hypotension dinduction,
  hémorragie, infarctus, sepsis).

16
Metformin and lactic acidosis cause or
coincidence? A review of case reports (1)
A.M.E.Stades et al.Journal of internal medecine
2004 255 179-187

• Revue de la littérature de 1957 à 1999.
• Critère déligibilité
• diabète type II ou NIDDM
• metformine avant linstallation de lacidose
  lactique.
• pH lt 7.35 ou HCo3 lt 22 mmol/l
• AL gt 5 mmol/l
• Qualité de case report gt 10/27

17
Metformin and lactic acidosis cause or
coincidence? A review of case reports (2)

• Critères de qualité 26 variables
• Recherche des facteurs de risques potentiels pour
  AL
• Aigus
• Dans les 72 hrs avant lAL
• Détérioration aiguë de la fonction rénale
• Evénements cardiovasculaires aigus
• Décompensation respiratoire aiguë
• Décompensation hépatique aiguë
• Sepsis, chocs

18
Metformin and lactic acidosis cause or
coincidence? A review of case reports (3)

• Chroniques
• IRX
• IC ischémique ou congestive
• Pathologies vasculaires périphériques
• AVC
• Alcool
• IHX

19
Metformin and lactic acidosis cause or
coincidence? A review of case reports (4)

• Résultats
• 80 cas trouvés
• 33 cas exclus dont
• 5 avaient un AL lt 5 mmol/l
• 1 avait un pH gt 7.35
• 12 manquaient de données sur lacidose
  lactique.
• 13 étaient de qualité insuffisante

20
Metformin and lactic acidosis cause or
coincidence? A review of case reports (5)

• 47 cas utilisés
• Score de qualité 12-20 (16)
• Descriptif

Variables générales Nombre Médiane (P25-75)
Nb total 47
Genre (m/f) 21/23
Age 32 66 (60-72)
Dose de metformine (mg) 31 1700 (1300-1875)
Durée du traitement (mois) 16 24 (1.5-48)
Morts 15
21
Metformin and lactic acidosis cause or
coincidence? A review of case reports (6)

• Descriptif (suite)

Valeurs de labo Nombre Médiane (P25-75)
Ph 44 7 (6.9-7.13)
Pa Co2 (mmHg) 18 22.5 (17.25-24.75)
Pa O2 (mmHg) 17 110.25 (90-131.25)
Acide lactique (mmol/l) 47 14.4 (9.6-19)
Créatinine (mg/dl) 39 3.94 (2.26-8.3)
Metformine plasmatique (mg/l) 19 11.5 (0.89-54.6)
22
Metformin and lactic acidosis cause or
coincidence? A review of case reports (7)

• Facteurs de risques
• Score de facteurs de risques
• 0 1 (2 ), 1 13 (28 ), 2 20 (42 ), 3 12
  (25 ), 4 1 (2 )

Facteurs de risques chroniques Nombre () Facteurs de risques aigus Nombre ()
Mal. cardiovasculaires 24 (51) IRA 43 (92)
IRX 12 (26) Produit de contraste 12 (26)
Alcool 5 (11) Chocs 12 (26)
IHX 4 (8.5) Sepsis 9 (19)
Insuffisance pulmonaire 2 (4.3) ICA 3 (6.4)
23
Metformin and lactic acidosis cause or
coincidence? A review of case reports (8)

• Commentaires des auteurs
• 1) 80 cas publiés mais 33 nincluaient pas les
  infos telles que pH, AL, conc. de metformine.
• 2) Pas de relation quantitative entre la
  plasmatique de metformine et acide lactique
  (ce qui invaliderait lhypothèse dorigine de
  lacidose lactique) .
• 3)Ni la acide lactique, ni la plasmatique
  de metformine ne sont associées à la mortalité
  (37.4 mg/l de metformine chez les survivants et
  4.9 mg/l chez les dcd.)

24
Metformin and lactic acidosis cause or
coincidence? A review of case reports (9)

• Commentaires (suite)
• 4) Principaux facteurs de risques associés à
  la mortalité Sepsis, problèmes cardiaques aigus,
  IH terminale.
• 5)La plupart des patients développent une
  acidose lactique en association avec une IRA ou
  une aggravation dune IRX. La sévérité de lIR
  exprimée par créatinine nest pas un facteur de
  risque de mortalité et nest pas corrélé avec la
  acide lactique ni avec la metformine
• 6)Maintenir les contre-indications à la
  metformine qui sont souvent outrepassées.

25
Metformin and lactic acidosis cause or
coincidence? A review of case reports (10)

• Commentaires (suite)
• 7) IR sévère stopper la metformine, IR
  modéree (créatinine 1.4-2.8 mg/dl) faire très
  attention. Attention aussi en cas dutilisation
  dun produit de contraste.
• 8) Ne pas perdre de vue quil y a le même
  nombre dAL chez les diabétiques II avec ou sans
  metformine (/- 10/100.000 patients/an).

26
Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with
metformin use in type 2 diabetes mellitus
systematic review and meta-analysis. (1)S.R.
Salpeter et al. Arch. Intern.Med.2003 Nov
24163(21)2594-602

• Etudes sélectionnées
• Etudes contrôlées randomisées (A, B, C)
• Procédure de randomisation adéquate.
• Double aveugle.
• Raisons bien documentées du retrait de létude.
• Etudes contrôlées non randomisées (D).
• Observation de cohortes (E).

27
Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with
metformin use in type 2 diabetes mellitus
systematic review and meta-analysis.(2)

• Objectif de la revue
• 1) Contrôler le risque dacidose lactique
  fatale et non fatale associé à la metformine chez
  des patients diabétiques II comparé au placebo et
  aux autres traitements.
• 2) Evaluer le taux dacide lactique (sans
  acidose) avant et durant le traitement à la
  metformine comparé au placebo ou à un autre
  traitement hypoglycémiant

28
Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with
metformin use in type 2 diabetes mellitus
systematic review and meta-analysis.(3)

• 194 études avec les critères dinclusion.
• Qualité méthodologique
• 3 A, 40 B, 55 C, 28 D, 68 E

Metformine Non metformine Non metformine
Nombre de patients/an 36893 30109 30109
Age 57.1 /- 8.9 57.2 /- 9.1 57.2 /- 9.1
Genre (M/F) 61/39 61/39 61/39
Durée moyenne des études 2.1 ans (0.08 10.7 ans) 2.1 ans (0.08 10.7 ans) 2.1 ans (0.08 10.7 ans)
Taille moyenne des études 55 (6 683) 55 (6 683) 76 (8 1362)
29
Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with
metformin use in type 2 diabetes mellitus
systematic review and meta-analysis.(4)

• Dose de metformine 1 à 3 gr/j
• Comparaison de la metformine avec un placebo,
  avec linsuline, avec différents sulfamidés
  hypoglycémiants, avec un inhibiteur des a
  glucosidases.
• Aucune étude navait pour but le contrôle de
  lincidence de lacidose lactique, mais les
  effets secondaires ont été décrits et les auteurs
  contactés afin de savoir sil y avait eu des cas
  dacidose lactique.

30
Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with
metformin use in type 2 diabetes mellitus
systematic review and meta-analysis.(5)

• Résultats
• a) Pas de cas dacidose lactique décrit dans
  les 2 groupes. Lincidence statistique de
  lacidose lactique calculée 8.1/100.000 (M) et
  9.9/100.000 (NM)
• b) Dans les études contrôlées randomisées
• lactate de base 1.1 mmol/l /- 0.2
• avec metformine 1.2 mmol/l /- 0.2
• pas de différence avec les non biguanides
• Pas de différence de lactate entre le groupe
   metformine et exercices  et les
  groupes  autres traitements et
  exercices 

31
Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with
metformin use in type 2 diabetes mellitus
systematic review and meta-analysis.(6)

• c) 16233 patients/an dans le groupe metformine
  avaient une IR.
• d) 5903 patients/an dans le groupe metformine
  avaient plus de 65 ans

32
Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with
metformin use in type 2 diabetes mellitus
systematic review and meta-analysis.(7)

• Limitations à la revue
• a) Que des études publiées.
• b) Présence détudes comparatives sponsorisées
  par des firmes qui produisent dautres
  anti-hyperglycémiants que la metformine.
• c) Evénement rare recherché. 36000 patients/an,
  cest peut être insuffisant.
• d) Pas assez de patients avec une
  contre-indication à la metformine pour conclure
  sil y a un risque dans ces cas-là.

33
Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with
metformin use in type 2 diabetes mellitus
systematic review and meta-analysis.(8)

• Conclusion des auteurs
• Jusquà présent, ils nont pas trouvé de
  support à lhypothèse quil y avait plus de
  risque dacidose lactique avec la metformine par
  rapport à dautres traitements anti-hyperglycémian
  ts.
• 54 à 73 des patients prenant de la metformine
  ont au moins une contre-indication à son
  utilisation qui peut entraîner une acidose
  lactique par elle-même en cas de décompensation.

34
Lacidose lactique reste une complication grave
du traitement par metformine(1) J.C. Orban et
al. AFAR 22(2003) 461-465

• Cas 1Fe 59 ans, diab II.
• R/ metformine autres anti-diab, ace inh,
  diurétiques. Problème agression, stop
  alimentation 5 jours mais poursuite du
  traitement.
• Motif dhospitalisation dyspnée paroxystique
  aiguë.
• Biologie acidose mixte dont la composante
  métabolique est due au lactate. IR et hyperK
  sont présentes.
• Evolution grosse instabilité HD, DCD.

35
Lacidose lactique reste une complication grave
du traitement par metformine(2)

• Cas 2Fe, 49 ans, diab II, asthme, S dépressif
• R/ metformine et lasix.
• Problème no-vo et diarrhée depuis 3 j.
• Motif dhospitalisation douleurs abdominales et
  collapsus circulatoire
• Biologie acidose mixte avec acidose lactique,
  IRA et hyperK. Evolution DCD
• Dosage metformine plasmatique 82 mg/l (nle
  lt1.34) et intra-érythrocytaire 36.4 mg/l (nle
  lt1.65)

36
Lacidose lactique reste une complication grave
du traitement par metformine(3)

• Cas 3Fe, 69 ans, Diab II, HTA, dyslipidémie,
• R/ metformine, Daonil, ACE inh, Tildiem,
  Lipanthyl.
• Problème gastro-entérite depuis 3 j.
• Motif dhospitalisation collapsus et ARCA
• Biologie acidose mixte avec acidose lactique et
  IRA et hyperK.
• Evolution DCD.

37
Lacidose lactique reste une complication grave
du traitement par metformine(4)

• Cas 4 Ho, 40 ans, diab II, dépression.
• R/ polymédication dont metformine, paroxétine,
  lithium, Tiapridal.
• Motif dhospitalisation intoxication volontaire
  de 30 co. Hemodynamique stable aux urgences
  ?instable.
• Biologie acidose lactique pure.
• Evolution survie
• Dosage metformine plasmatique 12.1 mg/l et
  intra- érythrocytaire 16.9 mg/l

38
Lacidose lactique reste une complication grave
du traitement par metformine(5)

• Conclusion des auteurs
• Pour les 3 premiers cas, possibilité de la
  participation partielle dune cause hypoxique à
  lhyper lactatémie mais pas exclusive car
  lacidose lactique est demblée très importante.
  Il ny a pas de causes dhyperlactatémie de type
  A mise en évidence. Les patients étaient stables
  avant lévénement.
• Dans le dernier cas, il ny a pas de cause
  dhypoxie tissulaire pour expliquer lAL.

39
Lacidose lactique reste une complication grave
du traitement par metformine(6)

• Intérêt de doser la metformine plasmatique et
  intra-érythrocytaire pour confirmer le surdosage
  (très peu réalisé)
• Faire attention aux associations
  médicamenteuses qui précipitent une IR (AINS,
  ACEI)
• Arrêt de la metformine dans les situations à
  risques.

40
Contre-indications à lutilisation de la
metformine

• Hypersensibilité à la metformine.
• IR Créatinine gt 1.5 mg/dl chez lhomme et 1.4
  mg/dl chez la femme.
• IRA Contraste, chirurgie majeure, sepsis,
  infarctus
• Causes dhypoxémie (bpco, embolie pulm,
  pneumonie)
• IH
• Alcool
• Décompensation cardiaque et maladie coronaire
• Grossesse

41
Conclusion générale

• -1 case report lié à lanesthésie et à la
  chirurgie (pas si limpide que ça).
• -Lanesthésie et la chirurgie ne sont pas des
  situations particulières.
• -La revues de case reports bien documentés et des
  études nassocient pas lacidose lactique avec
  lutilisation de la metformine.
• -La fréquence dacidose lactique est identique
  chez les diabétiques II traités ou non par la
  metformine.
• -En cas dacidose lactique et metformine il y a
  très souvent une autre maladie associée qui peut
  favoriser lapparition de lactate.

42
Conclusion générale suite et fin

• -Un grand nombre de patients qui utilisent la
  metformine ont une contre-indication à sa prise.
• -Des case reports sont toujours publiés
  concernant lacidose lactique et la metformine.
  Il faut rester vigilant.
• -A la question  Doit-on la stopper 3 jours
  avant ? 
• Je répondrais tout dépend de la chirurgie
  envisagée, de létat du patient mais la
  pharmacocinétique nous dit quen /- 36 hrs le
  produit est éliminé sil ny a pas dIR.
  Probablement que pour un patient en bonne santé
  et une opération simple, il ne faut pas la
  stopper.
• -Pour la remettre, il faut attendre que le
  patient revienne à son status davant
  lopération.

43
Pas de questions ?
Merci,
bonne journée.