Le vieillissement des personnes atteintes du syndrome de Down (ou trisomie 21)

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Le vieillissement des personnes atteintes du
syndrome de Down (ou trisomie 21)

• - Les découvreurs de la maladie
• - Quest ce que la trisomie 21?
• - Le vieillissement des personnes trisomiques 21.
• Travail réalisé par Goulven Degouys
• Étudiant en maîtrise STAPS APA à Paris V

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1. Les découvreurs de la maladie

• 1.1. Le docteur Down
• 1.2 le docteur Jérôme Lejeune

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• 1.1. Le docteur John Langdon Down
• Dans la plupart, des pays la trisomie 21 est
  appelée syndrome de Down.
• Attribuer cette découverte au docteur Down est
  une erreur.
• Cest le docteur Seguin qui en 1846 a découvert
  ce syndrome, en se servant des travaux du docteur
  Esquirol.
• Le docteur Down proposait une analyse raciale de
  ce syndrome. Cest lui qui introduisit le terme
  de  mongolisme  pour parler des personnes
  atteintes de la trisomie 21, en raison de la
  ressemblance de leur faciès avec celui des
  Mongols (peuple de la Mongolie).
• Le docteur Down (1828-1896) médecin-directeur
  de l  Earlwood Azylum for idiots  à Surey
  (royaume unis)en 1858.
• En 1866, il publie dans  Clinical Lectures and
  Reports  du London Hospital un article intitulé
   Observations on the Ethnic Classification of
  Idiots  dans lequel il propose de classer les
  idiots selon des caractères ethno-morphologiques
  Le type éthiopien, le type malasien, le type
  mongolien

John Langdon Down
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• 1.2. Le docteur Jérôme lejeune
• Le grand tournant vers la reconnaissance de la
  trisomie 21 comme une maladie à part entière.
• Cest Jérôme Lejeune (1926-1994), qui va
  permettre la reconnaissance de la trisomie 21en
  tant que maladie génétique.
• Alors quil est lassistant du Professeur Turpin
  à lhôpital Trousseau, il se voit confier une
  consultation pour les personnes atteintes de
  mongolisme. Cest en étudiant des tissus prélevés
  sur ces patients quil va mettre en avant que ce
  handicap est provoqué par lexistence de 3
  chromosomes 21 au lieu de 2.
• Une branche nouvelle de la médecine apparaît la
   Cytogénétique  qui étudie les chromosomes,
  leurs anomalies et les maladies qui en découlent.

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• Un espoir naît de pouvoir guérir les trisomiques
  21 et de  leur rendre leur pleine
  intelligence .
•  Si moi qui suis médecin et qui cherche à les
  guérir, je ne défends pas publiquement mes petits
  patients, je les trahis!  (J. Lejeune).
• En 1996, suite au décès de J.Lejeune est crée
  par les héritiers et amis du docteur Lejeune la
   fondation Jérôme Lejeune  pour les maladies de
  lintelligence dorigine génétique.
• Le professeur Lejeune a reçu de nombreux prix
  pour ses travaux sur les pathologies
  chromosomiques
• En 1962 le prix Kennedy (cf. photo ci-contre)
• En 1969 le William Allen Memmorial Award
• En 1993 le prix Griffuel pour ses travaux sur le
  cancer.
• Un autre problème se pose actuellement pour la
  fondation, celui de laugmentation de lespérance
  de vie des personnes trisomiques, de 9 ans en
  1929 à 55 ans en 1980, et ces conséquences dans
  la société.
• Il faut cependant relativiser la personnalité de
  J.Lejeune car proposait un point de vue
  heugénique dans son analyse du handicap et des
  méthodes à mettre en place pour résoudre ce mal.

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2. Quest-ce que la trisomie 21?

• 2.1. Définition
• 2.2. La trisomie 21 libre
• 2.3. La trisomie 21 par translocation
• 2.4. La trisomie 21 en mosaïque
• 2.5. Les malformations associées

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• 2.1. Définition
• La trisomie 21 est produite par la présence de
  trois chromosomes 21 dans le caryotype de
  lindividu. Cependant lindividu na pas
  forcément un caryotype formé de 47 chromosomes au
  lieu de 46.
• Il existe trois différentes formes de trisomie
  21.
• 2.2. La trisomie libre (95 des cas)
• Elle peut résulter de la non-séparation des
  chromosomes 21 lors de la formation des gamètes
  chez la mère.
• Chaque cellule de lembryon aura donc un
  caryotype de 47 chromosomes
• 2.3. La trisomie par translocation (2-3 des
  cas)
• Le caryotype de lindividu malade est de 46
  chromosomes avec une paire de chromosomes
  tronquée
• 2.4. La trisomie 21 en mosaïque (2-3 des cas)
• Lanomalie a lieu après la fécondation, le
  caryotype de la cellule œuf est de 23 paires de
  chromosomes normaux (pas de translocations).
  Cest au cours de la division des cellules du
  foetus que les chromosomes 21 sont mal répartis.
  On obtient alors deux types de cellules les unes
  avec un caryotype de 46 chromosomes, et les
  autres avec un caryotype de 47 chromosomes (en
  effet les cellules avec une monosomie 21 ne sont
  pas viables).
• Cette trisomie présente les mêmes symptômes que
  les deux autres mais dans des proportions
  variables (selon la quantité de cellules ayant un
  caryotype trisomique).

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• Trisomie 21 libre

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• Trisomie par translocation

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• Ce troisième chromosome 21 engendre des
  dérèglements de lexpression des gènes et
  provoque chez les personnes atteintes de trisomie
  21 des malformations physiques et un retard
  mental plus ou moins important.
• 2.5. Les malformations associées
• Problèmes cardiaques (malformation des
  ventricules, mauvaise communication entre
  loreillette et le ventricule.)
• Malformations oculaires (cataractes, opacité du
  cristallin, strabisme)
• Malformations du squelette (scoliose,
  malformations des vertèbres cervicales)
• Malformations digestives
• Malformations urinaires
• Hypotonie sélective déclenchant des problèmes
  respiratoires, des troubles de la posture, des
  perturbations de la motricité de lenfant
• Une dysmorphie faciale (face et occiput aplatis,
  ensellure nasale plate, tâches de Brushfield au
  niveau de liris, bouche volontiers ouverte avec
  une macroglossie de la langue, des lèvres
  épaisses, des oreilles petites avec une
  implantation basse)
• Des troubles immunologiques et métaboliques
  nombreux
• Etc

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3. Le vieillissement des personnes trisomiques 21

• 3.1. Résultats tirés de 2 articles
• 3.2. Retour sur les 2 articles utilisés
• 3.2.1. -  Biological ages of adult men and
  women whith Downs syndrome ans its change with
  aging 
• 3.2.2. -  Trisomy 21 and accelerates aging
  DNA-repair parameters in peripheral lymphocytes
  of Downs syndrome patients 

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• 3.1. Résultats tirés de 2 articles
• Les personnes atteintes du syndrome de down
  présentent un vieillissement prématuré et
  accéléré (chute des cheveux, cheveux grisonnants
  dès 20 ans, disfonctionnement du système
  immunitaire, dégénérescence vasculaire )
• Ainsi
• Lâge biologique des trisomiques 21 est en
  décalage avec leur âge chronologique à cause dun
  vieillissement des organes plus rapide dont la
  cause semble être génétique (sur-expression et/ou
  sous-expression de gènes)
• Un fort déficit immunitaire innée et acquis est
  considéré comme en partie responsable de ce
  vieillissement prématuré(diminution de la
  reconnaissance du non soi et du soi ce qui
  provoque des maladies auto-immunes).
• Le vieillissement est également dû à des
  altération des protéines responsables de la
  réparation de lADN. De fait, les cellules de
  lorganisme ne peuvent pas faire efficacement
  face aux agressions provenant du milieu extérieur
  (UV,etc) et se détruisent progressivement.

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3.2. Retour sur les 2 articles utilisés

• 3.2.1. -  Biological ages of adult men and
  women whith Downs syndrome ans its change with
  aging 
• 3.2.2. -  Trisomy 21 and accelerates aging
  DNA-repair parameters in peripheral lymphocytes
  of Downs syndrome patients 

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3.2.1. Biological ages of adult men and women
whith Downs syndrome (DS) ans its change with
aging Eitaro Nakamura, Sinsuke
Tanakauniversité de Kyoto, Japon (étude datant
de 1998)

• A) Hypothèse
• cette étude cherche à mettre en avant
  lexistence du vieillissement accéléré chez les
  patients atteints du syndrome de Down. De plus,
  elle sattache à montrer une cause génétique de
  ce vieillissement en comparant lâge biologique à
  lâge chronologique (âge chronologique CA).
• B) Matériels et méthodes
• 1. Définition de lâge biologique BA
• Processus ou groupe de processus qui résultent en
  la diminution de la viabilité de lorganisme avec
  le temps (Comfort 1969).
• Le fait quune personne soit plus jeune ou plus
  âgée biologiquement reflète la qualité de
  fonctionnement des organes du corps et la
  probabilité de mortalité (Ingram 1983).
• Chez les personnes saines BACA
• 2. Estimation de lâge biologique
• Cette estimation repose sur lhypothèse quil y a
  une unité des processus de vieillissement.

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• C) Les sujets
• 2 groupes
• Groupes 1 5 hommes atteints de DS (35-37 ans), 6
  femmes atteints du DS (31-46 ans), 4 hommes
  atteints de paralysie cérébrale (37-49 ans).
• Groupes 2 436 hommes adultes en bonne santé
  (30-80 ans).
• D) tests et procédures
• Tests effectués en hôpital seront retenus les 14
  tests en communs entre les 2 goupes
• Lindex de masse (BMI en Kg/m²)
• La pression systolique du sang (SBP en mmHg)
• La pression diastolique du sang (DBP en mmHg)
• La quantité totale de protéines (TPPRO en g/dl)
• Le rapport albumine sur globulin (A/G ratio )
• La concentration en  Glutamate oxaloecetat
  transaminase  (GOT en K unit)
• La concentration en  Glutamic pyruvic
  transaminase  (GPC en K unit)
• La concentration en cholestérol (TCH en mg/dl)
• La concentration en triglycérides (TG en mg/dl)
• La concentration en urée dans le sang (BUN en
  mg/dl)
• La quantité de globules blancs (WBC en /mm3)
• La quantité de globules rouges (RBC en 104/mm3)
• Le taux dhématocrite (HCT en )

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• E) Résultats
• Toutes les variables sauf BMI, GPT et TG ont
  montré un taux signifiant de corrélation avec le
  CA. La plus forte corrélation a été trouvée entre
  CA et SBP .
• 7 des 14 variables sont retenues pour établir la
  batterie de tests visant à déterminer lâge
  biologique BA (SBP, A/G ratio,GOT, TCH, BUN,RBC,
  HB).
• Les différences entre ces variables ont été
  testées avec un test t-student. Des différences
  significatives ont été trouvées pour toutes les
  variables sauf GOT et TCH.
• Les patients atteints de DS ont donc un taux de
  détérioration de ces variables plus important au
  cours du temps.
• Ces 7 variables sont donc de bons marqueurs
  biologiques du vieillissement.
• Daprès ces variables est établi le  score dâge
  biologique individuel  BS
• BS0,014 (SBP) 1,305 (A/G ratio) 0,023 (GOT)
  0,0008 (TCH) 0,055 (BUN) 0,011 (RBC)
  0,391 (HB) 10,3
• Pour transformer le BS en âge biologique BA, il
  faut appliquer la formule suivante
• BA (BS X 12) 50,9
• Chez les sujets sains CA BA
• Chez les sujets trisomiques CAgtBA (13,3 ans de
  plus en moyenne sur 8 ans pour les hommes et 16,9
  ans pour les femmes).
• Cette différence entre CA et BA montre bien un
  vieillissement accéléré de lorganisme, de plus
  les études menées sur le paramètre WBC montre une
  chute des capacités du système immunitaire chez
  les sujets atteint du DS.

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• F) discussion
• Les patients atteints du syndrome de Down
  présentent de nombreux traits cliniques de
  sénescence rapide à lâge adulte.
• Les différences entre lâge biologique et lâge
  chronologique semblent indiquer lexistence dune
  cause génétique à la sénescence prématurée de ces
  patients.
• De plus, létude permet de montrer que les sujets
  atteints du DS ont un nombre de chance croissant
  de rencontrer des problèmes médicaux à cause de
  la diminution de la quantité de globules blancs
  produits par lorganisme.
• De plus, lhypothèse avancée selon laquelle le
  vieillissement serait dû en partie au
  développement de maladies auto-immunes ne peut
  être infirmée et trouve un écho partiel dans
  cette recherche avec la mise en évidence de
  problèmes dans la reconnaissance du soi et du non
  soi.

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3.2.2. -  Trisomy 21 and accelerates aging
DNA-repair parameters in peripheral lymphocytes
of Downs syndrome patients NS Raji, Kalluri
Subba RaoUniversité de Hyderrabab, India(étude
datant de 1997)

• A) Hypothèse
• La vieillissement serait dû à la diminution
  progressive du potentiel de réparation de lADN.
  Or, selon Tice et Setlow (1986) puis Roa (1993),
  le maintien du nombre de systèmes de réparation
  de lADN est essentiel pour la survie de
  lorganisme.
• Dans les cellules il existe des enzymes
  responsables de ces réparations de lADN se sont
  les DNA-Polymérases ?,?,?,?
• B) Matériels et méthode
• Pour létude des prélèvements de sang seront fait
  aux sujets.
• La récupération des lymphocytes dans le sang se
  fera par centrifugation (Fiquoll-plauqe gradient
  centrifugation)
• Une partie des cellules isolées sera placée dans
  une solution enrichie ,à raison dune
  concentration de 106/ml (contenant en plus 2mM de
  Glutamine, 100 IU/L de pénicilline, 100µg de
  streptomycin et 10 de serum fœtal). A cette
  solution seront ajoutées 5mM dhydroxyurea (HU).
• Une partie de cette solution subira un
  rayonnement UV de 20 J/M2 et lautre un
  rayonnement de 40 J/M2
• Une autre partie des cellules sera traitée avec
  50 µM de MNNG (N-methyl-N-nitro-N-nitroso
  guanidine) pendant 30 minutes à 37 en présence
  de 5mM de HU, puis rincée avec un milieu de
  culture non traité. Une partie des cellules
  subira le rayonnement UV
• Une partie des cellules servira de témoin elle ne
  sera pas traitée et subira les mêmes
  expérimentations.

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• C) Sujets
• 3 groupes de sujets trisomiques auxquels sont mis
  en parallèle 3 groupes de sujets sains.
• Groupe 1 sujets lt12 ans
• Groupe 2 sujets entre 13 et 25 ans
• Groupe 3 sujets gt26 ans.
• D) Résultats
• Les paramètres cliniques étudiés étaient de 2
  types
• 1/ Hématologique
• Lhémoglobine du sang,
• Le compte total et différentiel des leukocytes,
• Les pathologies cliniques,
• Le taux de sucre et dalbumine dans les urines,
• 2/ Biochimique
• Des tests de fonctionnement de la thyroïde,
• Le taux de sucre et de cholestérol,
• La surface de détection de lantigène de
  lhépatite B.
• Lors de létude aucune différence significative
  na été trouvée entre les sujets normaux et les
  sujets atteints de DS dans aucun des paramètres
  pour chacun des groupes. Ils nauront donc pas
  deffets significatif dans létude.
• Cependant lactivité de réparation de lADN chez
  les sujets atteint de DS semble être plus faible
  que pour les sujets sains de façon significative
  avec lavancée en âge, notamment entre les
  groupes 2 et 3.

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• 2 types de protéines de réparation de lADN
• Les UV Dnases (sensibles aux dégradations
  engendrées par les UV),
• Les AP Dnases (sensibles aux dégradations crées
  par 2 déchets lApurinic et lApyrimidinic).
• Les UV Dnases
• Leur activité est proportionnelle à la quantité
  de rayonnement UV reçue, mais reste toujours plus
  faible chez les sujets atteints de DS que chez
  les sujets sains, surtout pour les groupes 2 et 3
  où les différences sont très significatives. De
  plus, la réponse dans les cellules de sujets
  sains se fait toujours plus rapidement que dans
  les cellules atteintes de DS.
• Pour les cellules traitées avec le MNNG on
  observe une augmentation de la réponse dans tous
  les groupes, cependant lamplitude de
  laugmentation de la réponse décroît fortement
  avec lâge chez les sujets malades.
• Il est important de noter que chez les sujets DS
  la réponse aux UV 20 J/M2 est meilleure malgré le
  fait que la quantité de UV Dnases soit toujours
  inférieure chez les sujets atteints de DS par
  rapport aux sujets sains.
• Cependant face à un taux de radiation UV de 40
  J/M2 la magnitude de la réponse est nettement
  plus faible que chez les sujets sains. La réponse
  est inadéquate pour cette quantité de
  rayonnement.
• Les AP Dnases
• Lactivité des AP Dnases dans les lymphocytes des
  sujets DS semble altérée par le désordre
  chromosomique du à la maladie.

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• Le processus de réparation consiste en la
  reconnaissance des dommages, lexcision des
  portions endommagées, la resynthèse des portions
  excisées, la réinsertion dans lADN et la
  re-formation des ponts entre les nucléotides.
• La resynthèse de la portion excisée est faite
  par des polymérases de réparation
  DNA-polymérases ?, ?, ?, ? et ?.
• il est reconnu que les polymérases ? et ? sont
  plus spécialement associées à la réparation de
  courtes portions de lADN.
• Lactivité des DNA-polymérases a été étudiée chez
  lez sujets atteints de DS et chez les sujets
  sains afin de voir si ils navaient pas un rôle
  dans le vieillissement des personnes trisomiques.
• Lactivité de base de ces polymérases est
  toujours plus basse chez les sujets atteints de
  DS que chez les sujets sains. Quand les cellules
  sont exposées au UV, laugmentation de la
  magnitude de la réponse est également plus
  faible.
• Seule la ?-polymérase ne semble pas touchée de
  façon significative dans son fonctionnement par
  le DS, malgré quelle soit beaucoup moins
  représentée que dans des cellules saines.
• La réponse face aux UV (dose 20 J/M2 et 40 J/M2)
  est améliorée pour les cellules placées dans le
  milieu enrichie en MNNG. Dans ce cas, les sujets
  atteints de DS présentent le même taux de réponse
  que les cellules saines.
• Il faut également noter le fait que dans les
  cellules atteintes du DS, lactivité des
  ?-polymérases est trois fois supérieure à celle
  des cellules saines.

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• E) Discussion
• Les patients atteints du DS présentent toujours
  de nombreuses caractéristiques de vieillissement
  accéléré.
• Il a été montré par Weirich-schwaiger et Al
  (1994) quil y a un parallèle notable entre la
  réduction de lespérance de vie et les taux
  élevés de ruptures spontannées de lADN et la
  diminution de lactivité des protéines de
  réparation dans ce type de syndrome.
• Résumé des raisons du vieillissement chez les
  personnes
• Un des problème viendrait du nombre derreurs
  important dans la transcription des gènes dès le
  début de la vie, provoquant une altération des
  protéines produites et/ou la réduction de
  production de protéines.
• Une autre théorie dit que le vieillissement est
  dû à un disfonctionnement moléculaire au niveau
  de lexpression (sur-expression) de la  Cu-Zn
  superoxide dismutase  qui produit dans ces
  réactions de lH2O2 en quantité supérieure à
  celle que les cellules peuvent éliminer. Ces
  déchets ont pour conséquence de dégrader la
  progressivement les protéines de la cellule puis
  la mort de la cellule.
• Depuis 1995, un nouveau gène est mis en cause par
  Fuentes et Al. Ce gène aurait pour conséquence
  une action de dégradation au niveau du cerveau et
  du cœur.
• Si les polymérases sont capables de synthétiser
  des chaînes dADN de courtes tailles pour réparer
  lADN de façon relativement fiable, elles
  provoquent de très nombreuses erreurs en cas de
  nécessité de réparation de grandes chaînes dADN
  voire même une incapacité de réparation de la
  chaîne provoquant la mort de la cellule.
• Le vieillissement chez les personnes atteintes
  de DS suivrait une courbe exponentielle avec
  lâge.

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4. CONCLUSION

• Les personnes atteintes de trisomie 21 souffrent
  dun vieillissement accéléré aussi bien externe
  (aspect visible comme les rides, la perte des
  cheveux), mais également interne avec un
  vieillissement des organes (réduction de la
  taille et de la masse comme dans le
  vieillissement normal).
• Il y aurait 2 causes au vieillissement des
  personnes atteintes du syndrome de Down
• - Une cause génétique qui provoque une
  altération de lexpression des gènes (modifie la
  quantité et la qualité des protéines
  synthétisées)
• - Une cause  environnementaliste  qui
  causerait une altération du fonctionnement
  cellulaire en attaquant lADN (radiation, UV)
  provoquant des disfonctionnements que lorganisme
  ne serait plus en mesure de réguler à cause de
  laltération de son génome .