Dieta e preven

1
Toxoplasma gondii
Toxoplasmose
2
Toxoplasma gondii

• Descrito na França, em 1908, por Nicolle
  Manceaux, em um roedor africano Ctenodactylus
  gondi
• Na mesma época, em São Paulo, Splendore isolou o
  mesmo agente de coelhos.
• O ciclo do parasita só foi totalmente
  estabelecido em 1970, por Dubey et al.
• 4. Parasita intracelular obrigatório, capaz de
  infectar
• diversos tipos de tecidos e hospedeiros.

Ctenodactylus gondii
3

Toxoplasma gondii
Toxoplasmose Epidemiologia

1. Agente etiológico - Toxoplasma gondii
2. Zoonose
3. Importante em saúde humana e veterinária

2 membranas 1 simples 1 dupla

• Distribuiçao Universal (13 da população
  mundial)
• - França 85 de prevalência
• - Brasil 50-80
• - EUA 15-68

taquizoíto
4
Toxoplasma - organelas
apicoplasto
Genoma de 80 Mb distribuído em vários
cromossomos de 2-6 Mb, organismo
predominantemente haplóide Genoma
mitocondrial de 6 kb e do apicoplasto de 35
kb Geneticamente accessível por transfecção
de plasmídeos com diferentes marcadores de
resistência, por isso as vezes utilizado como
organismo modelo para Plasmodium Três cepas
diferentes existem em circulação, somente a
cepa I é virulenta para os seres humanos.

5
Toxoplasma gondii

• Mecanismos de transmissão
• 1) Oral ingestão de carne contendo cistos
• 2) Fecal-oral ingestão de oocistos (fezes de
  gato)
• 3) Congênita contaminação do feto pela
  passagem
• de formas infectantes pela placenta
• 4) Transfusão
• 5) Transplante
• Infecção Oportunista

6
7 dias mais tarde...
7
Toxoplasmose
Zoonose
de 200 espécies de mamíferos e aves
8
Toxoplasma gondii
Diversidade genética 1. Surpreendentemente
pequena para um parasita com tantos hospedeiros e
tamanha distribuição geográfica! Apenas 3-4
genótipos (reprodução clonal) 2. Cepas do
genótipo 1 são mais virulentas (camundongos e
homem) 3. Cepas do genótipo IV associadas com
toxoplasmose ocular???
9
(No Transcript)
10
Ciclo de Vida
11
Transmissão da toxoplasmose humana
Contato com fezes de gatos contendo oocistos
viáveis, presentes na água, hortaliças ou tanques
de areia
Consumo de carne crua ou mal passada contendo
cistos teciduais
Taquizoítos ? placenta e infecta o feto nas fases
iniciais da gestação quando não há resposta
imunitária. Transmissão congênita
12
Infecção do Hospedeiro Intermediário
13
Infecção do Hospedeiro Intermediário

• Taquizoítas (do grego taquirápido) são então
  liberados e irão invadir novas células.

Invasão
Escape

• Disseminam-se por via sanguínea ou linfática.
• Invadem o tecido muscular, nervoso (cérebro) e
  vísceras
• Fase aguda da doença.

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Toxoplasma gondii - penetração
Taquizoítas
15
Parasita se desenvolve no interior do vacúolo
parasitóforo (VP) 1. VP é modificado pelo
parasita a. membrana VP formada pela invaginação
membrana plasmática da célula hospedeira. b.
membrana plasmática é internalizada durante
invasão c. moléculas marcadoras endocitose são
seletivamente excluídas! - d. VP não é
reconhecido ausência de fusão, acidificação e
morte intracelular
16
Como Toxoplasma impede sua destruição pela célula
hospedeira?
17
Toxoplasma impede a fusão de lisossomos ao
vacúolo parasitóforo
18
A passagem de T. gondii por células não interfere
com a viabilidade das células e não influi na
infectividade do taquizoita ao contrário do que
acontece com esporozoitas de Plasmodium
19
Dentro da célula hospedeira, o taquizoito se
desenvolve dentro de um vacúolo parasitóforo com
o qual não ocorre fusão com lisossomos
20
Infecção do Hospedeiro Intermediário

• Quando a resposta imune torna-se mais potente,
  o parasita passa a se dividir mais lentamente e
  formam-se cistos teciduais contendo formas
  conhecidas como bradizoítas (do grego
  bradilento).

• Fase crônica em que se perpetua a infecção.

21
Toxoplasma gondii - bradizoitas
Bradizoítos (bradys lento), reprodução por
endodiogenia de forma lenta
Centenas bradizoítas
22
Taquizoítas causam toda a patologia da infecção
aguda.

• Os taquizoítas
• dividem-se rapidamente e agressivamente,
  destruindo tecidos.
• podem cruzar a barreira hemato-encefálica e
  transplacentária.
• Quando o sistema imune consegue controlar a
  replicação dos taquizoítas, eles se diferenciam
  em bradizoítas e formam cistos teciduais.

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Cistos contendo bradizoítas latentes mantém a
infecção por toda vida

• Bradizoítas
• marcam o início da fase crônica da infecção.
• são resistentes a pH baixo e a enzimas
  digestivas quando passam pelo estômago.
• são resistentes a todas as drogas disponíveis
  atualmente.
• Cistos
• formam-se preferencialmente no cérebro, nos
  músculos esqueléticos e cardíaco e no globo
  ocular.
• são altamente infectivos se ingeridos

SNC
Músculo
24
Que fatores determinam a conversão de taquizoítos
em bradizoítos?
?Produção de IFN-? e IRN, variação de pH, choque
térmico, inibição de enzimas mitocondriais?
25
Hospedeiro definitivo

1. Felinos, principalmente os jovens e
   imunodeprimidos
2. Gatos adquirem a infecção após a ingestão de
   animais infectados cujos tecidos contêm
   taquizoítos ou bradizoítos
3. Durante a fase intestinal, os merozoítos podem
   invadir a mucosa intestinal e alcançar outros
   orgãos, havendo desenvolvimento de taquizoítos e
   bradizoítos, como ocorre nos hospedeiros
   intermediários
4. O período pré-patente varia de acordo com o
   estágio do parasita ingerido
5. Oocisto gt20 dias
6. Taquizoítos gt19 dias
7. Bradizoítos 3-10 dias
8. Menos de 50 dos gatos eliminam oocistos após a
   ingestão de taquizoítos e quase 100 dos gatos
   que ingerem bradizoítos eliminam oocistos.

26
O ciclo intestinal no gato
G
F
27
Oocisto

• Não é infeccioso antes da esporulação
• Oocistos não esporulados esféricos
• Oocistos esporulados são elipsóides
• Cada oocisto possui 2 esporocistos elipsóides
• Cada esporocisto contém 4 esporozoítas

oocisto
Esporocistos
Esporozoítas
Os oocistos aparecem nas fezes dos gatos entre
3-5 dias após a ingestão de cistos teciduais ou
entre 20-34 dias após a ingestão de oocistos.
28
Infecção do homem (HI) ? ingestão do oocisto
esporulado
Uma vez no hospedeiro o que o parasita faz?
29
Ciclo assexuado

1. O parasita invade o epitélio intestinal e vários
   tipos celulares, particularmente células
   mononucleares e linfócitos
2. Multiplicação por reprodução assexuada, formação
   de taquizoítos (tachus rápido) Disseminação por
   via sanguínea ou linfática
3. Os taquizoítas invadem os tecidos muscular,
   nervoso (cérebro) e vísceras
4. Fase aguda da doença

Infecção aguda do homem (HI) ? Oocisto -
taquizoítas
30
Ciclo assexuado

1. Taquizoítas bradizoítas (lento)
2. Cistos - tecido muscular, nervoso (cérebro) e
   vísceras (pulmão, fígado, baço e rins)
3. Fase crônica da doença

Infecção crônica no homem (HI) ? Taquizoítas -
bradizoítas
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Patologia
Toxoplasmose Características clínicas

• Forma Adquirida
• Período de incubação (1 a 4 semanas)
• Fonte infecção (carga parasitária)
• Febre
• Mialgia
• Adenopatia
• Cefaléia
• Cronicidade da infecção
• Lesão ocular (Retinocoroidite)
• Marcador sorológico IgM / IgG
• Reativação da infecção

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Patologia

• Pacientes imunodeficientes (aidéticos,
  imunossuprimidos)
• - Comprometimento do SNC encefalite,
  resultando em lesão intracerebral
• - Miocardite ou pneumonite

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Patologia
Toxoplasmose congênita ? Infecção primária
aguda adquirida pela mãe até o sexto mês de
gravidez. - Mais grave no primeiro trimestre
da gravidez - 45 dos fetos são
infectados. Destes - 60 apresentam
forma subclínica podendo desenvolver
toxoplasmose ocular mais tarde - 9
morte fetal - 30 sofrem danos severos
(hidrocefalia, calcificação cerebral,
retinocoroidite e retardamento mental). ?
Marcador sorológico IgM e IgA ? Gravidade da
doença no feto é inversamente proporcional ao
tempo de gestação.
34
Toxoplasmose congênita
Problemas graves em 20-30 crianças nascidas com
toxoplasmose 90 retinocoroidite 69
calcificações cerebrais 50 hidrocefalia ou
microcefelia 33 retardo mental severo 60
perturbações neurológicas 23 retardo mental
53 problemas de visão 10 problemas de
audição
35
Toxoplasmose congênita - cerebral
36
Toxoplasmose ocular

• Adquirida pós-nascimento unilateral e
  autolimitante
• Lesão ocular freqüentemente assintomática,
  evidente devido a inflamações recorrentes no
  futuro
• Visão embaçada e opacidades vítreas.

Congênita Lesões bilaterais edema,
degeneração, cataratas, estrabismo Pode só se
manifestar na idade adulta
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Neurotoxoplasmose pelo protozoário Toxoplasma
gondii
Manifestações clínicas em pacientes aidéticos Manifestações clínicas em pacientes aidéticos
Sinais focais 78
Febre (gt 38ºC) 69
Confusão 64
Convulsão 28
Meningite 25
Achados Tomográficos Achados Tomográficos
Localização única 21
Localização múltipla (lt 5) 71
Localização múltipla (gt 5) 8
38
Aspectos da neurotoxoplasmose em paciente
aidético. Reativação da Infecção.
39

• Laboratorial
• Pesquisa do parasita
• Pesquisa de anticorpos
• Avaliação da imunidade específica para fins de
  diagnóstico
• Clínico (sugestivo)

Diagnóstico
Congênita

• Pesquisa do parasita ou de seus antígenos.
• Inoculação em camundongo sangue, líquido
  amniótico, líquido céfalo- raquidiano, placenta
  (gt30 dias) seroconversão e pesquisa de
  taquizoítos no peritôneo e microcistos.
• Em cultura de células fibroblastos ( 1 semana)
  IFA
• Pesquisa de antígenos sensível só na fase
  aguda.
• PCR líquido aminiótico, sangue de cordocentese,
  líquido céfalo- raquidiano.

40
Toxoplasmose congênita
DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO FETAL 1-ULTRASSONOGRAFIA
Rastreio de Espessamento anormal da placenta
Dilatação de ventrículos laterais Necrose
cerebral focal AsciteCalcificações
intracranianas - mensalmente até o final da
gravidez. 2-AMNIOCENTESE A partir da 14 semana
pode ser colhido líquido amniótico-PCR
3-CORDOCENTESE Entre a 20-24 semanas ( quando o
feto já é imunocompetente), para toda gestante
com toxoplamose aguda ou reagudizada (excluindo
portadoras de HIV). Sorologia IgM/IgG.  
41
Diagnóstico sorológico da toxoplasmose
IgG
IgM
meses
24
8
Perfil II
Perfil III
Perfil I
Perfil I Toxoplasmose recente IgM elevada e IgG
de baixa avidez. Perfil II Transição IgG de
alta avidez e IgM baixa ou residual. Perfil III
Infecção latente ou crônica IgG de alta avidez,
títulos intermediários, IgM ausente.
42
Toxoplasmose Diagnóstico de mulheres grávidas
infecção recente ou aguda

IgG (-)
Diagnóstico do gato pesquisa de oocistos nas
fezes
43
Tratamento
Nos 3 primeiros dias de tratamento Nos 3 primeiros dias de tratamento Do 4º dia em diante Tempo de tratamento
Adultos Adultos Adultos Adultos
Pirimetamina Sulfadiazina 75 a 100 mg 500 mg a 1g 2-4x ao dia 25 a 50 mg 500 mg a 1g 2-4x ao dia 4 a 6 semanas
Ácido folínico 5-10 mg/dia 5-10 mg/dia 4 a 6 semanas
Crianças Crianças Crianças Crianças
Pirimetamina Sulfadiazina 2 mg/kg 25 mg/kg/dia 4x ao dia 1 mg/kg 25 mg/kg/dia 4x ao dia 4 semanas
Ácido folínico 1 mg 1 mg 4 semanas
Fonte SVS, 2006
44
Controle

• Saneamento (pessoal e ambiental)
• Educação sanitária
• Evitar fezes e contato com gatos
• Controle de roedores
• Limpeza de caixas de areias
• Controle de insetos sinantrópicos
• Não ingerir carne crua ou mal cozida
• Não ingerir leite cru
• Higienização adequada das verduras

45
Toxoplasmose vs. grávidas
Pacientes que iniciam o pré-natal IgG positivas
e IgM negativas são consideradas imunes e sem
riscos de toxoplasmose congênita (exceto
pacientes HIV-positivas ou imunocomprometidas que
podem ter reativação da doença crônica e
toxoplasmose congênita) __________________________
____________________________ Pacientes
suscetíveis (IgG e IgM negativas) devem evitar
contágio. - evitar ingestão de carnes cruas,
alimentos mal lavados e contato com felinos. -
fazer rastreamento pré-natal de soroconversão
durante o pré-natal por repetição da sorologia
trimestral. - A espiramicina é uma prevenção
secundária após infecção e não pode deixar de ser
feita.
46
Vacinas?

• Objetivo é
• Inibir infecção inicial (IgA na mucosa
  intestinal)
• Inibir infecção geral (resposta celular Th1)
• Inibir infecção transplacentar (IgG)

Gold Standard e imunização com T. gondii cepa
S48
47
GM Bhopale, 2003 Microbes and Infection
48
Relação Parasita-Hospedeiro __Controle
parasita a. reposta imune humoral b. reposta
imune celular (Interferon- ?) essencial para a
conversão de infecção aguda em crônica (taquizoit
a - responsável pela disseminação do parasita) em
crônica (bradizoita - responsável pela
perpetuação do parasita) c. resposta imune
efetiva - formação de cistos imunessupressão
- desencistamento e reativação - encefalite d.
cistos persistem por anos! e. rupturas ocasionais
cistos isolados - inflamação- necrose __Escape
mecanismos defesa hospedeiro a. Vacúolo
parasitóforo não fusogênico b. Não apresenta Ags
superfície célula hospedeira c. Cistos
49
Interação parasita-hospedeiro Como reage o
hospedeiro ao parasita?
1. Resposta celular
MF
50
2. Resposta humoral
(Antígenos reconhecidos SAG1, proteínas MIC etc.)
IgG, IgM, IgA e IgE, complemento lisa taquizoitos
na presença de anticorpos específicos
51

• 3. Controle de formas bradizoitos em cistos
• - O rompimento ou não da parede do cisto parece
• depender do nível de IFNg e NO
• No caso de imunossupressão bradizoitas se
  transformam
• em taquizoitos novamente! Mensageiro ácido
  abscisico

52
A resposta é diferente em lugares diferentes
Cérebro (dados de estudos em camundongos)
Células T possivelmente se ligam a receptores
endoteliais antes da extravasão Antígeno de
parasitas é apresentado por células glia
e células T são ativadas para secretar IFNg
Microglia e astrócitos participam na destruíção
do parasita e de células infectadas
Olhos Normalmente, o líquido intra-ocular
contém imunosupressores Taquizoitos e cistos
são encontrados na neuroretina e no epitélio
pigmentado da retina IFNg e TNFa NO parecem
limitar a infecção ao menos no camundongo
53
Leitura citada e recomendada Internet Artigos
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gondii vaccines Toxoplasma gondii
retinochoroiditis Toxoplasma gondii
pathology Livros Luis Rey Parasitologia Markell
, John, Krotoski Medical Parasitology