Hyperhomocystinmie Fautil traiter - PowerPoint PPT Presentation

Title: Hyperhomocystinmie Fautil traiter


1
Hyperhomocystéinémie Faut-il traiter ?
J.C. Wautrecht Pathologie Vasculaire Hôpital
Erasme
2
1997
3

• 1932 Découverte de l homocystéine
• 1969 Mc Cully autopsy evidence of precocious
  arterial thrombosis
• and atherosclerosis in a homocystinuric
  patient with impaired
• cobalamin metabolism that was identical
  to what had earlier been
• described in homocystinuric patients
  with Cystathionine ß synthase
• deficiency
  
• 
  KS Mc Cully, Am J Pathol
  19695611-128

4
Tableau du déficit en CßS (homocystinurie)
Athéromatose précoce
Complications thromboemboliques
Anomalies squelettiques, ostéoporose
(Sub)luxation du cristallin Retard
mental (env. 60 cas)
5
Homocystéine en 2006

• Liens sûrs
• Décès dorigine coronaire
• AVC
• Ostéoporose
• Dépression
• Liens probables
• Déclin cognitif
• Alzheimer
• Atrophie cérébrale
• Démence vasculaire

6
Acide folique ( B 9 )
Voie de la reméthylation
Méthionine
Tétrahydrofolate
Accepteur méthyl
5,10 Méthylène tétrahydrofolate
Transméthylation
MS
B 12
Bétaïne
Accepteur méthylé
5 Méthyl tétrahydrofolate
MTHFR
Homocystéine
ßCS
B 6
Cystathionine
MS méthionine synthase ßCS cystathionine ß
synthase MTHFR 5,10 méthylène tétrahydrofolate
réductase Bétaïne triméthylglycine
Voie de la transulfuration
B 6
Cystéine
Sulfates
Glutathion
Métabolisme de lhomocystéine
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Causes dhyperhomocystéinémie

• Age
• Sexe masculin
• Ménopause (taux doestrogènes)
• Tabagisme
• Consommation importante de café, dalcool
• Régime pauvre en fruits ou légumes, carence en
  vitamines B6, B9, B12, excès de protéines riches
  en méthionine

• Anomalies génétiques variante MTHFR (C677T)
  génotype TT, déficit CßS, déficits en MS
• IRC
• Hypothyroïdie, diabète, psoriasis, certaines
  tumeurs, PR
• Médicaments antiépileptiques, fibrates
  (fénofibrate, bézafibrate), diurétiques (HCZ),
  niacine , metformine (gt 1000 mg/j), méthotrexate,
  sulfasalazine

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Mécanisme probable des effets athérogènes de l
hyperhomocystéinémie sur modèles animaux
Homocystéine
? A DMA
Stress RE
Stress oxydatif
eNOS découplée
Athérosclérose

• Radicaux libres
• (superoxide)

? NO
Dysfonction endothéliale
Peroxynitrites
ADMA diméthylarginine asymétrique eNOS nitric
oxide synthase endothéliale RE réticulum
endoplasmique
9
Etudes dobservation très nombreuses
10

• Homocystéine et risque
  cardio-vasculaire
• Revue de 209 études
• Hyperhomocystéinémie facteur de risque
  cardiovasculaire
• indépendant
• Hy gt14 µM/l associé avec risque accru
  dathéromatose
• Une augmentation du taux dhomocystéine de 5µM/l
  augmente
• le risque coronarien comme une augmentation
  du taux de
• cholestérol total de 20 mg
• 
  CJ
  Boushey et al, JAMA 19952741049-1057

11
Prospective studies of serum Hy concentration and
IHD and Stroke
Méta-analyse de Wald DS et al., BMJ 20023251202
12
Efficacité dune diminution du taux
dhomocystéine ?

• Diminution de 3 ?M/l réduit le risque
• de cardiomyopathie ischémique de 16
• de TVP de 25
• de Stroke de 24
• Méta-analyse de Wald DS et al.,
  BMJ 20023251202

13
Homocystéine, MTHFR et risque de thrombose
veineuse méta-analyse

• ? Hy 5 ?M/l associée avec ? risque TVP de 27
  dans 3 études prospectives
• ? Hy 5 ?M/l associée avec ? risque de TVP de 60
  dans 24 études rétrospectives
• Génotype 677TT (variante thermolabile de la
  MTHFR) ? risque de TVP de 20 par rapport au
  génotype 677CC dans les populations européennes
  mais pas nord-américaines (rôle de
  lenrichissement de la nourriture en folates
  depuis 1998 ?)

Den Heijer M et al., J Thromb Haemost
20053292-299
14
Homocysteine Lowering Trialists Collaboration.
BMJ 1998316894-898
15
Hyperhomocystéinémie Etudes d intervention avec
suppléments vitaminés

• Les suppléments en vitamines B diminuent-ils
  lhomocystéine ?
• Enrichissement alimentaire dans certains pays
• PTCA - 2 études
• CMI stable - 1 étude
• MVTE - 1 étude
• Grands essais de prévention des événements
  coronariens et des AVC - 12 études en cours dont
  3 publiées
• Insuffisance rénale - 2 études en cours

16
Hyperhomocystéinémie Etudes d intervention avec
suppléments vitaminés

• Les suppléments en vitamines B diminuent-ils
  lhomocystéine ?
• Enrichissement alimentaire dans certains pays
• PTCA - 2 études
• CMI stable - 1 étude
• MVTE - 1 étude
• Grands essais de prévention des événements
  coronariens et des AVC - 12 études en cours dont
  3 publiées
• Insuffisance rénale - 2 études en cours

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NB. Vitamine B 6 semble très peu utile sauf cas
particulier
Jacques PF et al. N Engl J Med 19993401449-1454
18
Hyperhomocystéinémie Etudes d intervention avec
suppléments vitaminés

• Les suppléments en vitamines B diminuent-ils
  lhomocystéine ?
• Enrichissement alimentaire dans certains pays
• PTCA - 2 études
• CMI stable - 1 étude
• MVTE - 1 étude
• Grands essais de prévention des événements
  coronariens et des AVC - 12 études en cours dont
  3 publiées
• Insuffisance rénale - 2 études en cours

19
Enrichissement des aliments en acide folique
USA et Canada

• Farine enrichie en acide folique (140 µg/ 100 g
  de farine) depuis 1998
• 26000 décès/an par AVC en moins aux USA depuis
  ces mesures ? Rapport en attente (CDC report)

20
Enrichissement des aliments en acide folique -
Europe
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Hyperhomocystéinémie Etudes d intervention avec
suppléments vitaminés

• Les suppléments en vitamines B diminuent-ils
  lhomocystéine ?
• Enrichissement alimentaire dans certains pays
• PTCA - 2 études
• CMI stable - 1 étude
• MVTE - 1 étude
• Grands essais de prévention des événements
  coronariens et des AVC - 12 études en cours dont
  3 publiées
• Insuffisance rénale - 2 études en cours

22
Combination of folic acid 1 mg, B12 400 ?g and B6
10 mg daily
50 stents
Decreased rate of coronary restenosis after
lowering of plasma homocysteine levels G Schnyder
et al., N Engl J Med 20013451593-1600
23
IV 1 mg folic acid, 5 mg vit B 6, and 1 mg vit
B12 followed by oral doses of 1.2 mg folic acid,
48 mg vit B6, and 60 µg vit B12
100 bare-stents
Increased risk of in-stent restenosis after
administration of folate, vit B6 and vit
B12 Lange H et al. N Engl J Med 2004
3502673-2681
24
Hyperhomocystéinémie Etudes d intervention avec
suppléments vitaminés

• Les suppléments en vitamines B diminuent-ils
  lhomocystéine ?
• Enrichissement alimentaire dans certains pays
• PTCA - 2 études
• CMI stable - 1 étude
• MVTE - 1 étude
• Grands essais de prévention des événements
  coronariens et des AVC - 12 études en cours dont
  3 publiées
• Insuffisance rénale - 2 études en cours

25
CMI stable

• 593 patients sous statine depuis 3.2 ans en
  moyenne
• 300 sous acide folique 0.5 mg/j et 293 placebo
• FU moyen de 24 mois
• Diminution du taux dhomocystéine de 18 ( ?
  moyenne de 2.6 µM/l)dans le groupe acide folique
  mais pas de différence significative en terme
  dévénements cardio-vasculaires ( 9.2 gr.
  placebo et 9.7 gr. acide folique)

Liem A et al. JACC 2003412105-2113
26
Hyperhomocystéinémie Etudes d intervention avec
suppléments vitaminés

• Les suppléments en vitamines B diminuent-ils
  lhomocystéine ?
• Enrichissement alimentaire dans certains pays
• PTCA - 2 études
• CMI stable - 1 étude
• MVTE - 1 étude
• Grands essais de prévention des événements
  coronariens et des AVC - 12 études en cours dont
  3 publiées
• Insuffisance rénale - 2 études en cours

27
VITRO Trial (MVTE)

• 701 patients avec TVP idiopathique
• Soit placebo soit ac. folique 5mg/j, B6 50 mg/j
  et B12 400 µg/j
• Diminution significative du taux dhomocystéine
  mais pas de pouvoir statistique suffisant pour
  déterminer si effet bénéfique

Den Heijer M et al. Atheroscl Thromb Vasc Biol
199818356-361
28
Hyperhomocystéinémie Etudes d intervention avec
suppléments vitaminés

• Les suppléments en vitamines B diminuent-ils
  lhomocystéine ?
• Enrichissement alimentaire dans certains pays
• PTCA - 2 études
• CMI stable - 1 étude
• MVTE - 1 étude
• Grands essais de prévention des événements
  coronariens et des AVC - 12 études en cours dont
  3 publiées
• Insuffisance rénale - 2 études en cours

29
Sem Vasc Dis 20055215-222
30
Vitamin Intervention for Stroke Prevention

• 3680 patients dans une population supplémentée en
  vitamines B et antécédents d AVC sans séquelles
  importantes
• B9 2.5 mg B6 25 mg B12 400 µg (high dose) vs
• B9 20 µg B6 200 µg B12 6 µg (low dose)
• Pas de différences à 2 ans en termes dAVC,
  infarctus myocardique ou décès dorigine
  vasculaire malgré ? du taux dHy denv. 2 µM/l
  dans le groupe high dose simple
  trend à diminution de la mortalité.

Toole JF et al.VISP trial.JAMA 2004291565-575
31
NORVIT StudyNorwegian Study of Homocysteine
Lowering with B-vitamins in Myocardial Infarction

• 3749 patients avec infarctus myocardique de moins
  de 7 jours et ayant traitement post-infarctus
  habituel âge 30 85 ans
• 4 groupes Placebo
• B9 800 µg B12 1 mg B6
  40 mg
• B9 800 µg B12 1 mg
• B 6 40 mg

KH B?naa et al. NEJM 20063541578-1588
32
(No Transcript)
33
(No Transcript)
34
NORVIT StudyNorwegian Study of Homocysteine
Lowering with B-vitamins in Myocardial Infarction

• FU moyen 3 ans ½
• Diminution du taux dHy de 27 dans les 2
  groupes B 9 / B 12
• Pas de diminution du risque (récidive dIM mortel
  ou non, AVC mortel ou non, décès dorigine
  coronarienne)
• Conclusions suppléments vitaminés B non utiles
  en cas dinfarctus myocardique et peut-être
  délétères

KH B?naa et al. NEJM 20063541578-1588
35
HOPE( Heart Outcomes Prevention Evaluation) 2
Study

• 5522 patients ? 55 ans avec maladie vasculaire ou
  diabète
• Placebo vs ac. Folique 2.5 mg B 12 1 mg B6
  50 mg
• FU moyen 5 ans

HOPE 2. NEJM 20063541567
36
(No Transcript)
37
(No Transcript)
38
HOPE( Heart Outcomes Prevention Evaluation) 2
Study

• ? taux moy. Hy plasm. 2.4 µM/l groupe traité
• ? taux moy. Hy plasm. 0.8 µM/l groupe Placebo
• Pas de différence en terme dévénements
  cardio-vasculaires 519 (18.8 ) groupe traité
  vs 547 (19.8 ) groupe Placebo
• Moins dAVC groupe traité (RR 0.75) mais plus d
  hospitalisations pour angor instable (RR 1.24)
• Conclusions suppléments en ac. Folique, vit. B
  12 et B 6 ne diminuent pas le risque dévénements
  cardiovasculaires graves chez les patients
  atteints de maladie vasculaire

HOPE 2. NEJM 20063541567
39
Hyperhomocystéinémie Etudes d intervention avec
suppléments vitaminés

• Les suppléments en vitamines B diminuent-ils
  lhomocystéine ?
• Enrichissement alimentaire dans certains pays
• PTCA - 2 études
• CMI stable - 1 étude
• MVTE - 1 étude
• Grands essais de prévention des événements
  coronariens et des AVC - 12 études en cours dont
  3 publiées
• Insuffisance rénale - 2 études en cours Folic
  Acid for Transplant Recipients trial et HOST
  trial (IR terminale)

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Homocystéine que dose-t-on ? quel coût ?

• lt 55 ans
• B 1000 27.99 EUR forfait
• gt 55 ans
• à charge du patient
• (Erasme 7.44 EUR)

41
Hyperhomocystéinémie définition ?

• Normes
  5 - 15 µM/l
• Hyperhomocystéinémie modérée 16 -
  30 µM/l
• Hyperhomocystéinémie intermédiaire 31 -
  100 µM/l
• Hyperhomocystéinémie sévère gt
  100 µM/l

42
Hyperhomocystéinémie quand traiter ?

• Prévention primaire Hy ? 14 µM/l ?
• Prévention secondaire Hy ? 11 µM/l ?
• JH Stein, PE Mc Bride. Arch Intern Med
  19981581301-1306

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Quand rechercher une hyperhomocystéinémie comme
facteur de risque cardiovasculaire ?

•   Une approche
  raisonnable et raisonnée
• PAS de screening dans la population générale
• Patients à haut risque ( ? 50 ans)
• - antécédents cardiovasculaires
  familiaux lourds ou
• athéromatose précoce
• - pas ou peu dautres facteurs de
  risque
• Maladie veineuse thromboembolique sans facteur de
  risque évident
• ( Insuffisance rénale chronique )

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Hyperhomocystéinémie comment traiter ?

• Population Guidelines
• Avoir une alimentation équilibrée en fonction des
  recommandations diététiques (acide folique
  200-400 µg/j, vitamine B6 1.7-2 mg/j et vitamine
  B12 2.4-3 µg/j) en augmentant lingestion
  daliments contenant ces vitamines
• Modification du style de vie

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Hyperhomocystéinémie comment traiter ?

• Suppléments
• Suppléments quotidiens avec une multivitamine
  
• acide folique 400 µg - 1
  mg - 5 mg
• vitamine B6 2 mg - 25 mg -
  50 mg
• vitamine B12 6 µg - 500 µg
  
• (TribvitR ac.fol. 800 ?g, B 12 500 ?g,
  B 6 3 mg)
• refaire un dosage après
  1 mois
• Envisager de la bétaïne (3 g 2x/j) en cas
  déchec
• 
  (donneur de groupes méthyl)