Comment classer les progestatifs en 2003

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Association Française pour l'Etude de la Ménopause
2003
es
XXIV Journées
2
Comment classer les progestatifs en 2003 ?

• Christian Jamin
• Sce Gynécol Obstet (Pr Madelénat)
• CHU Bichat F75877 Paris cdx 18
• christian.jamin_at_wanadoo.fr

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La classification classique

• Progestérone
• Retroprogestérone
• Prégnanes et norprégnanes
• Nortestostérones
• Leurs activités varient suivant de très nombreux
  facteurs, dose, biodisponibilité, métabolismes
  hépatiques et périphériques, affinités pour tel
  ou tel récepteur, temps de rétention sur ce
  récepteur, substrat pour tel ou tel enzyme,
  affinité différentielle pour le Récepteur A ou B
  de la progestérone

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Les effets centraux

• Activité anti gonadotrope prégnane nor
  prégnanes, nortestostérone. Absente progestérone
  retroprogestérone
• Activité sédative Progestérone (pregnanolone)
• Synthèse dendorphines tibolone

5
(No Transcript)
6
Effets progestatifs propres

• Il existe deux récepteurs de la progestérone A et
  B il probable quil y a des différences
  daffinité des progestatifs
• Effet antiprolifératif endométrial
• Effet endothéliaux de type agoniste de
  lestradiol de la progestérone
• Substrat de la 5a réductase
• Effets mammaires divergents

7
(No Transcript)
8
Au plan hépatique et métabolique

• Les progestatifs purs sont neutres
• Les androgènes ont des effets de type anti
  estrogène (baisse SHBG et HDL)
• Les glucocorticoïdes induisent une
  insulino-résistance

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Effets glucocorticoïdes des progestatifs

• Pseudo Cushing induits par le MPA
• Fixation des progestatifs sur le récepteur des
  glucocorticoïdes dose et structure dépendant
• Utilisation des anti glucocorticoïdes abolie
  leffet anti estrogène de certains progestatifs
  au niveau endothélial et métabolique

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Affinités des progestatifs pour les récepteurs
stéroïdiens
Ojasoo Reproduc Hum Horm 19958529-35
11
Induction du récepteur de la thrombine

P
NGM
EE
Herkert,Circulation,20011042826-31
12
Evolution sensibilité à l insuline E / EP
D


SI (10-4 min µUml-1)
D p 0,02 Contrôle vs E2 Nomac NS
Modèle de Clarkson
J.D. Wagner et coll., JCEM, 1998
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Effets sur le SRA Système Rénine Angiotensine

• Fixation des progestatifs sur le récepteur de
  laldostérone dose et structure dépendant
• Polymorphisme du récepteur de laldostérone HTA
  en seconde partie de cycle et lors de la
  grossesse
• Certains progestatifs sont anti-aldostérone
  spironolactone, progestérone, drospirénone

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Activité estrogénique des progestatifs

• La progestérone, le MPA sont dénués deffet
  estrogènique de même que les prégnanes et
  norprégnanes
• La tibolone, le lévonorgestrel, la gestrinone le
  noréthynodrel ont une activité estrogène soit par
  la formation de métabolites estrogéniques au
  niveau hépatique formation de dérivés 3 a ou b
  OH la présence dun groupe 17 b OH est
  nécessaire.
• soit par aromatisation périphérique (vaisseaux,
  os cerveau, tissu adipeux, muscle..) donnant un
  effet estrogène local ou systémique (faible)

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Effets androgéniques des progestatifs

• Effet androgénique hépatique /- anti estrogène
• Effets androgéniques périphériques propres et par
  baisse de la SHBG (anti estrogène)
• Certains androgènes sont aromatisables dautres
  non (cerveau, os, endothélium, muscle, tissu
  adipeux)
• Certains sont des substrats de la 5a réductase
  dautres non

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Métabolisme du cholestérol
LCAT
PLTP
Lipid-poor
HDL mature
apoA1
CETP
CERP
VLDL
ABC1 gène
HL
Cholestérol phospholipides
SRB 1
Cholestérol
SRA 1
HMG CoA red
LDL
Apo BE rec
LDL ox
Bile
17
13
Evolutions hormonales sous tibolone
n 146
Hormone Total testosterone (nmol/l) FAI ?4-andro
qenedione DHEAS (?mol/l) Estrone (nmol/l) 17
estradiol (nmol/l) SHBG (nmol/l) LH(IU/l) FSH
(IU/l) Progesterone (nmol/l) Prolactin (?g/l)
Tibolone 1.32 ? 0.43 6.35 ? 4.40 3.03 ?
1.51 2.92 ? 1.62 0.18 ? 0.06 0.05 ? 0.03 30.16 ?
18.85 32.16 ? 10.14 44.42 ? 7.90 1.12 ? 0.25 9.68
? 4.72
Placebo 1.44 ? 0.50 2.81 ? 1.59 3.41 ? 1.48 2.94
? 1.52 0.21 ? 0.07 0.05 ? 0.03 60.16 ?
22.99 40.09 ? 12.14 50.0 ? 5.53 1.19 ? 0.30 8.74
? 4.08
p Value lt0.05 lt0.0001 lt0.08 ns lt0.05 ns lt0.0001 lt
0.0001 lt0.0005 lt0.05 lt0.08
ns not significant free androgen index
(total testosterone/SHBG) x 100
DHEAS, dehydriepiandrosterone sulfate, SHBG, sex
hormone binding globulin LH, luteinizing
hormoneFSH, follicle Stimulating hormone
Laan, Climateric, 2001, 4, 28-41
18
(No Transcript)
19
Effets endothéliaux des progestatifs

• Effet endothéliaux de type agoniste de
  lestradiol de la progestérone
• Certains progestatifs (19 nortesto) ont des
  effets estrogénique par métabolisation
  hépatique, aromatisation périphérique ou
  endothéliale
• Certains progestatifs sont anti-estrogène par
  effet glucocorticoïde ou androgénique ou les deux

20
Accumulation du cholestérol dans les macrophages
humains en présence de progestérone in vitro



ns
100
80
60
CE content ( control)
40
20
0
Control
P2nM
P10nM
P200nM
P10nMRU4-3E
p lt 0,002
Mc Crohan Circulation 1999, 100, 2319-25
21
Effects of progestins on eNOS
T. Simoncini and A.R. Genazzani, unpublished
eNOS activity
NO synthesis
48 hours
22
Effects of progestins on E2-induced eNOS
up-regulation
T. Simoncini and A.R. Genazzani, unpublished
eNOS activity
NO synthesis
35
80
30


70
25

60


20

50
Converted citrulline (pMol/mg)
Nitrites (nMoles/million cells)
40
15
30
10
20
5
10
0
0
con
P
NETA
MAP
Meg
LNG
Cyp
con
P
NETA
MAP
Meg
LNG
Cyp
E2
E2
eNOS expression
eNOS
con
P
NETA
MAP
Meg
LNG
Cyp
48 hours
E2
23
Influence du THS sur le vasospasme induit par
lacétyl-choline
d amélioration de la dilatation comparé au
contrôle
20
10


0
CEE
CEE Cyclic MPA
CEE Continuous MPA
Williams. J Am Cardiol, 1997
24
Influence de l'estradiol seule ou associée à la
progestone sur la vasodilatation
15
15


10
10
Brachial Artery Diameter ()
Brachial Artery Diameter ()
5
5
0
0
Placebo
Estradiol
Estradiol Progesterone
Placebo
Estradiol
Estradiol Progesterone
Endothélium dépendante (hypérémie)
Endothélium indépendante (nitroglycérine)
Gerhard Circulation, 1998, 98, 1158-63
25
Effets des progestatifs sur leffet antioxydant
de lestradiol

In vitro
Zhu,Atherosclerosis,200014831-41
26
(No Transcript)
27
Effets mammaires des progestatifs

• Il ne faut pas confondre leffet isolé dun
  progestatif avec celui dune association estro-
  progestative
• On sait peu de chose sur les affinités de tel ou
  tel progestatifs sur les sous récepteurs A ou B
• On sait peu de chose sur les effets
  gluco-corticoïdes, androgéniques
• Rôle possible de la 5 a réductase et donc du rôle
  de substrat du progestatif

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Prolifération de tissus mammaire humain
transplanté à des souris nudes
a n t b E2 c pg d E2pg
Laidlaw,JCEM,1995136164-71
29
Formation of estrogens in the breast
30
30
Métabolisme de la progestérone

• Le sein cancéreux a une forte activité 5a
  réductase alors que le sein normal produit plus
  de 4 prégnenes 5aHP ratio x 30/sein normal
• Les métabolites 5a R sont fortement prolifératifs
  et 5a HP inhibiteurs
• Les ancrages sont diminués par 5a R et augmentés
  par 5a HP

Wiebe,Canc Res,200060936-43
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Effets métaboliques
Progestatif
neutre
glucocorticoide
Insulino-résistance
androgène
SHBG, HDL antiestrogène
aromatisables
5a R
A B
Non aromatisables
Agoniste
antagoniste
antiestrogène
Agoniste des estrogènes ou neutre