Noon Conference

1
Interpretación Clínica del Genotipo y Manejo del
Paciente con Experiencia Previa a Tratamiento y
en Falla Temprana y Tardía
Dr. Carlos del RioProfesor de MedicinaEscuela
de Medicina de la Universidad de Emory
The International AIDS SocietyUSA
2
Mi disponibilidad de pruebas de resistencia es

• 1. Solo genotipos
• 2. Genotipos y fenotipos
• 3. Acceso limitado
• 4. No tengo acceso a estas pruebas. Si deseo un
  estudio de resistencia el paciente tiene que
  pagarlo

3
Resistencia antes de iniciar tratamiento

• Paciente masculino de 21 años de edad que es
  visto en consulta por presentar secreción uretral
  purulenta.
• Se diagnostica con uretritis gonocócica.
• Se solicita un VDRL (negativo) así como un VIH el
  cual es positivo.
• Su carga viral es gt 750,000 copias/ml y sus CD4
  son de 300 cels/uL.

4
Que otro estudio de laboratorio solicitaría
antes de iniciar tratamiento?

• Genotipo
• Serología para hepatitis B y C
• Estudio de tropismo viral
• Todas las anteriores
• Solo 1 y 2

5
Cuando Utilizar Pruebas de resistencia
En particular si hay exposición a alguien
recibiendo antirretrovirales o si la prevalencia
de resistencia en pacientes no tratados es 5
(En las guías Europeas 10).
1. Hirsch MS, et al. Clin Infect Dis.
200337113-128. 2. Available at
http//www.aidsinfo.nih.gov. Accessed September
5, 2006. 3. Vandamme AM, et al. Antivir Ther.
20049829-848.
6

• El estudio de genotipo nuestra la presencia de
  una mutacion Y181C.
• Sus serologias de hepatitis muestran
• HBcAb/HBsAb
• VHC -

7
Por favor saque su tarjeta con las mutaciones
Ref www.iasusa.org
8
Resistencia a los antirretrovirales en pacientes
vírgenes al tratamiento

• Prevalencia
• Pacientes recientemente infectados (1115)
• Pacientes recientemente diagnosticados (711)

Little S, et al. 14th CROI, Los Angeles 2007, 60
9
En base al resultado de genotipo Qué
recomendaría usted para terapia inicial?

• Zidovudina lamivudina efavirenz
• Tenofovir emtricitabina nevirapina
• Tenofovir emtricitabina atazanavir reforzado
• Zidovudina lamivudina abacavir
• No trataría ya que sus CD4 gt 200 cels/uL y, si
  esperamos, su virus revertirá a no resistente

10
Resistencia y tratamiento inicial

• Persistencia de virus resistentes (seguimiento
  promedio de 2.1 años)
• Resistencia a no-nucleósidos en 10/14 pacientes
• El tiempo promedio para la se detectara la
  presencia de virus sensible y resistentes fue de
  103 semanas (95 CI 49216)
• Respuesta a tratamiento
• INNTR (n67), IP (n18), INTR (n25), algunos
  virus multiresistentes
• En el 45 (38/84) no ocurrió supresión de la
  carga viral, mejor respuesta en aquellos que
  recibieron gt2 agentes activos (p0.01)

Little S, et al. 14th CROI, Los Angeles 2007, 60
11
Falla al tratamiento inicial

• Mujer de 28 años de edad diagnosticada con VIH
  cuando su bebe fue también diagnosticado como
  VIH durante un cuadro de neumonía
• CD4 77 cels/uL CV 730,000 copias/mL
• Serologías para hepatitis B y C negativas
• Se decide iniciar tenofovir/emtricitabina con
  nevirapina

12

• Evoluciona bien pero al cabo de 4 meses deja de
  asistir a consulta.
• Es vista 3 meses después cuando viene a consulta
  y refiere que no ha tomado su medicamento de
  forma regular porque ha tenido problemas en casa
  pero dice sentirse bien.
• Su carga viral es de 59,000 copias/mL y su CD4
  son 178 cels/uL.
• Ordena un estudio de resistencia que muestra las
  siguientes mutaciones

13

• K103N, M184V, y K65R

14
Basándose en su historia y su genotipo usted
recomendaría

• ZDV 3TC IP reforzado
• AZT ABC IP reforzado
• Raltegravir tenofovir efavirenz
• Maraviroc AZT 3TC
• Suspendería tratamiento

K103N, M184V, y K65R
15
K65R

• Es la mutación característica al usar tenofovir
• Confiere resistencia fenotípica a abacavir, ddI,
  lamuvidina y emtricitabina pero también causa
  hipersusceptibilidad a la zidovudina
• Muy frecuente en esquemas con 3 ITRAN
  Tenofovir3TCABC
• 50 de los pacientes que fallan
• La mayoría M184V y K65R
• Poco frecuente en pacientes con
  tenofovir3TC/FTCEFV o LPV/r
• Rara cuando se utilizan esquemas con análogos de
  timidina (AZT, d4T)
• Acumulación gradual de TAMs en condones 41, 67,
  70, 210, 215, and 219.

16
Cual es el impacto de una sola mutación que
confiere resistencia a los INNTR?

• Limita el uso de otros INNTR (delavardina,
  naveriapina o efavirenz)
• No tiene ningún impacto
• Depende de cual sea la mutación

17
Resistencia a los INNTR

• Grupo de medicamentos con baja barrera genética
  
• El desarrollo de resistencia es común luego de
  falla terapéutica
• Poca posibilidad de secuenciarlos
• Resistencia cruzada entre efavirenz, nevirapina y
  delavirdina
• Mutaciones importantes
• K103N y Y181C

18
Caso Clínico

• Masculino de 39 años de edad diagnosticado como
  VIH hace 2 años.
• Exploración física normal
• CD4 210 (22) cels/uL CV VIH 344,200
  copias/mL
• Inicia tratamiento con zidovudina 3TC
  efavirenz

19

• Seis meses después de iniciar tratamiento
• CV no detectable CD4 224
• Un año después
• CV no detectable CD4 280
• 2 años después de iniciar tratamiento
• CV 3,000 copias/ml CD4 370
• 4 semanas después CL 5,000 copias

20
Se ordena un genotipo que muestra la presencia de
la mutación M184V

• Al escoger el siguiente esquema usted
• No usaría lamivudina (3TC) y emtricitabina (FTC)
  ya que no serian útiles
• Incluiría 3TC o FTC en el esquema ya que quiere
  preservar la mutación M184V
• Continuaría el mismo esquema ya que la carga
  viral es solo de 5,000 copias y las células CD4
  no han disminuido

21
M184V

• Estudios in vitro
• Resistencia a lamivudina y emtricitabina
• Disminuye susceptibilidad a didanosina y
  abacavir, y su actividad disminuye más en
  presencia de mutaciones adicionales (TAMs)
• Aumenta la susceptibilidad a tenofovir,
  zidovudina y d4T
• Puede atenuar la falta de susceptibilidad que se
  desarrolla con K65R o TAMs.

22
Monoterapia con 3TC vs Suspensión de Tratamiento
Predictores de Respuesta

• E184V/Más Que Nada Study
• Pacientes con CD4 gt 500 cels/mm3, con falla al
  tratamiento con 3TC con M184V, que querían
  suspender tratamiento aleatorizada 11
• Interrupción de Tratamiento 37
• Monoterapia con 3TC 300 mg al día 41
• Si CD4 caen por debajo de 350 cels/mm³,
  reiniciaba TARAA

Danise A, et al. IAC 2006. Abstract THPE0130.
23
Monoterapia con 3TC vs Interrupción del
Tratamiento Predictores de Respuesta
Riesgo Ajustado para Falla Inmunológica y Clínica
(Riesgos Proporcionales de Cox)
Predictores de menor riesgo de falla
inmunológica/clínica a la semana 48 CD4
basales gt 500/mm³ Nadir CD4 gt 300
/mm³ Monoterapia con 3TC
Tipo de Tratamiento (IP vs ITRNN vs
ITRAN) Género Edad CD4 basales (gt 500 vs lt
500) Nadir de CD4 (gt 300 vs lt 300) CD8
basales CV basal log10 Número de Mutaciones
basales Tratamiento (3TC vs ST)
P .0006
P .028
P .0025
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5
4.0
Danise A, et al. IAC 2006. Abstract THPE0130.
24
Capacidad de Replicación del VIH en pacientes con
monoterapia con 3TC
25
Riesgo por el Retraso en el Cambio de Tratamiento

• SCOPE cohorte de pacientes con tratamiento previo
  (n 106)1
• TARAA estable por 120 dias
• HIV-1 RNA gt 1000 c/mL
• 1 mutación de resistencia
• Prueba de resistencia c/4 meses hasta modificar
  el TAR
• Emergencia de nuevas mutaciones al año
• Cualquiera 44 (95 CI 33 to 56)
• NAMs 23 (95 CI 15 to 34)
• IP 18 (95 CI 9 to 34)

1 nueva mutación mayor a IP 1 nueva NAM
Cualquier mutación
Sin Nuevas Mutaciones
Viremia persistente durante TARAA limita el uso
de opciones futuras

1.00
Tiempo para pérdida de una droga equivalente
0.75
sin pérdida de 1 droga
0.50
0.25
Numero de ARV disponibles de los siguientes ZDV,
3TC, ddI, ABC,TDF, EFV, IDV, NFV, SQV, RTV, APV,
LPV
0
0
4
8
12
16
20
24
1. Hatano H, et al. CROI 2006. Abstract 615. 2.
Lafeuillade A, et al. IAC 2004. Abstract
WeOrB1293. 3. Margot NA, et al. J Acquir Immune
Defic Syndr. 20033315-21. 4. Napravnik S, et
al. J Acquir Immune Defic Syndr. 20054034-40.
Tiempo (Ms)
26
Caso Clínico

• Masculino de 52 años quien fue diagnosticado con
  VIH en 1992. Al momento del diagnostico su
  conteo de CD4 era de 425 cels/uL. Inicio
  monoterapia con zidovudina.
• A lo largo de los años ha recibido múltiples
  esquemas

27
(No Transcript)
28
Genotipo(Marzo/2006)

• Mutaciones a los INTR D67N, K70R, K219H
• No se detectaron mutaciones a los no-nucleósidos
• Pero recordar había recibido efavirenz
• Mutaciones a los IP L10I, M36I, I54V, L63P,
  A71V, G73S, I84V, L90M

29
Basandose en la historia y el genotipo usted

• Iniciaría T20 tipranavir etravirina (TMC125)
• Solicitaría un estudio de tropismo viral
• Preguntaría como se consigue raltegravir
• Le llamaría al Dr. Sierra o al Dr. Soto para
  pedir ayuda

30

• El paciente inicio tratamiento con AZT TDF/FTC
  darunavir (TMC114), T20 y raltegravir
• Mayo del 2006 CD4 183 cels/uL y CV lt 50
  copias/ml

31
Darunavir

• Nuevo IP con alta potencia contra cepas
  multirresistentes
• La respuesta virológica al darunovir disminuye si
  hay mas de 10 mutaciones a los IP
• La presencia de las mutaciones V43I, L33F, I47B,
  I54L y L89V antes de iniciar tratamiento se
  asocian con pobre respuesta virológica

32
TMC 125-227 (Etravirina) Estudio en pacientes
con experiencia previa a los INNTR

• Estudio internacional aleatorizado con pacientes
  que habían fallado un INNTR pero que no habían
  recibido IP
• Diseño Etravirina (ETV) vs. IP elegido por el
  investigador ( 2 nucleósidos activos)
• Resultados
• El estudio se suspendió prematuramente por menor
  respuesta virológica en el brazo con ETV
• A la semana 12 un reducción de gt1 log en la carga
  viral en 57 (ETV) vs. 91 (IP)

Woodfall, Glasgow Meeting 2006, PL5.6
33
Mutaciones que confieren resistencia a INNTR y
Etravirina
Vingerhoets, Sitges 2006, abst 17
34
Raltegravir

• Inhibidor de la integrasa del VIH
• Dos estudios fase III recientemente presentados

BENCHMRK-2
BENCHMRK-1
35
Eficacia combinada Porcentaje de pacientes con
CV lt 400 copias/mL a las 16 semanas de acuerdo
con los ARV en el esquema de base
Subgroupo
n
de pacientes
Eficacia global
Eficacia según el ARV
Enfuvirtide
Darunavir



-

-
-
-
Uso en el esquema basal - No se uso en el
esquema
Las fallas virológicas son seguidas a futuro
36
Motivate 1 y 2 -

• Estudio de maraviroc en pacientes con experiencia
  a los tres grupos, R5, estables o sin
  tratamiento, con resistencia documentada o 6
  meses en tratamiento.
• Aleatroizado 122 PLA, MVC dos veces al día
  (BID), o MVC una vez al día (QD)
• Motivate 1 585 tratados y Motivate 2 464
  tratados
• Respuesta virológica 60 lt 400 copias/ml vs
  30 en placebo

Nelson 104a LB, Lalezari 104b LB CROI 2007
37
Porcentaje de Pacientes con CV lt 50 copias/mL de
acuerdo al numero de agentes activos en el esquema
MOTIVATE 1 2
100
Placebo OBT
90
MVC QD OBT
80
MVC BID OBT
70
61
58
60
55
53
52
Pacientes ()
50
43
43
40
29
30
19
18
20
9
10
3
0
51
56
44
N
35
130
134
59
104
64
132
121
88
Numero de fármacos activos
Nelson M and Lalezari J, et al. 14th CROI, Los
Angeles, CA, February 25-28, 2007. Absts. 104aLB
and 104bLB.
38
Como utilizar las nuevos antirretrovirales en
pacientes con falla terapéutica?

• En pacientes con multi-tratados con falla
• Raltegravir potente, no tiene interacciones
  medicamentosas, es bien tolerado.
• Maraviroc potente y bien tolerado. Útil en
  pacientes con virus R5
• Etravirina potente, útil en pacientes con
  resistencia limitada a los INNTR

39
Pasos Clave para tener nuevamente Supresión
Virológica en pacientes con falla al tratamiento

• Objetivo Máxima Supresión
• Utilizar pruebas de resistencia Hx de
  tratamiento para evaluar susceptibilidad
• - También previos estudios de resistencia
• Seleccionar un nuevo régimen con al menos dos
  drogas activas