Dr. Esteban Ribera

1
Resumen Comunicaciones
Farmacocinética e Interacciones

• Dr. Esteban Ribera
• Servicio de Enfermedades Infecciosas
• Hospital Universitari Vall dHebron. Barcelona

2
Session 99 Poster Abstracts DiscussionComplex
Drug Interactions Sessions 95/96/97/98 Poster
AbstractsClinical Pharmacology of NRTI / NNRTI /
PI / Other Session 94 Poster AbstractsDrug
Transporters Session 86 Poster AbstractsTherapeut
ic Drug Monitoring Session 121Poster Abstracts
Discussion PK of ARV Drugs in Pregnant Women and
Infants
3

• Dos IPs sin ritonavir (2)
• Dos IPs/ritonavir (2)
• TMC125 (etravirina) IP/r (3)
• PK/IQ IPs potenciados (3)
• ARV y no ARV (3)
• Embarazo y niños (3)
• TDM (1)

4

• Dos IPs sin ritonavir
• SQV ATV
• FPV ATV

5
King et al. 13th CROI, 2006 poster 586
6
Cmin SQV 129 (13-425)
King et al. 13th CROI, 2006 poster 586
7
Cmin ATV 262 (86-580)
King et al. 13th CROI, 2006 poster 586
8
(No Transcript)
9
King et al. 13th CROI, 2006 poster 586
10
Diseño del estudio

• Voluntarios sanos.
• 3-vías crossover, aleatorizado
• PK intensiva al steady-state (14 días)
• Tratamientos
• A FPV 1400 mg
• B ATV 400 mg
• C FPV 1400 mg ATV 400 mg

11
(No Transcript)
12
ATV Cmin -57
APV Cmin 283
Clay PG, et al. 13th CROI, 2006 poster 587
13
Clay PG, et al. 13th CROI, 2006 poster 587
14

• Dos IPs potenciados con ritonavir
• ATVLPV/r dosis estándar
• TPV LPV/r dosis altas

15
Diseño
I
II
III
N 15, voluntarios sanos
16
(No Transcript)
17

• Conclusiones de los autores
• La Cmin de ATV es mayor al administrar ATV (300
  mg QD) LPV/RTV (400/100 mg BID) que con ATV
  RTV (300 100 mg QD). La AUC0-24h y la Cmax de
  ATV son iguales.
• Al añadir otros 100 mg de RTV (Período III) las
  concentraciones de ATV no se modifica. La Cmin de
  LPV aumenta, sin cambios en la AUC0-12h y la
  Cmax.
• La combinación ATVLPV/RTV se toleró bien y
  proporcionó perfiles PK favorables de ambos IP
  potenciados.

18
(No Transcript)
19
(No Transcript)
20
(No Transcript)
21
NNRTI IPs potenciados TMC125 TPV/r TMC125
TMC114 TMC125 Otros IPs
22
Diseño del estudio
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(No Transcript)
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Schöller M. et al. 13th CROI, 2006 poster 583
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(No Transcript)
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Schöller M. et al. 13th CROI, 2006 poster 583
27
Schöller M. et al. 13th CROI, 2006 poster 583
28
N10. Infección VIH
Controles históricos
29
Día 28
Día 7
Boffito M, et al. 13th CROI, 2006 poster 575c
30
Día 28
Día 7
Boffito M, et al. 13th CROI, 2006 poster 575c
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Boffito M, et al. 13th CROI, 2006 poster 575c
32
Boffito M, et al. 13th CROI, 2006 poster 575c
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• Estudio abierto.
• Adultos con infección por VIH y
• - Resistencia documentada a NNRTI.
• - Carga viral lt50 copies/mL 8 semanas con
  un régimen estable con LPV/RTV, SQV, y 2 or más
  NRTI
• TMC125 800 mg se añade al tratamiento anterior
  durante 2 semanas (días 1 a 14).

Harris M. et al. 13th CROI, 2006 poster 575b
34
Lopinavir
Harris M. et al. 13th CROI, 2006 poster 575b
35
(No Transcript)
36
(No Transcript)
37
Harris M. et al. 13th CROI, 2006 poster 575b
38
Harris M. et al. 13th CROI, 2006 poster 575b
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• PK/Cociente inhibitorio/ Interacciones de IPs
  potenciados
• TMC114
• FPV/r
• LPV/r - TDF

40
Parámetros PK con diferentes dosis de TMC114 RTV
Sekar V. et al. 13th CROI, 2006 poster 639b
41
Factores pronósticos de respuesta virológica
Sekar V. et al. 13th CROI, 2006 poster 639b
42
Cociente inhibitorio con diferentes dosis de
TMC114RTV
Sekar V. et al. 13th CROI, 2006 poster 639b
43
Respuesta virológica según cociente inhibitorio
TMC114
Sekar V. et al. 13th CROI, 2006 poster 639b
44
Descenso de CV según cociente inhibitorio TMC114
Sekar V. et al. 13th CROI, 2006 poster 639b
45
(No Transcript)
46
Rescate en infección por VIH con FPV/RTV 700/100
mg BID
Estudio previo De Jesus et al. 2003 No
interacción TDF APV/FPV
47
(No Transcript)
48
Pellegrin et al. 13th CROI, 2006 poster 638
49
(No Transcript)
50
TDFsin IP
TDFLPV/r
Mean renal CL, L/h 11.3 12.8 Adjusted ratio
1.16 (p0.045) TDF intracel, fm/mcell 80
72
Descenso del 16 del clearance renal de TDF No
diferencias signif. en los parámetros PK de TDF
51

• Interacciones ARV no ARV
• OME y RAN con LPV y ATV/r
• Rosuvastatina con LPV/r
• Carbamacepina con EFV

52

• Total 71 voluntarios sanos.
• OME o RAN ayunas 1,5 horas antes del IP para
  maximizar efecto antiácido

Klein Ch. et al. 13th CROI, 2006 poster 578
53
Klein Ch. et al. 13th CROI, 2006 poster 578
54
No interacción LPV/RTV y Omeprazol o Ranitidina
QD
QD
Klein Ch. et al. 13th CROI, 2006 poster 578
55
Klein Ch. et al. 13th CROI, 2006 poster 578
56

• Acid reducing agents do not significantly alter
  LPV or RTV exposure after co-administration with
  LPV/r 400/100 mg BID or 800/200 mg QD dosed as
  the tablet formulation.
• The bioavailability of ATV when co-administered
  with RTV is signif. decreased 48 to 62 by acid
  reducing agents. The decrease was similar with
  either OME or RAN administration and contrasts a
  previous report where famotidine decreased ATV
  exposure only 14 to 18 following 10 days of
  simultaneous administration.

Nota La absorción ATV depende de pH gástrico. En
el estudio indicado famotidina y ATV se
administraban simultáneamente y la disminución
del pH es menor que si se administra 1-2 horas
antes. En estudios previos si ATV-FAM se separan
10-12 horas no hay interacción.
Klein Ch. et al. 13th CROI, 2006 poster 578
57
(No Transcript)
58
(No Transcript)
59
Kaul S. et al. 13th CROI, 2006 poster 575a
60
(No Transcript)
61
(No Transcript)
62
Kaul S. et al. 13th CROI, 2006 poster 575a
63

• PK ARV - embarazo
• LPV/r (2)
• NFV

64
Estudio previo de los autores
65
(No Transcript)
66
(No Transcript)
67
(No Transcript)
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• Conclusions
• In this cohort the majority achieved virological
  suppression (86) at the time of TDM with
  standard LPV/r dosing. In those not virologically
  suppressed significant adherence issues were
  identified.
• In pregnancy, the physiological alterations in
  drug disposition mean that the measured plasma
  levels may not accurately reflect the levels of
  free active drug. Therefore plasma drug levels
  must be interpreted with caution. Nonetheless,
  the majority had adequate lopinavir trough plasma
  levels (95) in the third trimester.
• In our practice use of LPV/r at standard dosing,
  in the absence of adherence issues, is associated
  with good virological response and adequate
  plasma levels.

69
2º y 3r trimestre embarazo
70
(No Transcript)
71

• NFV Cmin was below the recommended trough level
  (i.e., 1 mg/L) in 18 patients (45).
• This result did not alter the median decline in
  HIV plasma viral load, which was -1.70 log10
  after a median time of 15 days, although a trend
  towards lower decline in HIV plasma viral load
  was observed in women with low trough level
  (-1.49 versus -1.85 log10, p 0.08).

72

• IPs y NNRTI
• TDM

73
Best B. et al. 13th CROI, 2006 poster 589
74
Best B. et al. 13th CROI, 2006 poster 589
75
Best B. et al. 13th CROI, 2006 poster 589
76
(No Transcript)
77
1
Resumen/Conclusiones

• IPs potenciados con ARV ATV potencia a otros
  IPs, pero con conc. plasmáticas muy inferiores
  que cuando se potencian con RTV
• Doble potenciación de IPs ATV/LPV/r perfil PK
  favorable TPV difícil combinación (aumentar
  dosis LPV/r)
• TMC125 asociado a IP/r TPV/r NO
  TMC114, LPV, SQV SI

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2
Resumen/Conclusiones

• El Cociente Inhibitorio es un importante factor
  de respuesta en el tratamiento de rescate con
  IPs/r (TMC114, FPV)
• LPV/r puede disminuir el aclaramiento renal de
  TDF
• Omepazol y ranitidina no interaccionan con la
  nueva formulación de LPV/r. Interacción ya
  conocida con ATV/r

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3
Resumen/Conclusiones

• Rosuvastatina (estatina no metabolizada por
  CYP450) LPV/r ? Ctrough ROS (x 1,5-1,9).
  Eficacia y buena tolerabilidad
• EFV- Carbamacepina Interacción bilate- ral
  (relevancia clínica para ? CBZ).
• Embarazo ? conc. de IPs. No se aclara conducta
  a seguir ? dosis, TDM, nada?
• TDM no universal. Definir subgrupos de riesgo
  que se beneficien de TDM