Tratamiento antirretroviral Principios 1' Lnea de tratamiento Rescates Nuevos Frmacos

1
Tratamiento antirretroviralPrincipios1ª. Línea
de tratamientoRescatesNuevos Fármacos
Dr. Miguel Angel Arreola Pereyra Internista.
UMAE HE CMN SIGLO XXI IMSS México D.F.
2
Objetivos del Tx
Proteínas de la nucleocápside (zinc-finger)
Unión, fusióny entrada
Proteasa Viral
RNA
RNA
Proteins
Transcriptasa viral
RT
RNA
RNA
DNA
DNA
RT
Proteinas reguladoras virales
DNA
DNA
DNA
DNA
Provirus
Integrasa viral
3
ANTIRRETROVIRALES 2006

• P
• Indinavir
• Saquinavir
• Nelfinavir
• Atazanavir
• Amprenavir
• Lopinavir
• Tipranavir
• Fosamprenavir
• Darunavir

ITRAN Zidovudina Stavudina Didanosina Zalcitabina
Lamivudina Abacavir Tenofovir Emtricitabina
ITRANN Efavirenz Nevirapina
I. Fusión Enfuvirtida
4
Antirretrovirales aprobados 1987-2006
ATV FPV ENF FTC
25
DRV
TPV
20
LPV/RTV
TDF
APV
EFV ABC
15
Fármacos
NFV DLV
RTV IDV NVP
10
SQV 3TC
d4T
5
ddC
ddI
ZDV
0
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
año
Figure does not include fixed-dose combinations.
5
Timeline of Antiretroviral Development
AIDS 1st reported
1981
1984
1994
1991
1985
1987
1995
1997
1999
2000
2001
2002
2004
1992
1996
1998
2003
2005
2006
ZDV
ddI
ddC
d4T
3TC, SQV
RTV, IDV, NVP
NFV, DLV, ZDV/3TC, SQV-gc
EFV, ABC
APV
LPV/RTV, ddI-EC, ZDV/3TC/ABC
TDF
EFV-600, 3TC-300, d4T-XR
ENF, NFV 625, ATV, FTC, FPV
Reformulations
ABC/3TC, TDF/FTC, ddI generic
Coformulations
SQV 500, TPV, ZDV generic, LPV/RTV tabs
DRV, TDF/FTC/EFV
6

• No se precipiten!!!
• Primero habrá que tomar en cuenta algunos
  aspectos.

7
Reglas de oro

• El primer esquema debe ser efectivo
• Debe administrarse 2 veces al día máximo
• Si existe problema de apego, 1 vez/día
• No debe incluir tres clases de fármacos
• No debe coincidir toxicidad

8
Regla de oro

• Debe valorarse lo que el paciente puede tomar vs
  lo que debe tomar
• No insistir en la superioridad de un esquema debe
  darse prioridad al pacx.
• El régimen debe iniciarse el mismo día
• Debe estimularse la participación en estudios
  clínicos
• Pros y contras deben comentarse con el paciente

9
Objetivos del tratamiento

• Eficacia
• Supresión de CV máxima y duradera.
• Tolerabilidad
• Mínimo impacto en las actividades diarias.
• Seguridad
• Toxicidad aceptable.
• Rescatabilidad
• Preservación de futuras opciones de tratamiento.

10
Respuesta a la TARAA según los CD4 iniciales
Supresión viral
Progresión de la enfermedad
Semanas de tratamiento
11
(No Transcript)
12
(No Transcript)
13
Agentes ARV para el inicio del manejo
Recomendado
BHIVA-Up date, 2005
Dr. Arreola
14
Indicaciones para el inicio del tratamiento ARV
DHHS-Febrero, 2004
BHIVA-Marzo, 2004
15
Inicio de tratamiento

• La TARAA puede iniciarse con CD4
  sustancialmente mas baja de 350 cels/mm3 aprox
  200 cel/mm3.

• Sterling TR, Chaisson RE, Keruly J,
  Moore RD. When to initiate highly active
  antiretroviral therapy (HAART) HIV disease
  progression according to baseline CD4 level at
  initiation of therapy among persons with durable
  virologic suppression. Program and abstracts of
  the 9th Conference on Retroviruses and
  Opportunistic Infections February 24-28, 2002
  Seattle, Washington. Abstract 469.
• King M, Bernstein B, Cernohous P,
  Mosely J, Bauer E, Sun E. Impact of baseline CD4
  cell count and viral load on durability of
  virologic response through 96 weeks for
  lopinavir/ritonavir (LPV/r) and nelfinavir (NFV)
  in a phase III clinical trial. Program and
  abstracts of the 9th Conference on Retroviruses
  and Opportunistic Infections February 24-28,
  2002 Seattle, Washington. Abstract 470.

16
Esquemas de ARV Potenciales

• Existen 23 ARV disponibles.
• En teoría hay 600 combinaciones triples posibles.
• En realidad y debido a la resistencia cruzada
  solo de 34 esquemas se pueden aplicar a un solo
  caso.

17
Planeación estratégica del tratamiento ARV
AN
NAN
AN
IP
NAN
IP
IP
AN
IP
NAN
18
Estrategias para el éxito

• Favorecer la supresión viral lo más posible por
  el mayor tiempo posible
• Favorecer el apego a los ARV
• Aprovechar las ventajas farmacocinéticas y
  farmacodinámicas
• Secuenciar fármacos de forma racional
• Preservar opciones futuras
• Utilizar herramientas de laboratorio
  adecuadamente (CV, CD4,genotipo, etc)

19
Elección en primera línea

• Eficacia
• Seguridad
• Efectos adversos autolimitados o de fácil
  tratamiento
• Tolerabilidad
• Adherencia
• Rescatabilidad

20
Qué es una estrategia de secuenciación y como
lograrla?

• La estrategia de secuenciación se refiere al uso
  de ARV en primera línea de tratamiento que
  permite opciones futuras de tratamiento con otros
  agentes de la misma clase y contribuye a
  prolongar el tiempo total de tratamiento en los
  pacientes.
• Algunos IPs como SQV permiten el uso de otras
  opciones de tratamiento con IPs, cuando presenta
  falla, por su favorable perfil de mutaciones
  asociadas a resistencia.
• Estos deben ser considerado como primera opción
  de tratamiento para todos los pacientes con
  infección por VIH.

21
Cómo se están usando actualmente los ARV?
A
2 NRTIsPI PI Nelfinavir
1st line
2 NRTIsNNRTI NNRTI efavirenz
2nd line
2 NRTIs2nd PI PI Lopinavir/r, saquinavir/r
3rd line
22
Cómo se están usando actualmente los ARV?
A
B
2 NRTIsPI PI Nelfinavir
2 NRTIsNNRTI NNRTI efavirenz, IP/r (SQV/r,
IDV/r)
1st line
2 NRTIsNNRTI NNRTI efavirenz
2 NRTIsPI PI Otros IP/r, EFV, NVP
2nd line
2 NRTIs2nd PI PI Lopinavir/r, saquinavir/r
2 NRTIs2nd PI PI Lopinavir/r, saquinavir/r
3rd line
23
Cómo se están usando actualmente los ARV?
B
A
C
2 NRTIsNNRTI NNRTI efavirenz, IP/r (SQV/r,
IDV/r)
2 NRTIsPI PI Nelfinavir
2 ITRNIP / R SQV/r, ATV/r, LPV/r
1st line
OR
2 NRTIsPI PI Otros IP/r, EFV, NVP
2 NRTIsNNRTI NNRTI efavirenz
2NRTIsNNRTI(NNRTI efavirenz
2nd line
2 NRTIs2nd PI PI Lopinavir/r, saquinavir/r
2 NRTIs2nd PI PI Lopinavir/r, saquinavir/r
2NRTIsPI PI doble booster ENF
3rd line
Los virus resistentes empiezan a emerger y las
opciones de tratamiento cada vez son más limitadas
24
Tratamiento del VIHPlanificación a futuro
IP reforzado
?
?
?
?
Inicio de tratamiento con IPs
RESCATES
NFV 2ITRAN
SQV/r 2ITRAN
IP/r EFV 2ITRAN
25
Tratamiento del VIHPlanificación a futuro
IP reforzado
Duda resuelta, Otro IP/r e incluso ITRNN
Inicio de tratamiento con IPs
RESCATES
NFV 2ITRAN SQV/r, ATV/r, otro
IP/r ó 2ITRAN ITRNN
IP/r EFV 2ITRAN
26
Cómo actúa el refuerzo o booster?
Circulación Sistémica
Cmin gt EC 50/90
SQV
SQV HGC SQV SGC
Vena Hepática
Arteria hepática
Absorción
CYP450
Glycoprotein
Porta
CYP450 3A4
Intestino
Metabolismo
27
Circulación sistémica
RTV
Cmin gt EC50/90
SQV
SQV HGC SQV SGC
SQV
Vena hepática
Arteria hepática
CYP450
Glycoprotein
CYP450
Porta
Intestino
28
No termine sus opciones prematuramente
29
Perdida de las opciones de tratamiento
secuenciadas

Juicio convencional
La realidad
Tiempo
Falla 1
Falla 1
Tiempo
Falla 2

• Las opciones son aún amplias en la falla 1 pero
  los esquemas posteriores serán afectados por la
  resistencia cruzada y quedaremos sin medicamentos
  con rapidez

Falla 3
Falla 4
30
2006 Update of IAS-USA Guidelines for Initial
Therapy
Therapy should consist of 2 NRTIs either an
NNRTI or PI. Or 3TC. Or FTC.
Hammer S, et al. JAMA. 2006296827-843.
31
2006 Update of IAS-USA Guidelines for Initial
Therapy
Therapy should consist of 2 NRTIs either an
NNRTI or PI. Or 3TC. Or FTC.
Hammer S, et al. JAMA. 2006296827-843.
32
Esquemas más usuales

• ITRN
• ZDVLMV
• ZDVddI
• ZDVABC
• STVABC
• STVLMV
• TDFLMV
• TDFFTC
• ABCLMV

• Tercer componente (IP)
• SQV/r
• ATV/r
• IDV/r
• FPV/r
• LPV/r

Ó ITRNN EFV NVP
33
Conclusiones1a. Línea de tratamiento
34
Por qué SI, SQV/r?

• Alta barrera genética
• Escaso producción de mutaciones de resistencia
  (Staccato, QUAD, MaxCmin)
• Alta tolerabilidad (no importó cantidad de
  cápsulas, mejora con SQV 500mg)
• Baja toxicidad
• Resultados a largo plazo
• Switch a presentación de tabletas sin merma de
  opciones terapéuticas.

35
Por qué no, LPV/r?

• Alta barrera genética que impide secuenciación.
• Alta toxicidad lipídica en márgenes prohibitivos
  en un porcentaje de pacientes (30 y 11)
• Impide opciones futuras incluso las pensadas con
  nuevos fármacos como enfuvirtida a menos que se
  cuente con genotipo
• No ofrece ventajas de seguridad y eventos
  adversos como las manifestaciones
  gastrointestinales y otros que están presentes en
  el resto de los ARV.

36
Por qué no, FPV/r?

• Alta incidencia de reacciones dermatológicas
  graves (rash aprox en 19).
• Potencia similar a nelfinavir cuando se refuerza
• Resistencia cruzada con otros IP actuales
• No ofrece ventajas de seguridad y eventos
  adversos como las manifestaciones
  gastrointestinales y otros que están presentes en
  el resto de los ARV.

37
Por qué no, Efavirenz?

• Resistencia cruzada temprana con su grupo
  terapéutico.
• Alto costo en el manejo de eventos adversos en
  grupos de pacientes
• No ofrece ventajas con respecto a seguridad
  comparado con IPs. (misma dislipidemia que SQV
  FOCUS)
• Debería reservarse para tratamientos posteriores,
  para acompañar terapias doblebooster o nuevas
  terapias como la enfuvirtida, donde se usará por
  menos tiempo
• Los estudios a largo plazo, han mostrado una
  incidencia alta de efectos adversos
  psiquiátricos, difíciles de tratar y costosos
  para institución y pacientes.

38
Por qué no, Indinavir?

• Alta resistencia cruzada
• Recomendado solo en terapias booster, que han
  demostrado su aumento de toxicidad, renal y en
  general para IPs
• Baja tolerabilidad en nuevos esquemas de
  tratamiento

39
Por qué no, Atazanavir?

• Tiene un perfil de seguridad parecido a todos los
  antirretrovirales.
• Presencia de hiperbilirrubinemia hasta en 15 de
  los pacientes tratados en los primeras 8 semanas
• Mismo patrón de mutaciones de resistencia que
  amprenavir y nelfinavir
• (no aporta ventajas)
• Experiencia en el manejo en la terapia
  antirretroviral (usar con reservas en pocos
  pacientes de inicio)

40
Conclusiones

• Optimización de los antirretrovirales en base a
  perfiles de resistencia
• Uso de ARV que permitan una correcta
  secuenciación
• Evitar resistencias cruzadas en los primeros
  esquemas de tratamiento,
• (en etapas posteriores será imposible)
• Uso de esquemas que demuestran seguridad y
  tolerabilidad (garantizan adherencia)
• Uso razonado de nucleósidos e inhibidores de
  proteasa, que es el grupo que ofrece la
  posibilidad de secuenciación real.

41
Conclusiones

• La guías terapéuticas representan una referencia
  de tratamiento que debe ser adecuada a nuestra
  realidad
• Los esquemas que ofrecen la posibilidad de ser
  rescatados deben ser elegidos en 1a. Línea de
  tratamiento
• Saquinavir otorga ventajas en estos aspectos como
  tratamiento de primera línea

42
ConclusiónQue debemos hacer?

• Optimización de los antirretrovirales en base a
  perfiles de resistencia, seguridad y
  farmacoeconomía
• Uso de ARV que permitan secuenciación
• Evitar resistencias cruzadas documentadas
• Privilegiar esquemas que demuestran tolerabilidad
  y seguridad, no solo potencia
• Uso razonado de nucleósidos e inhibidores de
  proteasa en la secuencia ARV

43
RESCATES
44
Qué pasa con las resistencias en la actualidad?
45
SPREAD Transmitted Drug Resistance in Europe,
2002-2003

• 17-nation study in Europe and Israel
• 1083 newly diagnosed patients in 2002-2003
• Overall prevalence of any resistance 9
• 71 of pts with drug resistance had single
  mutation
• Implies little loss of susceptibility to boosted
  PIs

10
9.1
8
6
5.4
Prevalence of Mutations, 2002-2003,
4
3.0
2.6
2
0.7
0
Any
2 Classes
NRTI
NNRTI
PI
Wensing AMJ, et al. IAC 2006. Abstract TUAB00101.
46
Transmitted Drug Resistance Over Time SPREAD
and CATCH

• Comparison of 2002-2003 data from SPREAD (Europe
  and Israel) with earlier retrospective data from
  CATCH (Europe)

14
NRTI
12
NNRTI
10
PI
8
Prevalence of Mutations,
6
4
2
0
96-97
98-99
2000-01
02-03
SPREAD
CATCH
Wensing AMJ, et al. IAC 2006. Abstract TUAB00101.
47
21st Century Era of Reformulations,
Coformulations, New Approaches
48
Tratamiento de rescate
Concepto múltiple

• Cualquier manejo cuando ya se usaron todos los
  ARVs disponibles.
• Cuando hay resistencia a los 3 tipos de
  medicamentos.
• Todos los manejos con ARVs después de fallar el
  primer IP usado.

49
Tratamiento de rescate
Concepto

• Falla virológica falla virológica incompleta ó
  carece de respuesta RNAVIH a terapia ARV.
• -Rv incompleta RNA VIH gt400copias/ml por 24
  semanas ó gt 50 copia/ml por 48 semanas naive
• -Rebote virológico, posterior a supresión VIH, se
  detecta RNA VIH

50
Tratamiento de rescate
Concepto

• Falla virológica
• Falta de incremento CD4 25-50 cel/mm3, en el 1er
  año de tratamiento ó disminución por debajo del
  basal .(naive 150cel)
• Progresión clínica Presencia ó recurrencia de
  eventos relacionados con infección VIH

51
Tratamiento de rescate

• Prescripción a ciegas y sin guía por GT

• Lo habitual solo se pueden generar pocos
  esquemas de manejo que funcionen (con un poco de
  suerte!) en forma adecuada (al margen de sus
  componentes).
• En general deberá considerarse como tratamiento
  de rescate todo aquel que se genere después de
  la falla del segundo esquema TARAA (bien
  secuenciado).

52
Tratamiento de rescate
Razones para cambiar el TARAA

• Cambio de esquema sin falla virológica
• Toxicidad/intolerancia.
• Simplificación???.
• Cambio de esquema con falla virológica
• Utilidad del GT.
• Cambio de medicamentos (al menos 2 o todos)
• Suspensión (IET)
• CD4 y CV basal adecuadas.
• Riesgo/beneficio.
• Deseos del paciente.

53
Tratamiento de rescate

• Rescate con LPV/r
• LPV ha mejorado los Tx de rescate debe
  considerarse seriamente las severas alteraciones
  de los lípidos que produce. Alta barrera
  genética.
• Benéfico en casos con historia de manejo extensa.
• Su uso con otros IPs, debe considerarse después
  del fracaso del primer IP, (requiere de 6-8
  mutaciones para su falla), pero no es elegible
  para su uso en pacientes sin manejo previo.

Kempf et al 2001
54
Tratamiento de rescate
Rescate con doble esquema de IP reforzado

• Abordaje actual y útil uso de bajas dosis de RTV
  como refuerzo de otros IP (todos excepto NFV).
• IDV puede ? en frecuencia y severidad de efectos
  secundarios renales al ser reforzado.
• El mas efectivo es LPV/rSQV por la sinergia
  existente entre ambos no se afecta como LPVAPV.
  El uso conjunto de LPV con FPV también resulta en
  ? de las concentraciones de ambos.
• Los resultados clínicos han demostrado también
  mejores resultados con la combinación LPVSQV que
  con la de LPVAPV.

Molla et al. 2002 ACTG A5234 Zala et al 2002
55
Estudios de PK con esquemas de 2 IPs reforzados

• Atazanavir Saquinavir /r
• Esquema de una vez al día 300/1600/100 mg QD.
• ATV y /r ? independientemente los niveles de
  SQV.
• Pendientes estudios de seguridad y eficacia.
• Fosamprenavir Saquinavir /r
• Estudios con 700/1000 200 o 100 mg BID.
• Dosis óptima de /r 200 mg.
• /r 100 mg solo si se hace TDM.
• Bien tolerado.

Boffito M, et al. 607. CROI 2004
56
Estudios de PK con esquemas de 2 IPs reforzados

• Fosamprenavir Lopinavir/r
• PK puede ser diferente que para APV LPV/r
• ? APV y LPV/r.
• La repercusión en los niveles de APV no se
  corrigen
• Separando las dosis 4-12 hs.
• Dando /r 200 mg.
• ? FAPV a 1400 mg BID.
• Mal tolerado (GI).
• No debe usarse.

• Corbett AH, et al. 611. CROI 2004
• 2. Wire MB, et al. 612. CROI 2004

57
Tiempo de cambio de Tx

• En presencia de supresión incompleta el paso del
  tiempo acumula mutaciones
• El cambio temprano o la intensificación, frena
  las mutaciones.
• El cambio tardio se asocia a pobre respuesta.

Primer esquema
Acumulo de mutaciones
Segundo esquema
Tardío
Intermedio
Carga Viral
Temprano
Tiempo
Gallant J.-2002
58
El tiempo como factor determinante del grado de
resistencia a IP
Tiempo de falla
No esperar mucho tiempo para cambiar tratamiento

Número de mutantes
Respuesta a otros medicamentos
59
ELECCIÓN DEL SEGUNDO ESQUEMA ANTIRRETROVIRAL DE
ACUERDO AL TRATAMIENTO USADO.
Probablemente, booser y doble booster
Probablemente doble booster
 
60
Secuencia de TARAA un éxito terapéutico
?
?
?
A
?
?
?
? Éxito virológico!
61
EnfuvirtidaFuzeonTM
62
Mecanismo de Acción
Inhibe la fusión
Aparece FUZEON
63
Enfuvirtida TO cambio promedio de CV y CD4
desde el inicio (On-Treatment)
166
150
119
100
CD4 mean change from BL
CD4
50
0
Viral load
-1.0
RNA mean change from BL
- 1.90
- 2.07
-2.0
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
Study Week
661
478
337
CD4
661
495
352
VL
64
Conclusiones

• La carga viral disminuye considerablemente desde
  el inicio de la terapia
• La respuesta de CD4s y CV se mantiene durante 96
  semanas
• FUZEON fue bien tolerado y en general no se
  relaciono con toxicidad sistémica
• No se presentaron eventos adversos adicionales
  entre la semana 48 y la 96.
• La reacción en el sitio de la inyección fue el
  evento adverso presente.

65
RESIST 1

• TPV/r vs Otros IP/r
• En presencia de mutaciones a IP
• En ausencia de mutaciones a IP
• (1-2)
• Análisis a 24 semanas

Porcentaje de pacientes con eficacia (gt 1 log)
Schapiro
66
(No Transcript)
67
(No Transcript)
68
RESIST 2

• TPV/r vs LPV/r
• Terapia optimizada por genotipo
• Dos medicamentos activos
• Pacientes pretratados

2
1.5
LPV/r TPV/r
Carga viral (log promedio)
1
0.5
0 6 12
18 24 semanas
Cooper
69
Booster de TMC (power)

• Estudio en pacientes con
• experiencia triple clase
• Seguimiento a 24 semanas (multicéntrico)
• TOENFTMC 114/r (600/100mg BID) vs Otro IP/r
• La dosis ya fue seleccionada
• Tolerancia adecuada y comparable a otros esquemas
  booster

2
-1.85
RNA CV log (-)
-0.72
1
TMC
pts CV lt 50 copias
IP/r
0
Haubrich
70
(No Transcript)
71
Estimated Timeline for New Antiretrovirals
CXCR4 inhibitors
Entry inhibitor (anti-gp120, CCR5)
GS-9137
Maturation inhibitor
MK-0518
TNX-355
Integrase inhibitor
PA-457
Maraviroc
TMC278
Etravirine
PI
Brecanavir
NNRTI
Vicriviroc
Apricitabine
NRTI
72
ConclusiónRescates

• Surgen cada vez más antirretrovirales de los
  mismo grupos existentes, aun esperamos llegada de
  otros inhibidores de entrada o de integrasa.
• La última innovación fue enfuvirtida por su
  distinto mecanismo de acción (IF).
• En los estudios con fármacos anteriores y
  actuales, Enfuvirtida ha marcado una diferencia
  evidente en los resultados de carga viral y CD4,
  con respecto a esquemas sin enfuvirtida (TPV y
  Darunavir)