EPOC Y BETA BLOQUEANTES

1
EPOC Y BETA BLOQUEANTES

• CORDOBA 2006

DRA ANA STOK TUCUMAN
2

• CLASIFICACION DE LOS AGENTES BETA - BLOQUEANTES
• I) Bloqueadores beta 1 beta 2 (no selectivos)
• Propranolol
• Timolol
• Nadolol
• Pindolol
• Oxprenolol
• Alprenolol
• Sotalol
• Penbutolol
• Labetalol (también bloqueador a 1).
• - Carvedilol (también bloqueador a 1).

• II) Bloqueadores beta 1 (cardioselectivos)
• Atenolol
• Bisoprolol
• Metoprolol
• Celiprolol
• Acebutolol
• Betaxolol
• Esmolol

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INDICACIONES CARDIOVASCULARES DE LOS
BETABLOQUEANTES

• HIPERTENSION ARTERIAL.
• ANGINA DE PECHO.
• ARRITMIAS SUPREVENTRICULARES.
• ARRITMIAS VENTRICULARES.
• INFARTO DE MIOCARDIO.
• CARDIOMIOPATIA HIPERTROFICA.
• ANEURISMA DISECANTE DE AORTA.
• PROLAPSO DE LA VALVULA MITRAL.
• SINDROME DEL Q-T PROLONGADO.
• ESTENOSIS MITRAL.
• TETRALOGIA DE FALLOT.
• ESTENOSIS MITRAL.
• INTOXICACION DIGITALICA.
• HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA.
• APROBADAS POR FDA.

4
PATOLOGIAS DE RIESGO PARA BETA BLOQUEANTES

• Insuficiencia cardiaca congestiva manifiesta o
  incipiente.
• Bloqueo A-V de 2 o 3.
• Infarto agudo de miocardio con ICC, bradicardia o
• hipotensión severa.
• Asma bronquial.
• EPOC.
• Diabetes insulino dependiente.
• Bradicardia esencial.
• Hipotensión arterial.
• Bloqueo de la respuesta simpática del stress.

5
USO DE BB EN EPOC

• Articulos de revisión y guías de práctica
  contraindican su uso en EPOC
• BRONCOESPASMO AGUDO con Beta bloqueantes
• NO CARDIOSELECTIVOS

JNC 1997. ARCHIVES OF INTERNAL MEDICINE KENDALL
1997. AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY CRAIG 1996.
COMREHENSIVE THERAPY BELLI 1995. CONTEMPORARY
INTERNAL MEDICINE OMALLEY 1991. THE AMERICAN
JOURNAL OF MEDICINE TATTERSFIELD 1986. JOURNAL OF
CARDIOV. PHARMACOLOGY TATTERSFIELD 1990.
CARDIOVASCULAR DRUGS AND THERAPY
6
Beta bloqueantes no selectivos y EPOC

• Los beta bloqueantes no selectivos como
  propanolol y oxprenolol
• 1- reducen significativamente el FEV1
• 2- inhiben la respuesta al broncodilatador B2
  agonista
• R. Fogari et al.Cardiovasc Drugs Ther 1990.

7
BLOQUEO BB
Receptor B2 adrenergico
Receptor colinergico M2 (heterogeneo)
Adenilato ciclasa
AMP c
ATP
MUSCULO LISO
RELAJACION
CONTRACCION
8
Beta bloqueantes no selectivos y EPOC

• En 89 pacientes con EPOC o Asma e IC crónica , 76
  toleraron bien el carvedilol durante un período
  de 3 meses .
• H. Krum. Heart . 2000
• En 31 pacientes con EPOC e IC crónica sin
  obstrucción reversible de la VA a los que se
  administró carvelidol durante 2.4 años solo un
  paciente presentó exacerbación de su EPOC.
• E. Kotlyar. J Heart Lung Transplant . 2002

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Beta bloqueantes no selectivos y EPOC

• El tamaño y la función cardiaca mejoran con el
  uso de beta bloqueantes no selectivos y
  bloqueantes alpha por 24 meses en pacientes EPOC
  con IC
• E. Kotlyar. J Heart Lung Transplant . 2002
• P. Macdonald. J Am Coll Cardiol
• P. Macdonald. Heart . 1999

10
EPOC y beta bloqueantes

• Las evidencias recientes (limitadas) indican que
  la combinación de BB noselectivos y bloqueantes
  alpha adrenergicos son bien toleradas en
  pacientes EPOC que no tienen obstrucción
  reversible de la VA.
• En pacientes EPOC con obstrucción reversible de
  la VA son preferibles los BB selectivos.

Sirak. 2004. Journal of Am Coll Cardiology
11
USO DE BB SELECTIVOS EN EPOC

• 11 ESTUDIOS DOSIS UNICA
• 
  

ADAM 1982.CLINICAL AND EXPERIMENTAL
HYPERTENSION ANDERSON 1980. THE JOURNAL OF
INTERNAC MED RESEARCH. BEIL 1977. ARZNEIMITTEL
FORSCHUNG. DOROW 1986. JOURNAL OF CARDIOVASC.
PHARMACOLOGY MACQUIN MAVIER 1988. BRITSH JOURNAL
OF CLINICAL PHARMACOL. PERKS 1978. BRITSH JOURNAL
OF CLINICAL PHARMACOL. SCHANNING 1976. ACTA
MEDICA SACANDINAVICA SORBINI 1982. ACTA
THERAPEUTICA. VON WICHERT 1982. AMERICAN HAERT
JOURNAL MCGAVIN 1978. BRITSH JOURNAL OF DISEASE
OF THE CHEST SINCLAIR 1979. BRITSH MEDICAL JOURNAL

• 9 ESTUDIOS TRATAMIENTOS DE DURACION PROLONGADA

DOROW 1986. JOURNAL OF CARDIOV.
PHARMACOLOGY LAMMAERS 1985. BRITISH JOURNAL OF
CLINICAL PHARMACOLOGY RANCHOD 1982. SOUTH AFR
MEDICAL JOURNAL TIVENIUS 1976. SCANDINAVIAN
JOURNAL OF RESP DISEASE. VAN DER WOUDE 2005.
CHEST. FOGARI 1990. CARDIOVASCULAR DRUGS AND
THERAPY FENSTER 1983. CLINICAL CARDIOLOGY BUTLAND
1983. JOURNAL OF APPLIED PHYSIOLOGY WUNDERLICH
1980. CHEST.
12
TRATAMIENTOS DOSIS UNICA

• 131 participantes - 80 hombres edad promedio
  53,8 (/- 11,1) años
• FEV1 inicial grupo tratamiento 1.64 (/- 0.63)
  litros
• grupo placebo 1.66
  (/- 0.64) litros

13
Tratamiento de duración prolongada
147 participantes - 78 hombres tratamiento
entre 2 dias y 12 semanas FEV1 inicial grupo
tratamiento 1.81 (/- 0.72) litros
grupo placebo 1.80 (/- 0.73)
litros
14
PACIENTES CON OBSTRUCCION SEVERA DE LA VA
NUMERO DE Ensayos 6 FEV1 inicial promedio lt 1.4
litros o lt 50 valores teóricos
FOGARI 1990. CARDIOVASCULAR DRUGS AND
THERAPY FENSTER 1983. CLINICAL CARDIOLOGY BUTLAND
1983. JOURNAL OF APPLIED PHYSIOLOGY WUNDERLICH
1980. CHEST. MCGAVIN 1978. BRITSH JOURNAL OF
DISEASE OF THE CHEST SINCLAIR 1979. BRITSH
MEDICAL JOURNAL
15
EPOC con componente obstructivo reversible
NUMERO DE Ensayos 7
DOROW 1986. JOURNAL OF CARDIOVASC.
PHARMACOLOGY MACQUIN MAVIER 1988. BRITSH JOURNAL
OF CLINICAL PHARMACOL. ADAM 1982.CLINICAL AND
EXPERIMENTAL HYPERTENSION VON WICHERT 1982.
AMERICAN HAERT JOURNAL FOGARI 1990.
CARDIOVASCULAR DRUGS AND THERAPY FENSTER 1983.
CLINICAL CARDIOLOGY
16
EL USO DE BB SELECTIVOS EN EPOC

• Los BB selectivos reducen la mortalidad en
  pacientes con enfermedades cardiovasculares
• Los BB selectivos en EPOC no tienen efectos
  adversos importantes sobre
• - FEV1
• - síntomas
• - respuesta a B2 agonistas
• Incluso en pacientes con obstrucción severa.
• El uso de BB cardioselectivos es seguro en
  pacientes EPOC.

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ASMA Broncodilatadores de acción prolongadaLABA

• CORDOBA 2006

DRA ANA STOK TUCUMAN
18
ASMA Y LABA

• Los LABA (formoterol y salmeterol) penetran la
  bicapa lipidica de la célula y estan disponibles
  durante un periodo prolongado para estimular el
  receptor.
• Disminuyen los síntomas diurnos y nocturnos
• Mejoran la calidad del sueño
• Reducen la necesidad de agonistas B2 de acción
  corta
• Protegen contra la broncoconstriccion inducida
  por metacolina, aire frio y ejercicio
• 
  

19
LABAEfecto sobre los GCR

• Positivo Estímulo funcional de receptor GCR, lo
  que hace necesario lt dosis GC para igual efecto.
• Negativo Disminución del efecto
  anti-inflamatorio de GC por estimular el factor
  de transcripción CREB

Modificado de P Barnes Eur Respir J 2002
20
Glucocorticoide
Receptores de Glucocorticoides (GR)
GR Monomérico
GR dimérico
Inhibición de F. Transcripción Transrepresión Desa
cetilación de Histonas
Unión a DNA Transactivación Acetilación de
Histonas
? Proteinas Inflamatorias
? Proteinas Antiinflamatorias
Efectos Secundarios Metabólicos, Endocrinos, etc.
21
Complementariedad LABA ICS

Disfunción Del Músculo Liso
Inflamación Remodelación
LABA
ICS

• Infiltración y activación de células
  inflamatorias
• Edema de la mucosa
• Proliferación celular
• Disrupción epitelial
• Fibrosis subepitelial

• Broncoconstricción
• Hiperreactividad
• Hiperplasia
• Liberación de mediadores inflamatorios

Síntomas / Exacerbaciones
Johnson M. Current Allergy Clin Immunol 2002
22
B2 agonista Efectos Potencialmente Negativos
23
ALERTA MEDWATCH DE FDA

• Los LABA se han asociado con riesgo aumentado de
  exacerbaciones graves de asma y muertes
  relacionadas a asma
• RECOMENDACIONES FDA
• Los LABA no deben ser usados como medicación de
  primera línea para tratar el asma , se deben
  agregar al CSI cuando estos no controlan el asma
  en dosis bajas y medianas.
• No suspender el uso de LABA u otra medicación
  para el asma hasta consultarlo con su médico
• No usar LABA para tratar el aumento de
  sibilancias, utilizar boncodilatadores de acción
  corta.

24
ESTUDIO SMARTEstudio multicentrico en asma con
salmeterol

• Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,
  grupos paralelos, controlado con placebo
• Duración 28 semanas
• Diagnóstico clinico de asma sin uso previo de
  LABA pero sí podían usar otros medicacmentos.
• Enrolamiento 26.355 50 salmeterol 50 placebo
• 64 mujeres
• Sólo 47 de ambos grupos usaban CSI. Los
  afroamericanos (38) y caucásicos (49).

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ESTUDIO SMARTEstudio multicentrico en asma con
salmeterol

• En el grupo salmeterol (13.176) 13 muertes vs
  grupo placebo (13.176) 3 muertes.
• Incremento pequeño pero estadisticamente
  significativo de riesgo de muerte en el grupo
  salmeterol, pero no permite concluir que el
  salmeterol estuviese asociado causalmente con
  dicho episodios.
• El riesgo era mayor en los afroamericanos.
• No aumentó la mortalidad en el grupo salmeterol
  que usaba asociado CSI
• FDA los resultados del SMART no permiten
  concluir si los CSI cambian significativamente el
  perfil de riesgo de muerte por asma del
  salmeterol o de cualquier LABA

26

• CONTROL DE ASMA INADECUADO
• Dosis bajas de corticoides inhalados (200 a 800
  ucg)

Agregar LABA
Aumento dosis CSI
Australia 2002
Guias Canadienses. Lemiere 2004 GINA 2002 BTS
2003 NIH Publication 2002
27

• Baraniuk . Chest 1999
• Bateman . Am J Respir Med 2003
• Bergmann. Swiss Med W. 2004
• Boulet . Poster Eur Res Society Meeting. 2003
• Bouros. Eur Respir J 1999
• Busse. Chest 2002 / J Allergy Clin Inmunol 2003
• Condemi. AJRCCM 1998 / Ann Allergy Astham Immun.
  1999
• Fowler J Allergy Clin Immun 2002
• Greening. Lancet 1994 / Thorax 1995
• Heuck . Arch Dis Child 2000/ Eur Res Society 1999
• Ind. Respi Med 2003
• Jenkins. Eur Resp Journal 2000
• Johansson. Clin Drug Invest 2001
• Kalberg . J Allergy Clin Immun 1998
• KelsenJournal of Asthma 1999
• Kips. AJRCCM 2000
• Lallo Chest 2003
• Li. AJRCCM 1999
• Mitchel. Pulm Pharm. And Therapeutics 2003

Salmeterol 24 ensayos Formoterol 8 ensayos
28

• Comparar el beneficio relativo y perfil de
  seguridad de la combinación de LABA CSI
  comparado con CSI en dosis más alta.
• Estudios aleatorios, controlados.
• Resultados evaluados
• Tasa de exacerbaciones de asma
• Gravedad de las exacerbaciones (hospitalizaciones)
  
• Cambio pruebas de función pulmonar
• Número día/ noches con síntomas
• Puntuaciones de los síntomas
• Calidad de vida
• Uso de B2 agonistas de rescate
• Tasas de retiro del estudio
• Cambios en los marcadores de inflamación
  (eosinofilos en sangre, proteina cationica
  eosinofilica, eosinofilos en esputo)

29
(No Transcript)
30

• Variables predictivas asociadas
  significativamente con el riesgo de exacerbación
  (metarregresión)
• 1- dosis CSI asociada a LABA
• El uso de CSI tiene efecto
  protector que desaparece con el incremento de
  dosis de CSI en combinación con LABA (debe
  confirmarse en futuros ensayos)
• 2- duración del ensayo (lt 0 gt 24 semanas)
• el uso de LABA lt 24 semanas fue protector su
  uso gt 24 semanas no favorece la combinación
  CSILABA sobre mayor dosis de CSI.

31
(No Transcript)
32
(No Transcript)
33

• APLICACIÓN PRACTICA
• En pacientes sintomáticos con 400 mcg/día de
  beclometasona o equivalente
• 1- agregar LABA
• 2- aumentar dosis corticoides inhalados
  800 o 1000 mcg/día
• No hay diferencia significativa en protección
  contra el riesgo de exacerbaciones que requieran
  corticoides sistémicos.
• El uso de CSILABA produce mejoría de la función
  pulmonar y de los síntomas que dosis 2 a 2 ½ de
  CSI. La mayoría de los ensayos son de 6 meses o
  menos de duración.
• La generalización a niños y adolescentes es
  prematura. Ensayos pediátricos de escaso valor
• Ausencia de diferencia en efectos secundarios
  (interpretar con cuidado)
• - ausencia de parámetros de
  inflamación de VA
• - ausencia de documentación de uso CSI a
  largo plazo

34

• ENSAYOS FUTUROS
• Estudios a largo plazo gt 52 semanas
• Niños y adolescentes
• Analizar subgrupos de pacientes con obstrucción
  leve, moderada y grave.
• Analizar subgrupos con respecto al hábito de
  fumar.
• Criterios de elegibilidad flexibles, pacientes
  con diagnóstico de asma aunque no presenten
  reversibilidad FEV1 al ingreso.
• Analizar subgrupos sobre el cumplimiento.
• Analizar subgrupos con uso de diferentes dosis de
  CSI al que se agrega LABA.
• Examinar marcadores inflamatorios.
• Monitorización de efectos adversos con el uso a
  largo plazo.

35

• No olvidar el concepto de Asma como enfermedad
  heterogénea, multigénica.
• No todos los pacientes mejorarán con el mismo
  esquema terapéutico
• Hay quienes no mejorarán con la combinación y
  requerirán
• Aumentar la dosis de GCI o
• Agregar Antagonistas de LT
• Incorporar GC sistémicos
• Tratar el asma es mucho más que indicar fármacos

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• Los ICS no evitan el efecto nocivo sobre la
  provocación bronquial en los SABA, pero sí en los
  LABA
• Giannini et al (Chest 1999) con Salmeterol
• Tan et al (Chest 98) con Formoterol
• Los estudios clínicos con ICS-LABA combinados
  demuestran que el efecto clínico neto de la
  combinación es positivo y supera ampliamente los
  potenciales efectos deletéreos
• Como monoterapia ICS son superiores a LABA para
  controlar el asma crónico
• No es recomendable el uso de LABA como
  monoterapia

37

• MUCHAS GRACIAS !