Farmacoepidemiologia Anlisis de Riesgos y Seales

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Farmacoepidemiologia Análisis de Riesgos y
Señales
Eduardo Bernardiner M.D , Pennsylvania , USA 10a
Reunion Anual y VI Curso Internacional de
Farmacovigilancia COFEPRIS , Octubre 2005 ,
Mexico DF
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Farmacoepidemiología Definición I

• La aplicación del método, razonamiento y
  conocimiento epidemiológico al estudio de los
  efectos y el uso de los fármacos en poblaciones
  humanas
• (Porta Hartzema)

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FarmacoepidemiologíaDefinición II

• Proporcionar datos sobre enfermedades y sus
  tratamientos basados en estudios de poblaciones
  que ayuden a tomar decisiones sobre salud pública

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Farmacoepidemiología Definición III

• El Estudio de los Efectos y Usos de Drogas para
  Tratar o Prevenir Enfermedades en Poblaciones
  Humanas .
• Algunas Veces Sinonimo de Estudios o Ensayos
  de Seguridad.

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Farmacoepidemiología

• Luego de una serie de sumamente publicitados
  retiros de producto , la FDA y la Industria
  Farmacéutica fueron sometidos a severas criticas
  y dudas del publico, sobre la eficacia y
  capacidad para proteger la Salud de la Población.
  
• Como resultado de esto la FDA tiene hoy nuevas
  expectativas regulatorias . FDA entiende
  que el uso seguro y efectivo de drogas no
  significa teóricamente como se menciona en el
  prospecto .si no Seguro y Efectivo en el Mundo y
  Tiempo Real

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Por qué se necesita la (Farmaco)epidemiología ?

• Versión tradicional enfocada a estudios
  post-comercialización
• Limitaciones de los ensayos clínicos
• Limitaciones o mal uso- del sistema de
  notificación espontánea
• Versión más moderna aplicada a toda fase de
  desarrollo

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Limitaciones de los Ensayos Clinicos

• Se realizan en poblaciones elegidas
• Extrapolación a la población final
• Población final de usuarios es siempre distinta
• Número de pacientes es limitado e impiden la
  detección de eventos moderadamente raros
• Uso limitado en el tiempo en los ensayos clínicos
  limita extrapolar los resultados del ensayo

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Limitaciones de las notificaciones espontáneas

• Incertidumbre sobre el numerador
• Incertidumbre sobre el denominador
• Estimaciones sobre la tasa de incidencia
  incertidumbre/ incertidumbre más incertidumbre

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Farmacoepidemiología

• Presta Asistencia para definir el Balance
  Riesgo-Beneficio
• Protege a las Drogas de Retiros Injustificados o
  Indicaciones inapropiadas
• Examina Señales Hipoteticas Generadas por la
  Vigilancia de Reportes Espontaneos
• Es un Elemento Fundamental en la Gestion de
  Riesgo

Gr
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Farmacoepidemiología en el Marco de la Gestión de
Riesgos

• Medición de riesgos
• Estimación y evaluación del riesgo
• Determinación del nivel aceptable de riesgo
• Intervención y/o control de riesgo (gestión)
• Gestión de riesgo (RMAP)
• Comunicación de riesgo
• Intercambio de información sobre riesgo
• Evaluación de la gestión de riesgo
• Efectividad de las actividades de control/
  minimización

V
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Vigilancia

• es la colección continua y sistemática ,
  análisis e interpretación de la información en el
  proceso de monitorear y describir un evento.
• Esta Información es utilizada para planear,
  evaluar e implementar intervenciones y programas
  de salud publica . Los datos de Vigilancia son
  utilizados tanto para determinar la necesidad de
  una acción en salud publica como para la
  evaluación de efectividad de un determinado
  programa.

S
U.S., Centers for Disease Control
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Señales en Farmacovigilancia
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Señales Generadas Por

• Informacion de Estudios Clinicos
• Bibliografia
• Conocimiento de Efectos de Clase
• Reportes Espontaneos

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Señales en Reportes Espontáneos como Componente
de la Vigilancia

• Las Señales en Reportes Espontáneos son solo una
  parte de la Vigilancia y típicamente están
  enfocadas a la información Post-Marketing

EP, Estudios, Pruebas Clinicas, Literatura, etc.
EAs
Señales
Vigilancia
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Dos Metodos Clave en .. Señales de Reportes
Espontáneos

• Señales Intra-Producto
• Identifican un Cambio en el Patrón de EA General
  para un Producto Especifico en el Tiempo
• Monitorean un EA Especifico para un Producto
  Determinado en un Periodo de Tiempo
• Ej Cambios de Frecuencia y Severidad
• Señales Inter-Producto
• Comparan el Producto Especifico con todos los
  Productos de la Base de Datos
• Análisis de Desproporción, que Detecta un Evento
  que Sobresale del Fondo o Entorno

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Señales Intra-Producto

• Base de Datos de la Compañía
• Reportes de Cambio o Desplazamiento (Shift Change
  Reports)
• Reportes de Control de Calidad de los Lotes
• Reportes de Tendencia Anuales
• Comparación en el Numero de Nuevos Reportes para
  un Periodo vs. la Información Acumulada de
  Periodos Previos
• La Revision de la Frecuencia Dependiendo del
  Ciclo del Mercado y la Actividad del Producto
• Informes Periodicos (PSUR- Periodic Safety Update
  Report )

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Señales Intra-Producto

• Revisión de los Cambios en el Tiempo
• Distribución de EAs
• Recuento de Frecuencia
• Datos Demográficos
• Concomitancia /Co-Sospecha en Drogas por Posible
  Interacción
• Fuente del Reporte
• Resultado o Consecuencia
• Agrupación (Temporal o Geográfica) Clustering

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Señales Inter-Producto

• Aplicación de Algoritmos Estadísticos
  Computarizados para Medir Desproporcionalidad
• Identificar Combinaciones Droga/EA que Aparecen
  mas Frecuentemente de lo Esperado
• Marcas de Señal (Signal Scores )son Medida de
  Asociaciones
• Los Signal Scores no Necesariamente Implican
  Asociación Causal o Clínica

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Señales Inter-Producto

• Analisis de Desproporcionalidad
• Tasa Observada vs. Tasa Esperada
• Eleccion de un Comparativo para una Tasa Esperada
  
• Diferentes Metodos
• EBGM (Dumouchel)
• PRR Chi Square
• Bayesian Neural Network

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Métodos de Señales en el Programa de Vigilancia
de BRM

• Se Utilizan Ambos Métodos para Revisar
  Sistemáticamente Extensas Bases de Datos e
  Identificar y Analizar Asociaciones Droga/EAs
  (Hypothesis Generation)
• Nuevo
• Serios
• Importancia Potencial en la Salud Publica
• Prevenible
• Evaluacion Posterior de Temas de Seguridad
  Potenciales o Emergentes

JK
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(No Transcript)
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Data Mining en las Señales de Reportes
Espontáneos
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Data Mining en Reportes Espontaneos

• Utiliza Bases de Datos de EAs que Carecen de un
  Denominador
• Detecta Frecuencia de Combinaciones Droga-Evento
  en Reportes Post-Marketing
• Determina la Frecuencia Relativa que una
  Combinacion Droga-Evento es Reportada para la
  Droga X Comparada con Cualquier Otra Droga

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Bases de Datos Actualmente Utilizadas
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Base de Datos FDA SRS/AERS

• Reporte Post-Mercadeo (Post-Marketing Safety
  Database)
• Reportes Espontaneos (Spontaneous Reporting
  System (SRS)
• Desde 1968 hasta Octubre 1997
• Adverse Event Reporting System (AERS)
• Noviembre 1997 hasta el Presente
• La Edicion para el Publico puede ser Comprada
  Trimestralmente

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Base de Datos FDA SRS/AERS

• Sistema de Vigilancia Pasivo
• Reportes Voluntarios (10) por
• Profesionales de la Salud
• Consumidores
• Reporte Obligatorio por las Compañías
  Farmacéuticas (90)

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Base de Datos FDA SRS/AERS

• SRS/AERS Incluye
• Reportes Espontaneos de origen USA
• Espontaneos Serios y Sin Clasificar fuera de USA
• Serios, Fuera de Etiqueta (Unlabelled) , y
  Relacionados a Pruebas Clinicas Post-Mercadeo de
  Todas las Fuentes y Origenes
• Actualmente Contiene gt 2.5 Milliones de Reportes
  y crece muy rapidamente

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Base de Datos FDA SRS/AERS
Eventos Adversos Post-Mercadeo o Venta
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Base de Datos FDA SRS/AERS

• Limitaciones
• Duplicados
• Error en la Codificacion
• Informacion Historica Variable
• Calidad de la Informacion Pobre
• Cambios en el Tiempo con Respecto a que Reportes
  son Ingresados en la Base de Datos

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Data Mining Resultados y Beneficios

• Se Generan Hipotesis
• Evaluacion de la Necesidad de Realizar Analisis
  Cuantitativos Adicionales
• Base de datos Interna (Compañía)
• Reporte Estimulado
• Vigilancia Acentuada
• Estudios Epidemiologicos

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Interpretando los Resultados delData Mining

• Necesidad de Pericia de los Analistas de
  Seguridad y Funcionarios Medicos para Analizar e
  Interpretar la Informacion
• Cautela en Cualquier Comparacion de Cocientes de
  Desproporcionalidad entre Diferentes Productos

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Desafios del Data Mining y las Bases de Datos de
Reportes Espontaneos

• Son Desarrolladas para el Reporte Regulatorio
• Diferencias en los Requisitos de las Diferentes
  Agencias e.j., USA vs. Resto del Mundo
• Diferencia de Interpretacion de las Regulaciones
• Cambios en el Tiempo
• Multiple Versiones de Diccionarios
• Standards de Codificacion Practicas
• Rotulos o Prospectos de Productos ( Labeling)
• Migracion de Informacion con Conversion e
  Informacion Legada
• Evaluacion de Causalidad Raramente Consistente

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Desafios del Data Mining y las Bases de Datos de
Reportes Espontaneos

• Factores que Afectan la Calidad y Cantidad de
  Reportes
• Novedad de la Droga en el Mercado Efecto Weber
• Primera en su Clase vs. Segunda o Tercera
• Publicidad
• Acciones Regulatorias E.j., Dear Doctor Letter
• Litigios/Prensa/Medios
• Reportes de Consumidores vs. Profesionales
• Volumen de Reportes de Consumidores
• Lineas de Atencion al Cliente
• Publicidad Directa al Consumidor

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Desafios del Data Mining y las Bases de Datos de
Reportes Espontaneos

• Basada en el Numerador
• Sujeto a Reportes Sesgados
• Dificil de Emplazar en el Contexto de Poblacion
• Dependiente de Practicas de Codificacion
• Diccionario MedDRA
• Muy Granular
• gt 14,000 Terminos Preferidos
• Dilucion de la Señal

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Ejemplos de Corridas o Busquedas
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Conclusión

• La Farmacoepidemiología Ayuda a Racionalizar la
  Toma de Decisiones en Salud Pública
• Necesidad Multidisciplinaria
• Debe Expandirse del Ambito Exclusivo de los
  Productos en el Mercado y ser Aplicada a Todo el
  Ciclo de Vida del producto
• Disciplina en Constante Evolucion

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(No Transcript)
47
Backups
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Pharmacoepidemiology
The Question Does Drug A Increase the Risk of
an Undesired Event E?

• Pharmacoepidemiology Respond By
• Comparing the Incidence of E Among
• People Exposed to A and
• Similar People Not Exposed to A
• Where Incidence (New) Events/ Exposure

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Safety Surveillance and Pharmacoepidemiology
Both Address the Question Does Drug A Increase
the Risk of an Undesired Event E ?

• Safety Surveillance Differs By
• Requiring Answers That Are
• Wholesale (for Many Drugs and Events)
• Accessible Early (Close to Real Time)
• Accepting Imperfect Answers (Signals)

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Current Safety Surveillance Toolkit

• Main Data Resource
• Spontaneous AE Reports
• Available Early
• Can Identify Rare Events
• Analytic Approach
• PRR and Its Variants
• What Proportion of Drug A Reports Involve E?
• What Proportion of Other Reports Involve E?

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PRR Example Adverse Event TableDrug 1 vs. Drug
2
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PRR

• Select Event
• Select Comparison Drugs (With a Similar
  Indication)
• Compare Proportion of Reports Listing the Event
• This Drug Myocardial Infarct in 4 of Reports
• Other Drugs Myocardial Infarct in 0.5 of Reports
• This Approach
• Reflects What People Do in Scanning Summary Data
• Appears to Be Useful
• Permits Reasonably Sophisticated Analyses
• But It is Not a Direct Measure of Risk

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The Multiple Hypotheses Issue

• Ballpark the Size of the Drug X AE Table
• Drugs of Interest 1,500
• AEs of Interest 1,500
• Table Has About 2,250,000 Cells
• And More From Consideration of
• Special Populations (Subgroups)
• Drug Interactions

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The Multiple Hypotheses Issue

• Suppose We Take an Estimation Approach
• 99.9 Confidence Intervals
• 2,250,000 Cells
• 2,250 (0.1) Exclude the Null by ChanceAlone
• 1,125 Exceed the Null by Chance Alone
• How Do We Decide Which of These to Pursue?

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Two Big Issues in Safety Surveillance

• The Widely Used Analytic Methods Do Not Yield
  Estimates of Risk
• The Wealth of Positive Signals Requires That
  Choices Be Made Among the Signals That Are
  Generated

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PRR Example Adverse Event TableDrug 1 vs. Drug
2
57
PRR Example Adverse Event TableDrug 1 vs. Drug
2 (PRR)
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Adverse Event TableDrug 1 vs. Drug 2 (PRR)
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Adverse Event TableDrug 1 vs. Drug 2 (PRR)
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Multi-Item Gamma Poisson Shrinker (MGPS)

• The Data Mining Method Currently Being Used is
  the Multi-Item Gamma Poisson Shrinker (MGPS)
• MGPS Adjusts for the Multiplicity of Drugs and
  Events per Record

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Empirical Bayesian Geometric Mean (EBGM )

• Empirical Bayesian Geometric Mean (EBGM) is an
  Estimate of the Relative Reporting Rate
• The Ratio of Observed to Expected Counts
• Calculates Confidence Estimates for EBGM
• EB05 and EB95 Are the Lower and Upper Bounds of
  the 2-Sided 90 CI Around EBGM

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Surveillance Program at Benefit Risk Management
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Safety Surveillance Organizational Structure

• One Team Leader
• 5 Individual Physicians Assigned Per Therapeutic
  Product Grouping
• Specialised Functions to Review
• Aggregate Data From Safety Database on Periodic
  Basis
• Synchronized Review of Data Mining Output With
  the Internal Safety Data
• Review Product Quality Trend Reports

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Surveillance Process

• Iterative Process Multiple Data Sources
• Screen With Large Regulatory Database(s)
• Screen With Company Database
• Screen With Lot-Related AE
• Screen With Inter-Product and/orIntra-Product
  Method
• Identify Topics for Further Review
• Develop Case Definition
• Compile a Case (Report) Series
• Case Series Characterization

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Surveillance Process
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Farmacoepidemiología - Definición

• Benefit Risk Management (BRM) is the process of
  systematically reviewing, assessing , and
  managing product benefits and risk throughout its
  lifecycle.
• A thorough understanding of the targeted disease,
  and the intended population is needed in order to
  anticipate risks. (risk assessment).
• The actual use patterns and investigation of
  safety signals (risk management)
• Finally, assessment of the risk management
  activities is also needed.

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Surveillance Output

• Hypotheses Are Generated
• Evaluate the Need for Additional (Including
  Quantitative Analyses) as Appropriate
• Company Database
• Literature
• Clinical Trial Data
• Epidemiological Studies

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Data Mining

• Quantifies the Strength of Potential Drug Event
  Associations
• Signal Scores Are Calculated
• Represent the Relative Reporting Rate for AEs

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(No Transcript)
70
(No Transcript)