DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

1
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• Hospital María Ferrer
• Dr. Guillermo Menga

2
La AAT es una proteína del grupo de las serinas
que actúa como antiproteasa previniendo a los
tejidos de toda la economía del daño causado por
las enzimas proteasas (elastasas, catalasas y
antitrombinas)
3
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• La deficiencia de AAT es un trastorno genético
  que puede ocasionar enfermedad pulmonar
  obstructiva crónica, principalmente enfisema
  precoz, en la tercera y cuarta década de vida.
• La otra manifestación más frecuente es la
  enfermedad crónica del hígado, la cual puede
  afectar a recién nacidos, niños y adultos.

4
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• El déficit de AAT es la segunda causa de
  enfermedad pulmonar de naturaleza genética en
  orden de importancia.
• Esta entidad tiene un patrón de herencia
  mendeliano autosómico recesivo.
• La prevalencia en población caucásica se estima
  en 1/1600 a 1/4500.

5
Patrón de herencia recesivo
6
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• El 90 de la síntesis de AAT se realiza en el
  hígado desde dónde escapa a la circulación
  general.
• Se expresa en hígado, neutrófilos y monocitos.
• La AAT sérica constituye el 90 de la alfa-1 del
  proteinograma (Laurell y Erickson 1963).

7
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• Esta proteína es codificada por un gen, llamado
  proteasa inhibidor (Pi).
• Mapea en el cromosoma 14q 32.1, tiene 10.2 kb de
  longitud y 7 exones.
• La proteína tiene 394 aminoácidos.
• Hay reconocidos aprox. 100 alelos diferentes.

8
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• Niveles plasmáticos de AAT
• Los niveles normales son 20 a 48 µM/L, 150-350
  mg/dl.
• Niveles por encima de 11 µM/L son considerados
  protectores.
• Niveles por debajo de 2.5 a 7 µM/L están
  vinculados a una actividad deficiente (20-45
  mg/dl).

9
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• Las variantes fenotípicas de la AAT plasmática
  se pueden caracterizar mediante electrofóresis.
• Algunas de ellas están vinculadas a la reducción
  de la actividad antiproteasa y tienen expresión
  clínica.
• Fenotipo Pi MM No deficiencia de AAT
• Fenotipo Pi ZZ Deficiencia de AAT
• Fenotipo Pi MZ Heterocigota (portador)

10
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• El fenotipo Pi Z está caracterizado por una
  sustitución de un aminoácido (ac.glu lis en
  posición 342).
• Esto causa polimerización del péptido impidiendo
  su liberación desde el hígado a la circulación
  general.
• El material retenido es asociado con daño
  hepático.

11
Síndrome de desórdenes de ATa1
Producción hepática de ATa1 anormalidad PiZZ
Polimerización de ATa1 en hepatocitos
Inflamación/stress hepático, secundario a
inclusiones hepáticas sobrecarga de ATa1
Disminución ATa1 sérica deficiencia ATa1
Disminución ATa1 en el pulmón
Excesiva/prolongada inflamación del tejido
Co-factores ambientales/genéticos
Co-factores ambientales/genéticos
Cofactores ambientales/ genéticos, otras
enfermedades
Tabaco/cofactores ambientales genéticos
Ictericia neonatal 11
Cirrosis juvenil 28
Inflamación hepática crónica-?LFTs 45
Destrucción de elastina e inflamación de vías
aéreas
Vasculitis/ granulomatosis de Wegener/glomérulonef
ritis/panaculitis raro
Cirrosis 7
Carcinoma hepatocelular 7
Enfisema pulmonar/ bronquitis crónica común
Carcinoma hepatocelular 7
S. Stolk. Eur Respir Mon 2006 34 139-150
12
Modelo propuesto para la patogénesis del enfisema
en pacientes con deficiencia de a1-antitripsina
(AAT) Z.
Antitripsina Z
Oxidación?
Polimerización
Actividad inhibitoria reducida
Deficiencia plasmática
Inactivación
Pro-inflamación
Enfisema
R. A. Sandhaus. Thorax 2004 59 529-535
13
macrófago
Activación de Neutrófilos de la vía aérea
LTB4
Reclutamiento de neutrófilos
Area de destrucción
S. Stolk. Eur Respir Mon 2006 34 139-150
14
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• Sospecha de déficit de AAT
• 1. Inicio de EPOC antes de los 50 años.
• 2. EPOC sin historia de tabaquismo.
• 3. Historia familiar de EPOC antes de los 50 a.
• 4. Vasculitis ANCA-C

15
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• Sospecha de déficit de AAT
• 5. Fumador con historia familiar de deficiencia
  de alfa1 antitripsina.
• 6. Adulto asmático joven con pobre respuesta a
  terapia.
• 7. Paciente con bullas enfisematosas en
  lóbulos inferiores predominantemente.

16
(No Transcript)
17
Serum alpha1-antitrypsin (AAT) levels in various
Pi phenotypes
100
80
60
Serum AAT level of normal
40
20
0
MM
MS
MZ
SS
M null
SZ
ZZ
Null
Pi phenotype
S. Stolk. Eur Respir Mon 2006 34 139-150
18
The Alpha One International Registry se inició
en 1998. Incluye representantes de 16 registros
nacionales de AATD de cuatro continentes.
19
Objetivos
Desarrollar normativas de tratamiento y
manejo. Mejorar las estrategias de detección de
casos. Implementar ensayos clínicos para
determinar la eficacia de distintas terapias.
20
Países participantes

• Dinamarca, Países Bajos, Reino Unido, Alemania,
  Argentina, Brasil, España, Italia, Bélgica,
  Suecia, Suiza, Austria, Nueva Zelanda, Estados
  Unidos, Sudáfrica, Canadá.

21
Número total de pacientes
1372
1400
1285
1200
1000
900
816
800
685
Number of patients
600
481
400
181
200
0
0
1999
May 2001
Mar 2002
May 2003
Oct 2000
Sep 2001
Sep 2002
Sep 2003
22
Registro Argentino de Alfa1

• Pacientes 55
• Portadores (MZ) 39
• Déficit severo (ZZ) 16
• Edad 49,4 7 años
• VEF1 1,27 0,59 L.
• Terapia de reemplazo 07 pacientes

23
Cribado
A todo paciente con EPOC debería determinarse una
vez en su vida la concentración de AAT, aquellos
con concentraciones bajas se debería conocer su
fenotipo
Bulletin of the WHO 1997 75 397-415ATS/ERS
Guidelines AJRCCM 2003 168 818-900
24
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• Tratamiento
• Dejar de fumar !!!
• Evitar exposición a contaminantes
• Broncodilatadores
• Rehabilitación
• Terapia sustitutiva
• Cirugía de Reducción Volumétrica
• Transplante Pulmonar

25
Efecto del tratamiento sustitutivo
Efecto de la infusión mensual de AAT sobre la
concentración sérica de AAT
Hubbard et al. JAMA 19882601259-1264
26
Efecto del tratamiento sustitutivo
AATD Registry. AJRCCM 199815849-59
27
Efecto del tratamiento sustitutivo
Mortalidad
Meses
AATD Registry. AJRCCM 199815849-59
28
Caída anual del FEV1
DFEV1 (ml/año)
plt0,05
Seersholm et al. Eur Respir J 1997102260-2263
29
Efecto del tratamiento sustitutivo
Cambios en el FEV1 en pacientes con FEV1gt65
antes y después del tratamiento.
Wencker et al. Chest 2001119737-744
30
Tratamiento sustitutivo
Efecto del tratamiento sustitutivo sobre la
densidad pulmonar medida por TC. Dos grupos de 30
pacientes seguidos 3
años (p0,07)
Dirksen et al. AJRCCM 1999 160 1468-1472.
31
Efecto de AAT sobre lasinfecciones respiratorias
Lieberman. Chest 20001181480-1485
32
Tratamiento sustitutivo e inflamación bronquial
Stockley et al. AJRCCM 2002 165 1494-1498
33
AAT recombinante inhalada
Brand et al. Eur Respir J 2003 22 263-267
34
Patrones de deposición de AAT inhalada
35
AAT inhalada en polvo
36
All-trans-retinoic acid for emphysema
Mao et al. AJRCCM 2002 165 718-723
37
Secreción proteica a partir de vectores víricos
en músculo
Gen terapéutico
Protein Secretion
Proteína terapéutica
Gen terapéutico
Gen terapéutico
1. Crear el vector
2. Administrar IM
3. Efecto sistémico
38
Músculo esquelético como productor de proteínas
Long term secretion of hAAT from murine muscle
transduced with C-AT
1000
100
Serum hAAT (?g/ml)
10
1
0
10
20
30
40
50
weeks post-injection
Song et al., PNAS 1998 Song et al., PNAS 2001
39
Estudios sobre la eficacia clínica de la terapia
de reemplazo endovenosa
Referencia Fecha Diseño Parámetros
Principales resultados Medidos
Seersholm y 1997 Cohorte Deterioro de VEF1 En
pacientes con VEF1 31-65, el reemplazo atenuó el
col.9 observacional, declive de VEF1 en 21
ml/año. controles concurrentes
Registro NHLBI7 1998 Cohorte Deterioro
de VEF1 En pacientes con VEF1 35-49, el
reemplazo atenuó el observacional, y
supervivencia deterioro de VEF1 en 27 ml/año. La
razón de riesgo de controles muerte por la
terapia de reemplazo fue 0,64 comparado concurre
ntes con los que no la recibieron.
Dirksen y col.8 1999 Ensayo controlado Deterior
o de VEF1 Pérdida de tejido pulmonar 2,6 g/l/año
con placebo y 1,5 randomizado y
densidad g/l/año con reemplazo. Este no redujo la
tasa de pulmonar (TC) degradación de
elastina. Gottlieb y
col.12 2000 Descriptivo Desmosina urinaria El
reemplazo no redujo la tasa de degradación de la
elastina. Lieberman11 2000 Observ
acional Frecuencia de Nº de infecciones
pulmonares por año disminuyeron de (encuesta
por infecciones 3-5 a 0-1 luego del reemplazo.
Internet) pulmonares Wencker y
col10 2001 Observacional Deterioro de VEF1 Tasas
de deterioro de FEV1 antes y después del
(antes-después) reemplazo de 49,2 y 34,2
ml/año, respectivamente. Stockley y
col.13 2002 Descriptivo Marcadores de El
reemplazo redujo los niveles de leucotrieno B4 en
inflamación en esputo. esputo
J K Stoller. Thorax 2004 59708-712
40
Tratamientos específicos para la deficiencia de
a1-antitripsina (AAT)
Clase Terapéutica Estado de uso en humanos con
deficiencia de AAT Terapia de reemplazo
endovenosa Tres compañías elaboradoras con
aprobación con derivados plasmáticos en al menos
un país. Dos compañías elaboradoras esperando
aprobación. Terapia inhalatoria con derivados
plasmáticos Dos compañías elaboradoras han
probado drogas por esta vía. Otras dos
compañías están considerando empezar Terapia de
reemplazo con productos Tratamiento endovenoso
no práctico. recombinantes/transgénicos Dos
compañías elaboradoras están considerando la vía
inhalatoria. Inhibidores sintéticos de la
elastasa Al menos seis compañías han
desarrollado inhibidores biodisponibles de uso
oral. Al menos cuatro han sido probados en
humanos, ninguno de ellos probados actualmente
en deficiencia de AAT. Chaperones y
bloqueadores de la polimerización Estudio con
4-PBA. Se están desarrollando otros chaperones.
Los bloqueadores de la polimerización no están
todavía en estudios clínicos en humanos.
Antioxidantes Uso empírico de vitaminas con
potencial antioxidante. Candidatos terapéuticos
cerca de comenzar estudios en humanos.
Terapias génicas Estudios de seguridad en
humanos por comenzar.
R. A. Sandhaus. Thorax 2004 59 904-909
41
Conclusiones
Existe una elevada tasa de subdiagnóstico. Importa
ncia de los registros nacionales e
internacionales. Poner el diagnóstico al alcance
de los médicos que tratan pacientes con EPOC.
42
Conclusiones
El tratamiento sustitutivo consigue restablecer
la actividad antiproteasa. La pérdida de función
pulmonar se reduce en pacientes con VEF1
entre 30-65. Reducción del 55 de la
mortalidad. Nuevas perspectivas de tratamiento
43
Muchas Gracias
44
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• El fenotipo Pi Z está caracterizado por una
  sustitución de un aminoácido (ac.glu?lis en
  posición 342).
• Esto causa polimerización del péptido impidiendo
  su liberación desde el hígado a la circulación
  general.
• El material retenido es asociado con daño
  hepático.

45
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• Las correlaciones fenotípicas indican 3 tipos de
  mutaciones
• Mutaciones que producen deficiencia en la
  actividad enzimática (alelos deficientes).
• Mutaciones nulas (no expresan AAT).
• Mutaciones que causan alteración en la función
  del producto génico (alelos disfuncionales).

46
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• Personas PI MS tienen niveles casi normales de
  AAT, no tienen mayor riesgo para enfermedad
  pulmonar o hepática.
• Personas Pi MZ tienen niveles reducidos de AAT,
  pueden tener riesgo de desarrollar compromiso
  pulmonar o hepático.
• Personas Pi SZ probablemente tienen algún riesgo
  para desarrollar enfermedad pulmonar o hepática.

47
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• La familia de los alelos normales se denomina M
• Producen AAT en nivel y función normal.
• Aprox. el 95 de la población de EE.UU. tiene
  alelos M.

48
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• El fenotipo PiS está asociado con una deficiencia
  leve de AAT (niveles de 15 a 33 µmoles, 90-210
  mg/dl).
• Las personas con fenotipo Pi S no parecen tener
  mayor riesgo para enfermedad hepática o pulmonar.
• El fenotipo Pi nulo no tiene actividad
  antiproteasa detectable.

49
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• Alelos deficitarios
• Más del 95 de las personas afectadas tienen
  fenotipo Pi Z.
• Hay al menos 20 variantes menos frecuentes de
  alelos deficitarios que componen el 5 de la
  población restante con déficit de AAT.

50
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• Pruebas de laboratorio para diagnóstico
• Proteinograma electroforético que demuestra
  ausencia de pico alfa 1.
• Niveles séricos de alfa 1 antitripsina de 2.5 a
  7 µmol/L (VN 20 a 48 µmol/L).
• Estudio fenotipo Más de 90 son Pi ZZ.

51
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

• El consumo de tabaco es el factor de riesgo más
  importante en el desarrollo de EPOC en los
  pacientes con deficiencia de AAT.
• Los heterocigotas para el defecto están
  predispuestos a tener compromiso pulmonar y/o
  hepático a edades más avanzadas.

52
Taking the bait
Proteasa
a1 antitripsina
Captura y destrucción
Proteasa
a1 antitripsina
ATS/ERS Guidelines AJRCCM 2003 168 818-900
53
Efecto del tratamiento sustitutivo
Correlación entre concentración sérica de AAT y
actividad antielastasa
Hubbard et al. JAMA 19882601259-1264
54
Presentación de Caso Clínico

• CRG Masculino
• Edad 44 años
• Def. Alfa-1 AT (PiZZ)
• Diagnóstico 31años
• Altura 169 cm
• Peso 67 Kg
• Tabaq. 14 p/año
• Disnea III
• Oxígeno 24 hs/d

• VEF1 0.60 (16)
• CVF 2.32 (52)
• CV 3.82 (86)
• CPT 9.12 (142)
• VR 5.31 (260)
• TR 60 mg/Kg (92-98)
• A1AT 31 100 mg/dl
• Saturación 88

Hospital M.Ferrer