Quimioterapia e Interfern en los Tumores Neuroendocrinos

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Programa InForMed 2006-2007 Programa de
Información y Formación Médica Continuada Para el
uso racional del medicamento

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Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos
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TNE

• Ubicuidad TNE son neoplasias que pueden
  desarrollarse en cualquier parte del organismo
• 70 de los casos en la región Gastro-Entero-Pancre
  ática, pero menos 5 neoplasias digestivas
• Infrecuentes, pero infradiagnosticados
• Funcionantes con sd. característico / No
  funcionantes
• Asociación con riesgo genético (MEN)
• Heterogeneidad

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Tendencias epidemiológicas TNE

• Incidencia variable
• SEER 4-10/100.000/año
• Estudio necrópsico Clinica Mayo 6.500 / 1.000.000
• Incidencia creciente
• SEER 1973 0.8/100.000
• SEER 1999 2.9/100.000

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Características definitorias TNE

• Potencial heterogeneidad celular y biológica
• Capacidad para captar, descarboxilar y secretar
  precursores de aminas (APUD)
• Morfología/Fenotipo presencia de gránulos de
  secreción
• Influencia determinante de estudios IHQ
• Marcadores epiteliales CK
• Marcadores neurales Neurofilamentos
• Marcadores endocrinos Cromogranina A /
  Sinaptofisina / Enolasa Neuronal Específica

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Clasificación TNE

• Funcionantes / No funcionantes
• Clasificación OMS
• Tumores diferenciados benigno/incierto
• Carcinomas bien dif. Bajo grado malignidad
• Carcinomas mal dif. Alto grado malignidad
• Clasificación según topografía (órganos
  endocrinos y no endocrinos)
• Combinación datos anatomo-clínicos y funcionales

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Pronóstico TNE

• Variabilidad
• Grado histológico / Mitosis por CGA / Actividad
  proliferativa Ki-67 / Invasión vascular
• Tamaño
• Localización
• Función secretora / Uni-Plurihormonal
• Estadio
• Genética molecular Cromosoma 11q / Cromosoma 18

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Principios terapéuticos en los TNE

• Identificación de síndromes hormonales
  funcionantes
• Localización de la neoplasia primaria y
  valoración resecabilidad potencial
• Estadificación a distancia
• Manejo perioperatorio de alteraciones hormonales

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CIRUGIA EN TNE

• Resección quirúrgica local como tratamiento
  fundamental y potencialmente curativo
• Cirugía de resección de metástasis hepáticas?

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Chen H / J Am Coll Surg 199818788-93

• 38 pacientes con metástasis hepáticas como
  localización única
• 15 pacientes con resección quirúrgica y 23 sin
  cirugía
• Probabilidad superv. 5-a
• 73 con resección quirúrgica
• 29 sin cirugía

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Sarmiento JM / J Am Coll Surg 200319729-37

• 170 intervenciones cirugía hepática (120
  carcinoides, 32 tumores celulas islotes
  funcionantes, 18 no funcionantes)
• Mejoría síntomas en 104
• Probabilidad supervivencia
• 5-a 61
• 10-a 35
• No diferencias carcinoides/tumores islotes

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Chamberlain RS / J Am Coll Surg 2000190432-445

• 85 pacientes con metastasis hepáticas por TNE
• 34 pacientes con intervención quirúrgica
• 15 con cirugía potencialmente curativa
• 19 con resección paliativa
• Superv. 5-a
• 85 cirugía completa
• 63 cirugía incompleta

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Transplante hepático en TNE

• Lehnert T / Transplantation 1998
• 103 casos
• 24 SLE a los 5 años
• 47 Superv. a los 5 años

• Le Treut YP / Ann Surg 1997
• 31 casos
• 17 SLE a los 5 años
• 36 Superv. a los 5 años

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Quimioembolizacion hepática en TNE

• Neoplasias primarias o metastaticas en hígado
  reciben vascularización fundamntalmente desde
  art. hepática.
• Concentración QT x 10 si administrada a través de
  art. hepática respecto a administración vía
  portal
• Combinación efecto de isquemia y concentración
  citotóxico
• Tasas de respuesta 70-90. Mediana superv. 24 m
• Toxicidad significativa (crisis carcinoide)

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Tratamiento con RF en TNE

• Limitada experiencia no sistematizada
• Menor toxicidad que quimioembolización
• Limitacion tamaño y localización
• 34 pacientes con RF mediante laparoscopia (World
  J Surg 200226985-990)
• 80 mejoría síntomas
• 65 disminución marcador biológico
• 41 sin progresión
• 28 aparición nuevas lesiones

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Tratamiento farmacológico de TNE

• Análogos Somatostatina mejoran CDV y controla el
  síndrome carcinoide
• Mediana supervivencia en Carcinoides
  Metastáticos (SEER 2001)
• 1973-1987 17 m
• 1988-1999 37 m
• P lt .00005
• Formulaciones de liberación lenta mantienen
  niveles plasmáticos estables entre 14 y 28 días
• Control hormonal en 72 de los pacientes

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Análogos de Somatostatina

• Efectos farmacológicos
• Inhibición secreción péptidos intestinales
• Control de motilidad intestinal
• Regulación de circulación sanguínea intestinal
• Efecto antiproliferativo
• Efecto inhibidor GH
• Efecto antimitótico mediado por receptores
  somatostatina
• Inhibición angiogénesis
• Inmunomodulación

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Análogos de la Somatostatina

• Octeótrido / Octeótrido acetato LAR
• Lanreótido / Lanreótido Autogel
• Octapéptidos
• Vida media larga
• Unión SST2 y SST5
• Supresión secreción hormonal
• Diferencias en vida media

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Análogos de la Somatostatina Objetivos
terapéuticos

• Mejoría sintomática y CDV (Lanreótido QLQ-30 /
  JCO 19991111-1117)
• Prolongación supervivencia
• Ocasionales respuestas objetivas (carencia de
  ensayos controlados)
• Estabilización de la enfermedad en gt 50
• Posibilidad de tratamientos con dosis altas en
  pacientes sin respuesta a dosis estandar y con
  efecto sobre apoptosis

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Análogos de la Somatostatina Efectos secundarios

• Diarrea líquida 23
• Dolor punto inyección 5
• Dolor abdominal 5
• Náuseas 5
• Meteorismo 3
• Litiasis biliar 30-50
• Modificaciones tolerancia a glucosa

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Quimioterapia e Interferón en los Tumores
Neuroendocrinos - GEP
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Cuándo usar la quimioterapia?

• Al diagnóstico del carcinoma indiferenciado
• A la progresión tras tratamiento en bien
  diferenciados
• A la progresión tras seguimiento y/o bioterapia
• Al diagnóstico de TNE-Bulky bien diferenciado

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Actividad de la mono-Qt en TNE
Tratamiento
Respuestas ()
24
Quimioterapia en TNE indiferenciados
25
Quimioterapia
Quimioterapia de TNE indiferenciados
() bien diferenciados
26
Qt en TNE bien diferenciados de páncreas/duodeno
27
Factores pronósticos en TNE pancreáticos.
Kouvaraki, jco 2004.
Table 4. Univariate Analysis for 2-Year PFS and
OS

28
Factores pronósticos en TNE pancreáticos.
Kouvaraki, jco 2004.
29
Fase III randomizado STZ-ADR vs STZ-5FU vs CLZ
(ECOG)
N 105 STZ 500 mg/m2/d x 5 d c/6 s ADR 50
mg/m2 c/3 s R STZ 500 mg/m2/d x 5 d c/6
s 5FU 400 mg/m2/d x 5 d c/6 s Clorozotocin
a 150 mg/m2 c/7 s Moertel, NEJM 1992
R
30
Actividad del tratamiento
20
6,9
6,9
31
Quimioterapia basada en ADM/STZ. Toxicidad
32
Quimioterapia en TNE bien diferenciados de
intestino medio
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Quimoterapia en TNEs conclusiones

• La quimioterapia es una opción con moderada
  actividad en TNEs bien diferenciados y con una
  alta actividad en los pobremente diferenciados.
• Los tumores pancreáticos responden aparentemente
  mejor que los tumores bien diferenciados de
  intestino medio.
• STZ-ADM se considera el tratamiento estándar para
  los tumores bien diferenciados, mientras que
  CDDP-VP16 debería ser de elección para los
  tumores indiferenciados.
• Necesarios fase III para determinar el papel de
  la quimioterapia en los diferentes subgrupos de
  pacientes

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Efecto antitumoral del interferón

• Actividad inmunomoduladora
• - Incrementa actividad de las células NK
• - Activación de macrófagos
• - Incremento complejo mayor de
  histocompatibilidad
• - Incremento expresión antígenos asociados a
  tumor
• Efecto antiangiogénico
• Actividad prodiferenciadora y proapoptótica
• Efecto citostático

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Estudio fase II con interferón
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Interferón en TNE Efectos secundarios

• Síndrome gripal 90
• Astenia crónica 50
• Depresión 15
• Anemia 10
• Citolisis hepática 5-10
• Fenómenos autoinmunes 30

37
Estudios fase II IFN y análogos-SST
38
IFN y análogos SST. Fases III
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Conclusiones

• IFN aporta una actividad moderada en el control
  hormonal y consigue un escaso número de
  respuestas.
• En tumores bien diferenciados y de lento
  crecimiento la bioterapia en preferible a la
  quimioterapia
• Análogos-SST e interferón pueden añadirse sin
  claros datos de beneficio ni en supervivencia
  global ni en supervivencia libre de progresión
• Quimioterapia sigue siendo el tratamiento de
  elección en TNE pobremente diferenciados, del
  páncreas endocrino y en progresión precoz a la
  bioterapia.