MANEJO ACTUALIZADO DE LA TERAPIA HORMONAH DESPUES DEL WHI

1
MANEJO ACTUALIZADO DE LA TERAPIA HORMONAH DESPUES
DEL WHI
Curso TERAPEUTICA 2006 Sociedad Medicina Interna

• DRA. Angelica del Castillo Segovia
• Presidenta Electa Sociedad Peruana del Climaterio

2
Que representa para la mujer la menopausia?

• Una crisis vital en la vida de la mujer.
  Representa un cambio, el fin de una etapa
  ..pero también representa el comienzo de otra
  que será buena o mala según se acepte el paso del
  tiempo.y..

adc
3

Agrupación sintomatología Síndromes climatéricos
adc
4
MENOPAUSIASíndrome Clínico

• Inestabilidad vasomotora
• Atrofia del epitelio urogenital
• ? colágeno atrofia de piel
• ? calidad de vida

adc
5
PROBLEMAS DE SALUD PÚBLICA EN LA MUJER PM

• OTROS
• irregularidad,sequedad vaginal , bochornos
• incontinencia,
• dispareunia

Síntomas vasomotores

• Enf. Cardiovascular
• Osteoporosis
• Cancer
• Demencia

Deterioro de la QOL
adc
6
Manejo de la Perimenopausia y Menopausia

• Historia Clínica y exámen físico exámenes
  complementarios
• Investigar otras causas (tiroides,síntomas
  colaterales medicamentos,etc)
• Niveles FSH entre 30-40IU/I
• TX Individualizado (tailoring) (farmacológica y
  no farmacológica)

adc
7
Calidad de Vida en la PM TratamientosFarmacológic
os

• Terapia Hormonal (TH) indicada para la mujer
  postmenopaúsica
• TH no es usualmente efectiva en perimenopausia,se
  necesita control del ciclo y anticoncepción
• Las dosis de TH son aprox. El ¼ de la mas baja
  dosis de anticonceptivo oral (no es suficiente
  para el control del sangrado irregular)

adc
8
TRHRiesgos vs Beneficios

• MANEJO DE SINTOMAS
• PROTECCION ENDOMETRIO
• PREVENCION OSTEOPOROSIS
• PROTECCION CARDIOVASCULAR?
• Prev.Alzheimer
• Prev.Ca Colorectal
• Temor Ca mama

adc
9

INCIDENCIA DEL CANCER DE MAMA
90 POR 100,000 MUJERES
12 POR 100,000 MUJERES

36.6 POR 100,000 MUJERES A NIVEL MUNDIAL
LIMA METROPOLITANA

VARIACIONES DE PAIS A PAIS GRUPOS
ETNICOS MIGRACION A OTROS PAISES
cérvix
mama
32 POR 100,000 MUJERES
10

10
AÑOS
PROGRESION DEL CANCER DE MAMA
crecimiento
8

5
DIAS
400
crecimiento
3.0 cm. promedio de tumor palpable
300
200
1.0 cm. pequeño tumor palpable
0.5 cm. Visible en mamografía
100
0
)

30 duplicaciones (10
9
16 células
.
8 células
4 células
2 células
Harris y col. Breast Diseases 2da. Edición
1991165-189
1 celula
11
Womens Health Initiative Diseño
Histerectomía
Sí N10,739
No N16,608
Placebo
CEE 0.625 mg/d MPA 2.5 mg/d
Placebo
CEE0.625 mg/d
Estrógenos equinos conjugados acetato de
medroxiprogesterona
Adaptado de Writing Group for the Womens Health
Initiative. JAMA. April 14, 20042911701-1712.
12
WHI participantes en TRH continua.
Características basales.
E P n Promedio DS
Placebo n Promedio DS
Edad IMC (kg/m2)
8506 63.2 7.1 8470 28.5 5.8
8506 63.2 7.1 8470 28.5 5.8
n 16608
13
WHI participantes en TRH continua.
Características basales.
E P n
Placebo n
Tx Diabetes Tx por HTA Colesterol alto tx Uso de
estatinas Aspirina basal
374 4.4 3039 35.7 944
12.5 590 6.9 1623 19.1
360 4.4 2429 36.4 962
12.9 548 6.8 1631 20.1
N 16608
14
Womens Health Initiative Hallazgos
Riesgo
Beneficio
29 Incremento Enfermedad coronaria
41 Incremento Accidente vascular
26 Incremento Cáncer de mama
Límite
Reducción de fracturas ?Cáncer de colon

TerminaciónDaño evidente
Enferm tromboembólica
Adaptado de Writing Group for the Womens Health
Initiative. JAMA. 2002288321-333.
15
Efectos de TRH en las Tasas de Eventos
Womens Health Initiative
Riesgos
Beneficios
Neutral
60 50 40 30 20 10 0
Eventos Adicionales
---
EstrógenoProgestina
7
8
8
8
Eventos Reducidos
Placebo
Número de Casos por 10,000 mujeres/Año
6
5
---
Cáncer Colorectal
Muertes
Enferm. Coronaria
AVC
Cáncer de Mama
TEV
Fract Cadera
Ca de Endometrio
Estadisticamente significativo
Adaptado de Women's Health Initiative. WHI HRT
Update. Disponible en http//www.nhlbi.nih.gov/w
hi/hrtupd/upd2002.htm. .
16
WHI participantes en TE. Características
basales.
E n Promedio DS
Placebo n Promedio DS
Edad 50 - 59 60 - 69 70 - 79
5310 63.2 7.1 1637 30.8 2387
45.0 1286 24.2
5429 63.2 7.1 1673 30.8
2465 45.4 1291 23.8
n 10739
17
WHI participantes en TE. Características
basales.
E n Promedio DS
Placebo n Promedio DS
IMC (kg/m2) - 25
25 29 30

• 5281 30.1 6.1
• 21
• 1795 34
• 2376 45

5391 30.1 6.2 1096 30.1 1912 35.5
2383 44.2
N 10739
18
WHI participantes en TE. Características
basales.
E n
Placebo n
Blanca Negra Hispánica Indios americanos Isleños
Pacífico Desconocido
4007 75.5 782 14.7 322
6.1 41 0.8 86 1.6 72
1.4
4075 75.1 835 15.4 333
6.1 34 0.6 78
1.4 74 1.4
n 10739
19
WHI participantes en TE. Características
basales.
E n
Placebo n
Uso de Hormonas Nunca Pasado Usuarias
- 5 años 5 9 años
10 años
2769 52.2 1871 35.2 669
12.6 1352 53.2 469
18.5 720 28.3
2770 51.1 1948 35.9
708 13.0 1412 53.1 515 19.4 732 27.5
n 10739
20
WHI participantes en TE. Características
basales.
E n
Placebo n
Tx Diabetes Tx por HTA Colesterol alto tx Uso de
estatinas Aspirina basal
410 7.7 2386 48.0 694
14.5 394 7.4 1030 19.4
411 7.6 2387 47.4 766
15.9 427 7.9 1069 19.7
n 10739
21
WHI participantes en TE. Resultados
E n
Placebo n RR
199 0.54 0.91 118 0.32 1.39
78 0.21 1.33 124 0.33
0.77 64 0.17 0.61 64 0.17
0.62
Enf. Coronaria ACV TEV Ca Mama Fx cadera Fx
vertebral
177 0.49 158 0.44 101
0.28 94 0.26 38
0.11 39 0.11
n 10739
22

• Hallazgos Preliminares del Brazo de Sólo
  Estrógenos del WHI
• Tiempo 7 años de seguimiento, los NIH reportaron
  que la terapia con estrógenos
• No incrementa ni disminuye el riesgo de
  enfermedad coronaria (EC)
• No incrementa el riesgo del cáncer de mama

23

• Hallazgos Preliminares del Brazo de Sólo
  Estrógenos del WHI
• Incrementó el riesgo de ACV, similar al
  incremento previamente reportado en el brazo de
  estrógenos más gestágeno (EG) del estudio WHI
• Disminuyó el riesgo de fractura de cadera.
• En el subestudio WHIMS con mujeres de 65 años de
  edad y mayores, la terapia con solo estrógenos
  reportó una tendencia hacia el aumento del riesgo
  de demencia probable y de alteración cognoscitiva
  leve.

24
 
25

• La Terapia con estrógenos
• Reducción
• 23 en la incidencia de Ca de mama
• ( rr 0.77, sin significancia estadística ).
  
• 9 en enfermedad coronaria cardiaca
• ( rr 0.91, sin significación estadística ).
  39fractura de cadera.
• Incremento
• 39 de ACV , orginó la detención del estudio.
• El exceso de riesgo fue de 2 eventos en 10 000
  por año.

26
Effects of Statins on Early CVD Events in HERS
No Statin Use
Statin Use
Incidence ()
Follow-up (years)
Herrington DM, et al. Circulation.
20021052962-7.
27
Effect of Statins on CHD Among HTUsers in WHI
Hazard Ratio for CHD
0.00
1.0
2.0
3.0
4.0
0.5
1.5
2.5
3.5
Statin Use
0.99
Yes
1.27
No
Manson et al, N Engl J Med, 2003
28

Estrogen Requires Healthy Endothelium
Inhibition of atherosclerosis with normal
endothelium Lack of Inhibition with diseased
endothelium Reduced vasodilatation in older
women Arterioscler Thromb Vasc Biol
211955, 2001
Circulation 105425, 2002
Circulation 1001727, 1999 Arteriosclerosis
101051, 1990
Circulation 1001727, 1999 Atherosclerosis
147123, 1999
29
Importancia del Tiempo de Intervención en el
Efecto del Estrógeno sobre Aterogenesis en
Primates No humanos
Area de la placa (Relativa a Placebo)
Ooforectomía
70 Disminución1,2
CEE dieta aterogénica
Dieta saludable
Dieta aterogénica
50 Disminución3
CEE dieta aterogénica
Dieta aterogénica No CEE 2 años
Dieta saludab CEE
0 No cambio4
Dieta saludable
Premenopausia
Postmenopausia
1Clarkson TB, et al. J Clin Endocrinol Metab.
199883721-6. 2Adams MR, et al. Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 199717217-21. 3Clarkson TB,
et al. J Clin Endocrinol Metab. 20018641-7.
4Williams JK, et al. Arterioscler Thromb Vasc
Biol. 199515827-36.
30
Effect of HT on CHD in Postmenopausal Women
Timing of Initiation
Hazard Ratio for CHD
0.00
1.0
2.0
3.0
4.0
0.5
1.5
2.5
3.5
Years Since Menopause
0.89
lt 10
1.22
10 - 19
1.71
20
Manson et al, N Engl J Med, 2003
31
Clinical Conclusions After Trials

• Estrogen is not a first choice drug to prevent CV
  events in women with CV disease.
• Medroxyprogesterone acetate need not be avoided?
• Primary prevention of CHD is possible.
• Consider 1-2 years of lower dose in women
  starting after age 60.
• Role of Statins 1. In trials 2. In patients.

32
Clinical Conclusions After Trials

• Starting an older woman on hormone
• therapy consider statin treatment for
• three months prior to beginning.

33
Clinical Medical Judgment

• Maximal benefits require treatment
• of healthy target tissues to allow
• effective response to estrogen and
• maintenance of health.

34
Breast Cancer and hormone-replacement therapy in
the Million Women Study. NHSBSP (National Health
Service Breast Screening Programme) Beral,
Valerie. Lancet 2003 362 419-27.
35

• Breast Cancer and hormone-replacement therapy in
  the Million Women Study.

• National Health Service Breast Screening
  Programme NHSBSP-
• Invita cada 3 años a TODAS las mujeres del RU
  entre 50-64 años de edad a una mamografía
  rutinaria.
• La invitación se envía 2 a 6 semanas antes de la
  mamografía
• Mayo 1996 a Marzo 2001 se adjuntó cuestionario
  (encuesta) a la invitación para la mamografía
• La encuesta se devuelve antes de la cita para el
  tamizaje
• Contiene preguntas sobre factores
  sociodemográficos y personales
• TH
• Historia menopáusica
• Diseño del estudio, características de la
  cohorte, patrones de uso de TH descritos en otras
  publicaciones

4. Beral V. Breast Cancer and hormone-replacement
therapy in the Million Women Study. Lancet 9
August 2003 362 419-27.
36

• Breast Cancer and hormone-replacement therapy in
  the Million Women Study.

Encuesta TH Tomó? Tomaba? Qué? Basado en
Memoria
Registro Incidencia Cáncer Siguió
tomando? Qué? Lo mismo? Cambió? No hay registro
Registro Incidencia Muerte Siguió
tomando? Qué? No hay registro
Mayo 1996
Marzo 2001
40,5 de la población Mamografía
31 Diciembre 2002
31 Diciembre 2001
Diagnóstico Sano o Cáncer
4. Beral V. Breast Cancer and hormone-replacement
therapy in the Million Women Study. Lancet 9
August 2003 362 419-27.
37

• Breast Cancer and hormone-replacement therapy in
  the Million Women Study.

Encuesta TH Tomó? Tomaba? Qué? Basado en
Memoria
Registro Incidencia Cáncer Siguió
tomando? Qué? Lo mismo? Cambió? No hay registro
Registro Incidencia Muerte Siguió
tomando? Qué? No hay registro
Mayo 1996
Marzo 2001
40.5 de la población Mamografía
31 Diciembre 2002
31 Diciembre 2001
Diagnóstico Sano o Cáncer
4. Beral V. Breast Cancer and hormone-replacement
therapy in the Million Women Study. Lancet 9
August 2003 362 419-27.
38
Breast Cancer and hormone-replacement therapy in
the Million Women Study.

• De los Sujetos analizados (828.923)
• Distribución según Usó o no Usó TH
• Nº
• Nunca 392.757 47,38
• Alguna vez 436.166 52,62
• Actualmente 285.987 34,50
• En el Pasado 150.179 18,12
• Total 828.923 100,00

4. Beral V. Breast Cancer and hormone-replacement
therapy in the Million Women Study. Lancet 9
August 2003 362 419-27.
39
Cáncer de Mama y terapia de reemplazo hormonal en
el Million Women Study

• De los sujetos analizados (828 923)
• Riesgo Relativo de Ca. Mama.
• USO TH RR IC (95)
  Tasa x 1000 Nunca
  1.0 (0.96-1.04)
  07.3
  Actualmente 1.66
  (1.58-1.75) 11.2
  TE 1.30
  (1.22-1.38) 08.6
  TEP 2.00
  (1.91-2.09) 13.6
  Tibolona 1.45
  (1.25-1.67) 10.1
  T.Otros/ se ignora 1.44
  (1.17-1.76) 09.7

4. Beral V. Breast Cancer and hormone-replacement
therapy in the Million Women Study. Lancet 9
August 2003 362 419-27.
40
TH Postmenopaúsica y Riesgo de Cáncer de Mama

• Las Hormonas inician el crecimiento de un nuevo
  tumor o promueven el crecimiento de tumores
  pre-existentes???.
• Screening previo a su administración y
  vigilancia durante el tratamiento hacen posible
  un diagnóstico más temprano.
• Los efectos hormonales sobre un tumor
  pre-existente estadio menos avanzado, tumor
  menos agresivo, mortalidad disminuida

41
WHI COINCIDE CON 20 AÑOS DE INVESTIGACION

• ENF. Coronaria Protección en mujer
  post- menopausia joven.
• ACV No incremento en casos fatales.
• TEV 2 veces incremento en primeros años de
  uso.
• CANCER Ligero incremento en el riesgo de cáncer
  de mama o efecto en el Pre-existente Disminución
  en el Cáncer colorectal.
• OSTEOPOROSIS Disminución en las fracturas.

42
NUEVAS INDICACIONES DE TH

• SINTOMAS MENOPAUSICOS
• La TH es la terapia efectiva más importante
  contra los síntomas menopaúsicos.
• No debe ser indicada para prevención o
  tratamiento de ECV establecida

43
NUEVAS INDICACIONES DE TH

• PREVENCION DE OSTEOPOROSIS
• TH es una medida preventiva efectiva y permanece
  como una importante alternativa.
• Ninguna otra terapia es eficaz para ambas
  indicaciones, el Tratamiento de los Síntomas y
  la Prevención de la Osteoporosis.
• Cuando TH se use en mujeres sin Síntomas
  Menopáusicos, debería ser sólo en aquellas con
  alto riesgo de Osteoporosis y en quienes las
  terapias alternativas han sido cuidadosamente
  consideradas y descartadas.

44
Revisión Anual Evaluación

• INDIVIDUALIZACION OPCIONES
  DE TERAPIA
• Objetivos
  TH
• Peso Corporal
  Bifosfonatos
• Factores de riesgo
  Raloxifeno
• Dosis
  Andrógenos
• Regimenes
  Tibolona

45
CONCLUSIONES

• Manejo integral e individualizado
• TH Uso temprano
• Cambio de estilo de vida
• Nutrición y Ejercicio
• Sexualidad
• Tx farmacológico vs no farmacoló-
• gico,riesgo-beneficio

adc
46
Source
Manejo Terapéutico de Osteoporosis Posmenopáusica
Review
Síntomas Vasomotores Previos a la Fractura
Durante Bochornos
Después de la fractura
Reviewer Memo
EDAD
En Riesgo/Osteopenia
Osteoporosis Severa
ETAPA
Osteoporosis
Más bajo
Más alto
T-Score -2.5
BMD
ET Terapia de estrógeno EPT Terapia de
estrógeno más progestina
Mayor riesgo de fractura con los años
Slide Modified
Memo
47
Muchas Gracias
48
Muchas Gracias!