Sin ttulo de diapositiva

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Fisiología y Patología Tiroidea Pilar
Santisteban Instituto de Investigaciones
Biomédicas CSIC-UAM.
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GLANDULA TIROIDEA Células epiteliales tiroideas
forman folículos
Síntesis y secreción de las hormonas tiroidea
Triiodotironina (T3) y Tetraiodotironina (T4)
que son hormonas iodadas
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Estructura de las Hormonas Tiroideas
4
(No Transcript)
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Iodide Deficiency Disorders (IDD)Trastornos de
deficiencia de yodo (TDY)
Daño neuromotor asociado a cretinismo
Bocio por deficiencia de Iodo
WHO, ICCIDD, UNICEF, 2006
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Consecuencias de los TDY en función de las
diferentes etapas de la vida
7
(No Transcript)
8
PREVENCION SAL YODADA
9
Célula epitelial tiroidea
Membrana Basal
Apical Membrane
TSH
AC
pendrina
I
ATP
AMPc
PKA
TTF-1
TTF-2
TPO
I
Pax8
I-
I-
NIS
IGF-1
Tg
Kinasa?
Na2
Na2
TGFb
Smad?
T3
T3
I
Tg
T4
I
Tg
T4
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Fisiología Tiroidea
Membrana Basolateral
Membrana Apical
NIS
Pendrin? Cl-/I- canales?

2Na
-
-

2Na
I
I
-
I
Tg
TSH-R
Duox/Thox
G
AC

Na

Na
TPO
T4/T3


K
K
DEHAL 1
MCT8
I
I
COOH
HO
O
H
CH
C
2
Coloide
NH
3
I
I
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SODIUM IODIDE SYMPORTER (NIS)
NIS es una proteína integral de membrana que
media el transporte activo de yodo en la célula
tiroidea
Dai G, Levy O, Carrasco N (1996) Nature379,
458-460
12
(No Transcript)
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PAPEL DE NIS EN EL TIROIDES
FISIOLOGIA Es la vía de entrada del yodo en la
célula tiroidea para la síntesis de las
hormonas T3 y T4 DIAGNOSTICO Se usa en
imagen (scintigrafia) I131, I123,
99mTcO4- TERAPIA I131 se usa en el
tratamiento del cáncer y el
hipertiroidismo
Radioisótopos Alternativos (mayor retención
biológica y menor vida media) también entran en
la célula a través de NIS Renio,Re 188 (emisión
b) Astatina, At 211 (emisión a)
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DIAGNOSTICO CANCER DE TIROIDES
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CAPTACION DE YODO 131 EN LAS METASTASIS
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PROCESO DE CARCINOGENESIS TIROIDEA
ADENOMA HIPERFUNCIONANTE
CELULA EPITELIAL
ADENOMA FOLICULAR
CARCINOMA FOLICULAR
?


Oncogenes Familia RAS
B- RAF
CARCINOMA ANAPLASICO
CARCINOMA PAPILAR
RET-PTC

NIS
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LAS CELULAS TIROIDEAS TRANSFORMADAS CON
ONCOGENES PIERDEN EL FENOTIPO TIROIDEO
DIFERENCIADO
Medina et al. Mol Endodrinol 2002
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Entre los oncogenes, BRAF juega un papel
predominante por ser el evento genético mas
frecuente en el carcinoma papilar de tiroides.
19
(No Transcript)
20
(No Transcript)
21
Estos datos in vitro son concordantes con la
asociación entre la mutación de BRAF y la alta
frecuencia de recurrencias en carcinomas
papilares de tiroides que han perdido la
capacidad de concentrar yodo.
Immunohistoquímica con anti-NIS

Riesco-Eizaguirre et al. Endocr Relat Cancer, 2006
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CELULAS TIROIDEAS TRANSFORMADAS
TSH
GFs
Sorafenib (BAY 43-9006) RNAi
Pérdida de función de NIS
Recuperar la expresión de NIS
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DEFECTOS CONGENITOS TIROIDEOS

• Desarrollo de la glándula tiroidea
• Transcripción de genes específicos de tiroides
• Factores de transcripción
• Fenotipo de lo ratones K.O.s
• Fenotipos humanos
• Ensayos funcionales

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El tiroides deriva del endoderm anterior (Faringe
primitiva)
Vista frontal de los organos que derivan de
la faringe anterior
Pharynx
Mediam thyroid
C Cells
THYROID
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PROMOTORES DE GENES TIROIDEOS
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FACTORES DE TRANSCRIPCION TIROIDEOS
27
(No Transcript)
28
Función de los Factores de Transcripción
Tiroideos

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AUSENCIA DE PULMON EN RATONES CARENTES DE TTF1
Estructuras saculares vacías
30
AUSENCIA DE TIROIDES EN RATONES CARENTES DE TTF1
31
(No Transcript)
32
LOS RATONES CARENTES DE TTF2/FOXE1 TIENE ECTOPIA
DE TIROIDES Y PALADAR HENDIDO
-/-
/-
Cleft palate
TSH
FT4
Thyroid
33
(No Transcript)
34
TTF-2/FOXE1 ES RESPONSABLE DE
Organogénesis
Hipófisis
TTF-2/ FOXE1
Tiroides Migración desde la región sublingual
hasta la tráquea
Cierre del paladar
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(No Transcript)
36
EXPRESION DE MARCADORES TIROIDEOS EN LOS RATONES
CARENTES DE PAX-8
/
-/-
37
Tiroides Responsable de la formación de los
folículos
38
(No Transcript)
39
(No Transcript)
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PATOLOGIAS TIROIDEAS CONGENITAS
Hipotiroidismo Bocio congénito
familiar Congénito Difuso
Estudios AUSENCIA DE realizados
MUTACIONES DE TTF-1 en homozigosis ALTERACION
EN LA EXPRESION DE TTF-1
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Congenital human thyroglobulin defect due to low
expression of the thryroid-specific
transcription factor TTF-1 J Clin Invest, 1995,
781-785
Deletion of TTF-1 gene in an infant whith
neonatal thyroid dysfunction and respiratory
failure N England J Med , 1998, 338 18 1317-1318
42
(No Transcript)
43
J Clin Invest.109 469-473 (2002) Febr.
Human Disquinesia, problemas respiratorios y
hipertirotropinemia moderada Mice Poca
coordinación motora y TSH elevado
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Descripción de una nueva mutación de TTF1 en dos
hermanas con hipotiroidismo y corea benigna pero
sin problemas pulmonares
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Deleción en el extremo C-Terminal que genera una
proteína que se une con baja afinidad al DNA y
que actúa como dominante negativo de manera
específIca de tejido ya que impide la unión de la
proteína wt TTF1 al factor Pax8.
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(No Transcript)
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LA MUTACION EN TTF1 GENERA UNA PROTEINA QUE NO
COOPERA CON PAX8 Y ADEMÁS ACTUA COMO UN
DOMINANTE NEGATIVO INHIBIENDO LA INTERACCION
ENTRE TTF1wt Y PAX8
Moya C et al. (2006) J Clin Endocr and Metab 91
1832-1841
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MUTACIONES DE PAX8 ASOCIADAS A HYPOTIROIDISMO
CONGENITO
Las mutaciones encontradas se han descrito en el
dominio de unión de Pax8 al DNA. Se genera una
proteína PAX8 no funcional Hipoplasia tiroidea
y no se transcriben los genes dianas
Tiroglobulina, Tiroperoxidasa o NIS
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LAS MUTATIONES DE PAX-8 IMPIDEN SU UNION AL DNA
Y NO SON TRANSCRIPCIONALMENTE ACTIVAS
Actividada del promotor
wt
Prot Mut
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MUTATION DEL GEN TTF-2 /FOXE1 ASOCIADA CON
AGENESIA, PALADAR HENDIDO Y ATRESIA DE COANAS
Mutationes en el dominio fork-head de unión al
DNA
Síndrome Bamforth-Lazarus.
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MUTACIONES EN TTF-2/FOXE1 IMPIDEN SU UNION AL DNA
Y NO SON TRANSCRIPCIONALMENTE ACTIVAS
Mut
Control
Mut
Control
FOXE1/ DNA
Actividada del promotor
Mut
Conc/ng
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(No Transcript)