HISTORIA DE LA MANIPULACION HORMONAL DEL CANCER DE MAMA

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HISTORIA DE LA MANIPULACION HORMONAL DEL CANCER
DE MAMA

• Dra. Andrea Mariel Actis
• Bioquímica Farmacéutica

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Figura reclinada Henry Moore 1930 Henry Moore
decía que el orificio evoca un sentido de
misterio que invita a explorar la escultura y la
revela poco a poco. A través de los años los
misterios del cáncer también se han ido revelando
poco a poco y las respuestas a muchos
interrogantes han sido halladas...
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INTRODUCCION

• Hoy día se sabe que las hormonas esteroideas
  regulan múltiples actividades biológicas en las
  células animales principalmente por mecanismos
  genómicos
• El efecto de las hormonas esteroideas se ejerce a
  través de la interacción con su receptor
  intracelular específico lo cual resulta en la
  activación de genes relacionados con la
  proliferación celular.
• De ahí que la orientación de la terapia
  antineoplásica en el cáncer de mama dependa en
  cierta medida de la presencia de receptores a
  estrógeno (RE) y a progesterona (RP).
• La adquisición de estos conocimientos significó
  toda una hazaña para la medicina, la cual es
  motivo de análisis en esta presentación.

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OBJETIVO

• El objetivo de la presente disertación es
  explorar y analizar las observaciones, las ideas
  y los hechos que le han dado el sustento racional
  a la actual hormono-terapia en cáncer de mama,
  exponiendo cómo desde un empirismo observacional
  puro se pasó a los planes terapéuticos y los
  trials o ensayos farmacológicos en pos de la
  curación de la patología tumoral más frecuente en
  mujeres.

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HISTORIA ANTIGUA Y UN POCO MAS...

• La descripción más antigua sobre cáncer de mama
  figura en el papiro de Edwin Smith, que data
  aproximadamente del año 1600 a.C. En este papiro,
  si bien no se utiliza la palabra cáncer, se
  describen 8 casos de tumores o ulceraciones de la
  mama que fueron tratadas por cauterización,
  mediante una herramienta llamada el taladro de
  fuego. El papiro dice acerca de la enfermedad
  no hay tratamiento. Los egipcios creían que el
  cáncer era una maldición de los dioses.

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Según Hipócrates (460-355 a.C.) los vasos
sanguíneos crecidos e hinchados alrededor de los
tumores malignos le recordaban las pinzas de los
cangrejos, de manera tal que él denominó a la
enfermedad Karkinos, que es el nombre griego
del cangrejo. Luego se lo tradujo al inglés como
carcinoma, que es el mismo término se emplea para
su denominación en español.
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Galeno (130-200 d.C.), considerado el primer
oncólogo, pensaba como Hipócrates al considerar
que el cáncer de mama era un efecto secundario de
la melancolía. Durante el siglo XVII, el
cirujano alemán Adrian Helvetius realizó tanto
lumpectomía y mastectomía en pacientes con cáncer
de mama. Según este cirujano, la remoción
quirúrgica representaba un procedimiento
curativo.
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Siglos XVIII y XIX

• El italiano Bernardino Ramazzini informó en 1713
  sobre sus observaciones en monjas, las cuales
  presentaban baja incidencia en cáncer de cuello
  uterino pero alta incidencia en cáncer de mama.
  Planteó sus inquietudes sobre una posible
  relación entre estas observaciones y la vida de
  celibato de las monjas.
• Esta fue una las primeras asociaciones entre las
  hormonas sexuales y el cáncer de mama.

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129 años después, en 1842 Rigone-Stern observó
que las monjas tenían un riesgo tres veces mayor
en sufrir cáncer de mama que otras mujeres y lo
relacionó con la nuliparidad. La aplicación de
una primitiva y por supuesto empírica terapia
hormonal en pacientes con cáncer de mama data del
año 1836 cuando Sir Astley Cooper observa que las
pacientes jóvenes con cáncer avanzado presentaban
una cierta mejoría durante la etapa de sangrado
menstrual. El siguiente reconocimiento de la
relación entre los ovarios y la glándula mamaria
fue expuesto por Thomas Nunn, quien informó en
1882 sobre una mujer perimeno-páusica con cáncer
de mama, cuya enfermedad regre-sionó luego de
instalada la menopausia en forma definitiva.
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La idea de que las sustancias producidas por el
ovario pudieran afectar el crecimiento de células
tumorales, sentó las bases para presuponer que el
estradiol sea un carcinógeno, tal y como
actualmente se lo considera. De esta manera, la
idea de remover los ovarios, como forma de
remover las sustancias producidas por él, fue la
primera terapia hormonal para el tratamiento del
cáncer de mama, que hasta el momento se venía
tratando, si se podía, mediante la extirpación
quirúrgica de las mamas.
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Quien preconizara la ooforectomía como
tratamiento para el cáncer de mama fue
Schinzinger, allá por 1889, pero nunca la
practicó realmente, Schinzinger había observado,
de alguna manera lo mismo que observó Nunn, que
las mujeres post-menopáusicas tenían una mejor
evolución de su cáncer de mama que las
pre-menopáusicas, entonces Schinzinger razonó que
la ooforectomía convertiría a una mujer joven y
fértil en otra prematuramente vieja y eso
atrofiaría sus glándulas mamarias y por ende
cualquier tumor allí presente.
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La idea conceptualmente era buena, pero ni
siquiera se conocía al estradiol en aquel momento
y no logró el consenso suficiente para poder
realizar esta intervención. Fue George Beatson
en 1896 quien informó sobre el seguimiento de una
mujer de 33 años con ooforectomía bilateral,
quien tuvo una regresión de la metástasis a los 8
meses y una sobreviva de 2 años. Fue entonces
Beatson quien practicara la primera ooforectomía
con una finalidad terapéutica en pacientes con
cáncer de mama.
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GEORGE BEATSON
1848-1933
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Nació en 1848 Se graduó de médico en la
Universidad de Edimburgo en 1874 Fue premiado con
la medalla de Lord Lister por cirugía clínica en
1872. Luego de su graduación comenzó a preparar
su tesis sobre lactancia. Idea originariamente
impulsada porque vivía próximo a un criadero de
ovejas. Sin embargo, cambió su tema de tesis
hacia el sistema nervioso central. Luego de
doctorarse en 1878, trabajó con Lord Lister, el
padre de antisepsia quirúrgica, esto fue algo que
marcó su carrera como cirujano. Siempre tuvo la
firme convicción de que la clave del cáncer era
bioquímica y molecular, claro que para esa época
ni siquiera se conocía lo que era el ADN!!!
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Su interés por la lactancia se desarrolló cuando
se encontraba trabajando en las proximidades de
una granja de ovejas, allí él observó que previo
a la lactancia las glándulas mamarias tenían una
apariencia cancerosa, había también aprendido
que en Australia las vacas eran castradas
inmediatamente luego del parto para mantener la
lactación en forma indefinida. Es con estos
conocimientos que él llega a suponer que
existiría una relación directa entre los ovarios
y las mamas. Asumiendo que la glándula mamaria
estaba bajo el control de los ovarios, Beatson
decidió probar la remoción quirúrgica de los
ovarios en mujeres con cáncer de mama avanzado.
Encontró que la ooforectomía resultaba
generalmente beneficiosa en estas pacientes.
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Siglo XX La Era de los grandes
descubrimientos Tuvieron que pasar 28 años desde
que Beatson propusiera tan valientemente y en
forma totalmente empírica la ooforectomía como
tratamiento para el cáncer de mama, para que se
descubriera que el ovario producía estradiol y de
esta manera darle una base científica a los
postulados de Beatson. La sustancia que
inicialmente había vislumbrado el vienés Emil
Knauer en 1850, fue descubierta por Allen y Dorsy
y la llamaron Estrógeno (Oistros deseos locos,
Gennein engendrar), ya que era la responsable
del estado de frenesí sexual, típico del estro,
en algunas especies.
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Sin embargo, no todo resultaba tan claro, ni
todas las pacientes se beneficiaban con los
tratamientos hormonales. Una pregunta comenzó a
hacer eco en la cabeza de muchos médicos,
pregunta que aún hoy día sigue vigente y es por
qué algunos tumores responden a la remoción de
los ovarios y otros no? Esta pregunta clínica es
un buen ejemplo de cómo comienzan los proyectos
de investigación. La mesada de trabajo y la cama
del paciente se relacionan en forma
bi-direccional. La respuesta a dicha pregunta se
encontró, al menos parcialmente, cuando se
descubrieron los receptores de estrógenos, sin
duda un evento fundamental para el entendimiento
de esta patología.
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La historia se remonta a 1957 cuando Jensen y
colaboradores determinaron que estos tejidos
blanco de estrógenos contenían un componente no
descripto hasta ese momento capaz de captar y
retener estradiol, al cual denominaron
estrofilina.
1920 -
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Lo paradójico de tal descubrimiento fue que
Jensen presentó estos resultados en el IV
Congreso Internacional de Bioquímica en Viena en
agosto de 1958, para una audiencia de 5 personas,
(3 de las cuales eran oradores). Basados en este
concepto y sabiendo que los estrógenos ejercen su
acción por medio de receptores intracelulares,
comenzaron a proponerse, a partir de mediados de
los 60, distintos tratamientos hormonales
tendientes a impedir el efecto proliferativo de
los estrógenos en el tejido neoplásico. Entre
estas sustancias, una se destacó por sus nobles
virtudes en varios aspectos el tamoxifeno.
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El tamoxifeno fue desarrollado en la década del
50, cuando se estaba buscando un anticonceptivo
oral que funcionara como antiestrógeno. La
inclusión del tamoxifeno en la terapéutica del
cáncer de mama produjo una revolución semejante a
la ooforectomía de Beatson. Desde 1986, la Food
and Drug Administration (FDA) aprobó el uso del
tamoxifeno como terapia adyuvante conjuntamente
con la quimioterapia en el tratamiento del cáncer
de mama en mujeres post-menopáusicas con ganglios
positivos y desde 1990, se lo utiliza tanto en
mujeres pre como post-menopáusicas con ganglios
positivos o negativos. Actualmente también se
utilizan los inhibidores de aromatasa como
alternativa terapéutica.
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CONCLUSIONES I

• La observación clínica es de fundamental
  importancia para iniciar el método científico. El
  ejemplo más claro de esta conclusión es la
  observación hecha por Beatson acerca de los
  fenómenos de lactancia en relación con la
  actividad ovárica.
• La experimentación humana, que hoy día sería
  motivo de severas críticas por parte de los
  comités de ética médica, resultó ser el eslabón
  principal para el avance en las teorías aquí
  explicitadas. El ejemplo más audaz es el de
  Beatson cuando comienza con las ooforectomías
  guiado sólo por sus observaciones clínicas.

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CONCLUSIONES II

• La conexión entre la observación clínica y el
  laboratorio básico debe ser ampliamente valorada
  si se pretende dar solución a problemas
  prevalentes de la salud humana. El ejemplo en
  este caso es el de Jensen al descubrir los
  receptores estrogénicos.
• Pasar de lo fisiológico a lo molecular y genético
  puede ser esclarecedor en términos de la
  patología, pero no deberá perderse de vista el
  motivo que originó una determinada investigación.
  En este sentido, el estudio de los genes no
  debería tentar a los investigadores a perderse
  en un mar de información genética si todavía hay
  mujeres que sufren de la enfermedad y que afecta
  otros aspectos de sus vidas más allá de lo
  biológico y molecular.

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MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION
estrofilina_at_yahoo.com.ar