La Prevencin del VIHSIDA

1
La Prevención del VIH/SIDA Buenas y Malas Noticias
Dr. Jorge Sanchez Investigador Principal UNIDAD
DE ENSAYOS CLINICOS

2
(No Transcript)
3
Eficacia de Condones
A pesar de los sesgos hacia efecto nulo (ej.
Prejuicio social, uso selectivo de condones con
parejas de alto riesgo, olvido, uso incorrecto,
etc.)
Estudios Longitudinales en Hombres y Mujeres
muestran HIV ? 80 95CT, GC ? por
lo menos 50HSV-2 ? por lo menos 30
70Vaginal infections (TV, BV) ?
modestamenteSyphilis ? cerca de
25HPV ? 70
Un ECC de mujeres con displasia, muestra una
acelerada eliminación del HPV y enfermedad por
HPV.
4
Clasificacion de Ensayos Clinicos Aleatorizados
para Prevenir el VIH
5
Ensayos Clínicos Controlados y Randomizados de
Circuncisión Masculina para Reducir la
Adquisición del VIH

• Rakai, Uganda
• Gray et al. Lancet 2007
• Kisumu, Kenya
• Bailey et al. Lancet 2007
• Orange Farm, South Africa
• Auvert et al. PLoS Med 2005

6
CIRCUMCISION
Orange Farm Trial
Kisumu Trial
Rakai Trial

Kaplan-Meier cumulative probabilities of HIV
detection by study group
Infectionfree probability as a function of time
randomization
Cumulative HIV seroincidence across groups by
treatment

• 61 reduction in HIV incidence

• 60 reduction in HIV incidence (as-treated anal)

• 60 reduction in HIV incidence (as-treated anal)

Auvert et al, PLoS 20052(11)1112-1122
Bailey RC et al., Lancet 2007369643-56
Gray RH et al., Lancet 2007369657-66
7
HIV Incidence by follow up interval
IRR 0.76
IRR 0.25
IRR 0.35
8
COMPARISON OF KERATIN THICKNESS ON THE EXTERNAL
AND INTERNAL MUCOSAL SURFACES OF HUMAN FORESKIN
Patterson et al. Am J Pathol 2002
9
S. McCoombe
10
Tratamiento Supresivo de HSV-2
11
Plausibilidad Biologica Suscetibilidad HSV-2
HIV

• HSV-2 causa ulceraciones macro- microscopicas
• Excreción del HSV-2 asociada a ? celulas CD4 en
  el cervix y de celulas dendriticas inmaduras
• Rebbapragada AIDS 2007
• Reactivación del HSV-2 es frecuente en Personas
  VIH immunocompetentes
• Estudios recientes con toma de muestras 4 veces
  al dia encuentra
• PCR en 20 de los diasof days
• Duracion media de la excresion de 13hrs
• Promedio 18 recurrencias /ano
• Marks, ISSTDR 2007

12
HPTN 039 Tratamiento supresivo de para prevenir
la adquisicion del VIH, N 3252
1380 HIV- HSV-2 mujeres y 1872 HIV- HSV-2 HSH
Harare, Zimbabwe Lusaka, Zambia Johannesburg, SA
Lima, Iquitos Pucallpa, Peru Seattle San
Francisco New York
Randomize
Acyclovir 400 mg bid
Placebo
Ambos brazos recibieron tratamiento episodico de
UG
1 Evento infection por VIH (estimado 3.5/yr
en brazo placebo Poder del 90 para detectar
reduccion del 50)
13
Evaluación de Elegibilidad 11,731

• Razones de exclusión 7,546 categorías
• Positivos para VIH 1,571
• Negativo VHS-2 o bajo positivo 4322
• Otros

3277 Randomizadas
1637 Intervención
1640 Control
13 VIH al enrolamiento 2 enrolamientos
duplicados
8 VIH al enrolamiento 3 enrolamientos duplicados

• Visita de Seguimiento Trimestrales
• 3 meses 1513/1625 (93)
• 6 meses 1488/1625 (92)
• 9 meses 1469/1625 (90)
• 12 meses 1450/1625 (89)
• 15 meses 1027/1208 (85)
• 18 meses 1030/1208 (85)

• Visita de Seguimiento Trimestrales
• 3 meses 1498/1626 (92)
• 6 meses 1475/1626 (91)
• 9 meses 1442/1626 (89)
• 12 meses 1422/1626 (87)
• 15 meses 1027/1212 (85)
• 18 meses 1028/1212 (85)

45 VHS-2 (-) al enrolamiento
34 VHS-2 (-) al enrolamiento
1591 Analizados
1581 Analizados
14
Características Demográficas y de Comportamiento
al Enrolamiento
15
Características Clínicas de los Participantes
() ITSs confirmada con laboratorio
16
Probabilidad Acumulada de VIH por brazo del
estudio
Libre de VIH
Tiempo en meses
P 0.39
17
Evento de Adquisición de VIH e incidencia por 100
personas año por genero

• Promedio HR 1.16 (95 CI 0.83-1.62)
• Tiempo excluido de las mujeres embarazadas que
  salieron del estudio, la incidencia de VIH en
  mujeres fue 3.8/100 p/año (Aciclovir) 3.3/100
  p/año (Placebo)
• Promedio HR 1.13 (95 CI 8.1-1.59)

18
Media trimestral de adherencia según conteo de
pastillas y auto reporte por brazo de tratamiento
Media de Adherencia a la Droga
Visita
Dosis perdidas consecutivas (gt reportadas a lt4
de visitas
19
Incidencia de VIH por nivel de Adherencia a la
droga de estudio
Para aquellos con gt105 de adherencia o falta de
información, RR 1.8 (0.4, 7.3) Basados en Modelo
de Cox, estratificado por sede y ajustado por
edad, presencia de ulcera genital al enrolamiento
y numero de parejas sexuales en los últimos 12
meses
20
Seguridad del Aciclovir Eventos Adversos Serios

• 63 (4) en el grupo de placebo
• Todos fueron considerados no relacionados
• 2 muertes
• Infecciones (n21), traumatismos (n12)
• 75 (5) en el grupo de Aciclovir
• Todos fueron considerados no relacionados
• 6 muertes (incluyen 3 de origen traumáticas)
• Infecciones (n22), traumatismos (n10)

21
Riesgo Relativo de Ulceras Genitales, Aciclovir
vs. Placebo, plt0.001 para todas las sedes
Riesgo Relativo de ulcera genital
GENERAL
US
PERU
AFRICA
Sedes de Estudio
En general, 37 de reducción en la incidencia de
ulcera genital en el grupo de Aciclovir Diferencia
s significativas en la reducción de las ulceras
genitales por región (p0.01)
22
Episodios de ulceras genitales por brazo
Ulcera Genital durante el estudio
Porcentaje de participante con ulcera genital
N de personas
Aciclovir
Placebo
Numero de recurrencias de ulceras genitales
durante el estudio
23
Frecuencia de detección de VHS-2 a partir de las
ulcera genitales durante el estudio
Solo 2 muestras positivas para VHS-1 ADN p
lt0.001
24
Conclusiones

• Aciclovir 400 mg 2 veces x día no reduce el
  riesgo de adquirir VIH entre HSH de alto riesgo
  seropositivos para VHS-2 y mujeres
• La adherencia a la droga de estudio fue excelente
• Aciclovir 400 mg 2 veces x día es seguro y bien
  tolerado, es el mas grande estudio de supresión
  de herpes
• El Aciclovir disminuye significativamente la
  incidencia de ulcera genital
• La cantidad de VHS-2 detectada en ulceras no fue
  reducida en Perú y Africa

25
Resumen

• Nuestro estudio es consistente con el estudio de
  Mwanza que mostró que no hay reducción en la
  adquisición del VIH entre mujeres de alto riesgo
  tratadas con Aciclovir 400 mg 2 veces al dia
• Sorprendentemente decepcionados
• La falta de eficacia esta relacionada con el
  concepto o la intervención?

26
Posibles Interpretaciones

• VHS-2 no es un factor de riesgo para VIH
• Poco probable que sea un confusor, dada la
  abundante información epidemiológica
• VHS-2 en Africa responde menos eficiente al
  Aciclovir
• Menor disminución en ulceras genitales y cantidad
  de VHS-2 en lesiones ulcerosas que en previos
  estudios
• Son la farmacocinética o susceptibilidad del
  Aciclovir un factor a tomar en cuenta?
• Fue la adherencia sobre-estimada por conteo de
  pastillas auto-reporte?
• Otras etiologías de Ulcera genital son también
  importantes?
• Hemos subestimado al VHS-2 en términos de
  frecuencia o reactivación respuesta inmune
  genital?
• Se necesita dosis mas altas, nuevas drogas o
  combinaciones para el tratamiento del HSV-2?
• Se necesita intervenciones para efectivamente
  disminuir la respuesta inmune genital al HSV?

27
Vacunas para la Prevención del VIH
28
Aproximaciones de Diseño para Vacuna Preventiva
Contra el VIH
29
Estudio STEP

• Estudio colaborativo entre Merck, HIV Vaccine
  Trials Network (HVTN), y la División de SIDA
  (DAIDS)/Institutos Nacionales de Salud de EEUU
• Protocolo Merck V520-023 y/o HVTN 502
• Estudio de Fase IIB Prueba de Concepto
• Concepto Inducción de respuestas de inmunidad
  mediada por células por la vacuna de estudio
  podrá
• Prevenir infección persistente por VIH y/o
• Controlar la replicación viral del VIH si ocurre
  infección
• www.stepstudies.com

www.stepstudies.com
30
Sitios de Investigación del Estudio STEP
31
Estudio STEPVacuna de Estudio

• Aleatorización 11 de vacuna activa placebo
• Vacuna MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef trivalente
• Placebo contiene solo excipientesno el vector
• Adenovirus Serotipo 5 utilizado como vector,
  deficiente en replicación debido a la deleción
  del gen E1
• 3 dosis de 1.5 x 1010 genomas virales,
  administrados por vía intramuscular (1 ml) en el
  Día 1, mes 1, y mes 6 post-randomización

www.stepstudies.com
32
Estudio STEPVacuna MRKAd5 HIV-1 Trivalente
Mezcla 111 de vectores Adenovirus Serotipo 5
codificando secuencias codon-optomizadas de gag,
pol, and nef de consensos cercanos del VIH-1 de
suptipo B
www.stepstudies.com
33
Estudio STEP Malas Noticias

• 21 de Septiembre del 2007
• DSMB recomienda suspender las vacunaciones
  pendientes
• NO es efectiva en prevenir la adquisición del VIH
• Igual número de infecciones entre los que reciben
  placebo y reciben vacuna
• NO es efectiva en alterar la historia natural
  entre los infectados
• Similar carga viral a los 6 meses entre los que
  reciben placebo y los que reciben vacuna
• NO HACE DAÑO
• 23 de Octubre del 2007 Se para el estudio
  hermano Phambili
• Aparente incremento en la susceptibilidad para
  adquirir VIH en aquellos que recibieron la vacuna

34
Descripción del Riesgo Base para adquisición del
VIH en hombres y mujeres
35
Estrategia de Análisis

• Estudio en base a eventos
• MITT (modificación de la intención de
  tratamiento) VIH negativos en línea base,
  recibieron gt 1 dosis de vacuna/placebo
• PP (por protocol) VIH negativos hasta la semana
  12, recibieron gt 2 dosis dentro de la ventana, no
  han sido violadores de protocolo
• Análisis interino
• Primer análisis planeado cuando ocurriesen 30
  infecciones en el estrato Ad5 lt200
• Guías de futilidad pre-especificadas
• p valor gt.50 para CADA punto de término
• Improbable que se alcance cualquier punto de
  término con posterioridad (lt 10)

36
Incidencia del VIH Ad5 ? 200Análisis interino
planificado
37

• Punto de Estabilización de la Carga Viral
• Ad5 ? 200
• Visitas interinas planificadas

Per-protocol
MITT
1-tailed p-value (benefit) 0.528 (for VEVLgt0)
1-tailed p-value (benefit) 0.656 (for VEVLgt0)
Hubo 1 infeccion femenina VLS 20,207 c/mL
(4.31 log10 c/mL)
38
Número de casos incluidos en análisis post-hoc
(Participantes varones)
Datos primarios revisados por el DSMB,
excluyendo 1 infección femenina
39
Número acumulado de infecciones por VIH
Población MITT (varones), Ad5 200
1-tailed p-value 0.322 (for VEINF lt 0) 2-tailed
p-value 0.581 (for VEINF ? 0)
Casos acumulados hasta el 17 Oct, 2007
40
Número acumulado de Infecciones por VIH
Población MITT (varones)
Total
Ad5 gt 200
1-tailed p-value 0.044 (for VEINF lt 0)
2-tailed p-value 0.077 (for VEINF ? 0)
1-tailed p-value 0.020 (for VEINF lt 0)
2-tailed p-value 0.029 (for VEINF ? 0)
Casos acumulados hasta el 17 Oct, 2007
41
Incidencia (95 CI) de Infección por VIH
Población MITT (varones)
18 es el LOQ para la prueba de Ad5 incluye
todos los casos de VIH hasta el 17 Oct, 2007
42
Variables incluidas en análisis
univariados/multivariados

• Vacuna vs. placebo
• Títulos basales de Ad5
• Circuncisión (auto-reportada)
• Edad
• Raza
• Region
• Factores basales de riesgo (6 meses previos)
• de parejas sexuales masculinas
• Sexo receptivo anal sin protección
• Sexo insertivo anal sin protección
• Uso de sustancias
• Infecciones de transmision sexual auto-reportadas

43
Variables incluidas en análisis
univariados/multivariados

• Vacuna vs. placebo
• Títulos basales de Ad5
• Circuncisión (auto-reportada)
• Edad
• Raza
• Region
• Factores basales de riesgo (6 meses previos)
• de parejas sexuales masculinas
• Sexo receptivo anal sin protección
• Sexo insertivo anal sin protección
• Uso de sustancias
• Infecciones de transmision sexual auto-reportadas

interacción significativa con vacuna vs. placebo
44
Otras variables asociadas con la adquisición del
VIH
45
Riesgo Relativo Estimado de Infeccion por VIH
Vacuna Placebo(95 CI)
El status de circuncision era desconocido para
el 49 (2.7) de los hombres. Todos los análisis
univariados y multivariados están basados en el
modelo de regresión del peligro proporcional de
Cox para datos de eventos en el tiempo.
46
Riesgo Relativo Estimado de Infeccion por VIH
Vacuna Placebo(95 CI)
El status de circuncision era desconocido para
el 49 (2.7) de los hombres. Todos los análisis
univariados y multivariados están basados en el
modelo de regresión del peligro proporcional de
Cox para datos de eventos en el tiempo.
47
Riesgo Relativo Estimado de Infeccion por VIH
Vacuna Placebo(95 CI)
El status de circuncision era desconocido para
el 49 (2.7) de los hombres. Todos los análisis
univariados y multivariados están basados en el
modelo de regresión del peligro proporcional de
Cox para datos de eventos en el tiempo.
48
Riesgo Relativo Estimado de Infeccion por VIH
Vacuna Placebo(95 CI)
El status de circuncision era desconocido para el
49 (2.7) de los hombres. Todos los análisis
univariados y multivariados están basados en el
modelo de regresión del peligro proporcional de
Cox para datos de eventos en el tiempo.
49
Peligro de Infeccion por VIH Población MITT
(varones)Método de estimación cruda usando
intervalos de 26 semanas
Intervalo de tiempo de infección por VIH estimado
en semanas relativas de randomizaciónEl resumen
excluye 1 infección en mujeres (grupo placebo con
Ad5 18). Población MITT incluye todos los casos
de VIH diagnosticados después de la línea base.
50
Resumen

• La prueba de concepto proporcionó resultados
  definitivos 33 meses después del enrolamiento del
  primer participante
• La vacuna no prevenía la infección ni disminuía
  el punto de equilibrio de la carga viral.
• Mayor número de infecciones en los receptores de
  vacuna que en los de placebo
• Esta tendencia parecía concentrarse en el estrato
  de seropositividad al Ad5 (randomización en base
  a estratificación)

51
Resumen (cont.)

• Análisis multivariados reafirman la tendencia
  hacia un aumento total en el riesgo de infección
  por VIH en receptores de vacuna versus receptores
  de placebo razón de peligro estimada (HR) 1.6 a
  2.0
• El riesgo incrementado de infección por VIH es
  más evidente en hombres no circuncidados con
  inmunidad pre-existente al Ad5 HRs de vacuna
  estimado en 4.2 a 4.8.
• En contraste, no hay evidencia de un riesgo
  incrementado en hombres circuncidados sin
  inmunidad pre-existente al Ad5 HRs de vacuna
  estimados en 0.6 a 0.8.
• Incertidumbre sobre si hay un riesgo incrementado
  en los seropositivos al Ad5 o los no
  circuncidados (uno pero no ambos factores de
  riesgo)

52
Direcciones e hipótesis futuras

• En espera de datos sobre el status de HSV-2,
  tipificación de HLA, redes de parejas sexuales,
  riesgo longitudinal
• Se realizarán análisis multivariados adicionales
• Posibles mecanismos para una adquisición del VIH
  aumentada potencial se está explorando en
  estudios de laboratorio.
• Estudios en receptores de vacuna y primates
  no-humanos
• Datos considerados en protocolos en desarrollo
  con otras aproximaciones hacia el Ad5

53
Profilaxis Pre-Exposición para la Prevención del
VIH
54
Iniciativa Pre-Exposición PrEP Andino

• Diseñado a evaluar si Truvada proporciona
  protección adicional a personas reciban
  intervenciones estándares de prevención
• 1,400 hombres en alto riesgo de adquirir VIH
• Perú (Lima, Iquitos) y Ecuador (Guayaquil)
• Seguimiento mínimo durante 18 meses
• Evaluaciones cada 28 días
• Toxicidad
• Seroconversión a VIH
• Resistencia a antiretrovirales
• Patrones de adherencia
• Comportamiento de riesgo
• Efectos post quimioprofilácticos en carga viral y
  CD4

55
Expansión del iPrEx
Enrolando
Planeado
Octubre de 2007
Número de participantes Número de Sedes
56
20 años de estudios epidemiológicos muestran una
asociación entre la falta de circuncisión e
infección por VIH

• 4 ecologic studies
• 37 cross-sectional studies
• 15 prospective studies
• Meta-analysis
• adjusted RR 0.42
• (95 CI 0.34-0.54)

x
Weiss et al. AIDS 2000
57
Ciencia para la Prevención del VIH

• Necesidad critica de nuevas estrategias de
  prevención del VIH
• Se requiere políticas basadas en la evidencia
• Cambio de comportamiento puede ser efectivo pero
  existen desafíos para encontrar intervenciones
  sostenibles
• Continuar evaluando intervenciones biológicas
• Supresión de HSV-2 supresión, PrEP,
  microbicidas, vacunas
• Estrategias únicas no funcionan
• PARGA Prevención Antiretroviral de Gran
  Actividad
• Prevención positiva
• Se requiere deseo político y activismo para
  conseguir mayores recursos para desarrollar
  ciencia en Prevención del VIH.

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Ensayos Clinicos para la prevencion del VIH
Mensajes para la casa

• Ensayos clinicos desafiantes y multicentricos
• Necesidad de colaboracion comunitaria
• Requiere sitios con liderazgo inspirador
• Constante lucha para lidear contra eventos
  inesperados
• Esperanza en el exito, esperar fracasos

Male circumcision trials
Explore, Nonoxynol-9, cellulose sulfate,
diaphragm, Merck adenovirus HIV vaccine trials
59
Prevención contra el VIH