TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA POR VIRUS B

1
TRATAMIENTO DE LA HEPATITISCRONICA POR VIRUS B
2
PREVALENCIA DE LA HEPATITIS B PUEDE ESTAR
INFLUIDA POR LOS MOVIMIENTOS MIGRATORIOS
World Health Organization. Geographic Prevalence
of HBsAg. Data from 1996 (unpublished).
Available at http//www.who.int/vaccines-surveil
lance/graphics/htmls/hepbprev.htm. Accessed July
8, 2005. 2002 Yearbook of Immigration
Statistics.Available at http//uscis.gov/graphic
s/shared/aboutus/statistics/yearbook/2002.pdf.
Accessed July 8, 2005. Mahoney FJ. Clin
Microbial Rev. 199912351-366.
3
HEPATITIS B

1. CRITERIOS DIAGNOSTICO HEPATITIS B CRONICA
2. OBJETIVO DEL TRATAMIENTO
3. FARMACOS
4. COMO Y CUANDO SE DEBEN DE UTILIZAR

4
Geographical distribution of HBV genotypes (2)
F
D
A,B,C,D
A
C
D
C
Bj
D
D
D
Ba
E
F
F
A
A,B,C,D

• Genotipo C evolución más severa.Riesgo de
  hepatocarcinoma
• Responden mejor al IFN genotipo A-B

Fung SK, Lok AS. Hepatology 2004 40790792.
5
R.E.V.E.A.L. HBV Study
INCIDENCIA ACUMULADA DE CIRROSIS EN RELACION CON
LA CARGA VIRAL
37.1
1.0 x 106 n627 1.0-9.9x105 n344 1.0-9.9x104
n649 300-9.9x103 n1210 lt300 n944
23.0
10.0
6.3
5.2
100.000 COP/ML Equivale 20.000 ui/ml
Iloeje U, et al. DDW 2005. Poster M925.
6
INCIDENCIA ACUMULADA DE HEPATOCARCINOMA EN
FUNCIÓN DE DNAVHB
N3653
1.000.000cop/ml
100.000
INCIDENCIA ACUMULADA
All participants
HBeAg (-)
gt1.000.000
100.000cop/ml
100.000
HBeAg (-) with normal ALT
HBeAg (-) with normal ALT and no LC
Chen CJ et al. , JAMA 2006 295 65-73
7
VHB DNA

• DNA puede persistir en personas con
• HBsAg negativo,
• HBcAc positivo,
• HBsAc positivo

Lok.Gastroenterology 20011201828-1853
8
Criterios diagnósticos Hepatitis B crónica

• HBsAg gt 6 meses
• HBV DNA en suero gt20.000 ui/ml
• Elevacion de transaminasas de manera persistente
  o intermitente.
• Biopsia hepatica mostrando hepatitis cronica con
  inflamacion severa o moderada

9
HEPATITIS CRONICA B.HBeAg positivoCriterios
diagnósticos
HBsAg positivo
ALT gt 2 V.N
VHB DNAgt 20.000 UI/ML
HISTOLOGIA COMPATIBLE CON HEPATITIS CRONICA
10
Hepatitis crónica B. HBeAg negativoCriterios
diagnósticos (Mutante pre-core)
ALT elevada o normales, fluctuantes
HBsAg positivo
DNA VHB gt 2.000 ui/ml
HISTOLOGIA DE HEPATITIS CRONICA
11
OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

• HBeAg positivo
• HBeAg HBeAc
• DNAlt2000 ui/ml
• ALT normal

• HBeAg negativo
• DNAlt200 ui/ml.
• Normalización de ALT

x
Frenar evolución a Cirrosis y Hepatocarcinoma
Pawlotsky et.al Gastroenterology
2008134405-415
12
Definición de respuesta a la terapia antiviral

• Respuesta bioquímica
• Descenso o normalización ALT
• Respuesta virológica
• DNA VHB indetectable(PCR),
• Pérdida de HBeAg.
• Respuesta histológica.
• Descenso en 2 puntos en el índice de actividad
• No empeoramiento de la fibrosis
• Respuesta completa.

13
Definición de respuesta a la terapia antiviral

• 1. No respondedor primario
• - Nucleós(t)idos No haber conseguido un
  descenso de 1 log a los 3 meses
• - Interferon No haber conseguido un descenso de
  1 log a los 6 meses
• 2. Recaedor virológico
• - DNA gt de 1 log tras suprimir el
  tratamiento

2 determinaciones con 4 semanas de diferencia
14
HEPATITIS B

1. CRITERIOS DIAGNOSTICO HEPATITIS B CRONICA
2. OBJETIVO DEL TRATAMIENTO
3. FARMACOS
4. COMO Y CUANDO SE DEBEN DE UTILIZAR

15
Hepatitis B HBeAg IFN alfa-2 a vs PEG IFN
alfa-2
PEG IFN alfa 2 a -Mayor respuesta global -Dosis
180 mcg/sem
28
27
24
19
Respuesta -pérdida de HBeAg. -DNAVHBlt500
cop/ml. - ALT normal. Duracion tto 24 semanas

RESPUESTA
12
N49
N46
n.143
N51
N48
P0.036
90mcg/S
4,5mu/ml
180mcg/s
270McgIc/s
Respuesta global PEG IFN
IFN alfa-2 a
PEG IFN alfa-2a
J.Viral Hepat 200310298-305
16
INTERFERON FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA

• Transaminasas altas
• VHB DNA bajo
• Genotipo (como el abecedario)
• A 60 de respuesta
• B 42
• C 32
• D 28

17
Ventajas del Interferon

• Duración 48 semanas
• No resistencias
• Respuesta sostenida hasta 33
• El indice de pérdida de HBsAg 3-8

TariK A. Clin Liver Dis 11(2007) 839-849
18
LAMIVUDINAanálogo de los nucleósidos
No produce toxicidad mitocondrial
Análogo doxicitidina, actividad antiviral contra
VHB VIH
Durante el tratamiento los pacientes HCB
presentan una recuperacion de los linfocitos T
frente al VHB
19
LAMIVUDINA.2

• Buena absorción por via oral
• No se afecta por la ingesta de comida
• Difunde libremente en los tejidos
• Penetra a través de la placenta y llega a la
  circulación fetal , leche materna
• Eliminación renal
• Ajuste de dosis según la función renal
• INCONVENIENTE Aparición de mutantes resistentes

20
Lamivudina HBeAg . 48 semanas
Seroconversion 16-18. 1 año de tto.
de pacientes con descenso en 2 puntos la
actividad inflamatoria
Mejoría histológica 52 semanas
Dienstag
Lai CL N.EnglJ Med 1998 Jul9,339(2)61-8 Dienstag
JL.et.al.N Engl J Med 1999 Oct 21341(17)1256-63 S
hiff ER J Hepatol 2003.Jun. 38(6)818-26
21
Lamivudina HBeAg -
60
RECAIDA 90 al suprimir el tto
22
TASAS DE RESISTENCIA A LAMIVUDINA, ADEFOVIR Y
ENTECAVIR
Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic
hepatitis B Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol
3 446458 doi10.1038/ncpgasthep0550
23
LAMIVUDINA HBeAg -

• NO ES UN TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA ADECUADO
  PARA PACIENTES QUE PRECISEN UN TRATAMIENTO
  PROLONGADO

LOK .Hepatology febrero 2005
24
LAMIVUDINA. RESISTENCIASHBeAg positivos

• Respuesta a las 4 semanasN 180
• DNA VHB lt 2000 UI/ml prolongar el tratamiento
  con LAMIVUDINA sin peligro de resistencias
• DNA VHB gt 2000 UI/ml suspender LAMIVUDINA
• 83 de mutaciones YMDD / 5 años
• Mutacion YMDD disminuye la respuesta a Adefovir
  o Entecavir

M-F Yuen Hepatology2007Vol 46 nº 6
25
LAMIVUDINA INDICACIONES ESPECIALES

• Lista de espera transplante hepático???
• Portadores inactivos que van a ser sometidos a
  tratamiento inmunosupresor.
• Transmisión vertical en madres con carga viral
  alta
• Hepatitis fulminante

26
ADEFOVIR
Inhibicion competitiva de la síntesis de ADN por
la polimerasa ADN y transcriptasa reversa
Dosis 10 mg/día
EFICAZ -Cepa salvaje -Mutante precore
-Mutantes resistentes lamivudina
Vida media 5-7 horas Excrecion urinaria
27
Adefovir HBeAg
10 mg N171 30 mg N173 Placebo N171
Histología puntos knodell 53 2 puntos 59 3 puntos 25
DNA Negativo 21 39 Ninguno
HBeAg negativo 12 14 6
ALT normales 48 55 16
Duración de la respuesta Media de 80 semanas de
tratamiento.HBe seroconversion mantenida en 92.
Doble ciego Multicéntrico N 515 48 semans
Marcellin P. N.Engl J Med 2003 348808-16
28
Adefovir HBeAg-
10 mg N171 Placebo N171
Histología puntos knodell 64 2 puntos 33
DNA Negativo 51 Ninguno
ALT normales 72 29
Doble ciego Multicéntrico N 184,, 48 semans
Hadziyannis SJ.N.Engl.Jmed 20053522673-2681
29
ADEFOVIR HBeAg -
5 años 65 DNA indetectable en suero .
71
30
TASAS DE RESISTENCIA A LAMIVUDINA, ADEFOVIR Y
ENTECAVIR
Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic
hepatitis B Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol
3 446458 doi10.1038/ncpgasthep0550
31
ENTECAVIR
Más potente que lamivudina como inhibidor de
replicación viral
Activo frente a cepas resistentes a
lamivudina,emtricitabina clevudina o
adefovir
Excrecion renal, ajustar dosis si aclaramiento de
creatinina lt 50 ml/min
Administración vía oral. Vida media 15 horas
Gastroenterol hepatol.200730(5)285-93
32
ENTECAVIR EFECTOS SECUNDARIOS

• Cefalea, tos, dolor, abdominal
• Elevación de transaminasas 17-27

33
ENTECAVIR
Doble ciego 24 semanas N169
Lamivudina 100 mg/día Entecavir 0.5 mg/día
DNA negativo 57,5 83,7
ENTECAVIR gt LAMIVUDINA EN CONSEGUIR LA REDUCCIÓN
DE LA REPLICACIÓN VIRAL A LOS 6 MESES DEL TTO CON
UN PERFIL DE SEGURIDAD EXCELENTE
Lai CL .Gastroenterology 20021231831-8
34
Entecavir v LamivudinaHBeAg (No inferioridad)
Plt0.001
N 638 Duracion del tto. 48
semanas
de pacientes
Mejoria en fibrosis 36-38
Plt0,045
P0,01
C.Lai. N.Engl.j.Med.2006. 35410.1065-1074
35
Entecavir v LamivudinaHBeAg (No inferioridad)
HBeAg positivo N709 48
semanas
Mejoria IS fibrosis 39-35
ALT normal
DNA negativo
p.0,45
95IC2,6-17,2,p0,009
P0.01
P0,02
T.T.Chang.N.Engl.j.Med.2006. 35410.1065-1074
36
Entecavir en pacientes resistentes a Lamivudina
Pacientes.286 HBeAg /48S Entecavir 1 mg Lamivudina 100mg/dia
Respuesta histológica 55 28
Respuesta virológica 21 1
ALT normal 75 23
Sherman Gastroenterology.2006130.2039-2049
37
TASAS DE RESISTENCIA A LAMIVUDINA, ADEFOVIR Y
ENTECAVIR
Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic
hepatitis B Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol
3 446458 doi10.1038/ncpgasthep0550
38
OTROS TRATAMIENTOS

• Telbivudina
• Tenofovir
• Emtricitabina (Emtriva)
• Tenofovir (Viread). Parecido Adefovir
• TRUVADA

39
DURACION DE LA RESPUESTAHBeAG
Lamivudina 100 MG 48-52 S. Adefovir 10 mg 48 S Entecavir 0,5 mg 48 S Telbivudina 600 mg 52 S
Pérdida de VHBDNA 40-44 21 67 60
Pérdida HBeAg 17-32 24 22 26
Pérdida HBsAg lt1 0 2 0
Duracion de la respuesta 50-80 90 60 80
La seroconversión aumenta al prolongar el
tratamiento más del 40 con LMVADV o 3 años con
ETV.
40
DURACION DE LA RESPUESTA EN HBeAg -
Lamivudina 100 mg 48-52 S Adefovir 10 mg 48 S Entecavir 0,5 mg 48 S Telbivudina 600 52 S
DNA NEGATIVO 60-73 51 90 88
ALT normal 60-79 72 78 74
Mejoría histológica 60-66 64 70 67
Duración de la respuesta lt 10 5
41
HBeAg
lt 20.000 UI/ ml
gt 20.000 UI/ ml
ALT
ALT normal
lt 2 V.N
gt 2 V.N
Tratamiento poco eficaz
/- BIOPSIA
gt 40 años Antecedentes familiares CHC
IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd
BIOPSIA
OBSERVACIÓN
FIBROSIS
NO FIBROSIS
HEPATOLOGY, Lok 2007
42
HBeAg -
lt 2.000 UI/ ml
gt 2.000 UI/ ml
ALT
ALT normal
lt 2 V.N
gt 2 V.N
BIOPSIA
IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd
FIBROSIS GRADO 1-2
OBSERVACIÓN
HEPATOLOGY, Lok 2007
43
HBeAg -
lt 2.000 UI/ ml
gt 2.000 UI/ ml
ALT
ALT normal
lt 2 V.N
gt 2 V.N
BIOPSIA
IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd
FIBROSIS GRADO 1-2
OBSERVACIÓN
HEPATOLOGY, Lok 2007
44
Cirrosis
COMPENSADA
DESCOMPENSADA
DNA
LAMIVUDINA O ADEFOVIR
gt 2.000 UI/ ml
lt 2.000 UI/ ml
ALT
ANÁLOGOS NUCLEÓS(T)IDOS
Normales
REMITIR A CENTRO DE TRASPLANTE HEPÁTICO
Elevadas
OBSERVACIÓN
45
La mejor forma de evitar la aparición de
resistencias es la adecuada selección de los
pacientes que pueden beneficiarse del tto.
GRACIAS POR SU ATENCION
46
potencia Barrera genetica Resistencias
lamivudina baja Altagt30 2 años
Telbivudina baja Altagt10 2 años
Adefovir /- baja Intermedia 5-10 2 años
Entecavir alta Baja 0-2
Tenofovir ??? Baja. ??
47
Controles

• VHB DNA Basal,cada 3-6 meses
• ALT Basal,cada 3-6 meses
• Hbe/Ag/HBeAc Basal, cada 6 meses
• Fallo 1º Si después de 3 meseslt 1 log VHBDNA
• SubóptimoSi después de 3 meses gt1 log pero lt 2-3
  log.

Pawlotsky et. Al. Gastroenterology 2008
48
MANEJO DE LAS RESISTENCIAS

• Prevención
• Monitorización.
• VHBDNA cada 3-6 meses durante el tto
• Confirmar resistencias con estudio genotípico
• Tratamiento
• Lamivudina resist Añadir Adefovir o tenofovir
• Stop Lamiv, cambiar trubada
• Stop Lamiv, Cambiar entecavir

49
MANEJO DE LAS RESISTENCIAS.2

• Adefovir Añadir Lamivudina
• Stop e iniciar TRUBADA
• Cambiar o añadir Entecavir

• Entecavir Añadir Adefovir
• Añadir Tenofovir

50
RESISTENCIAS
de resistencias
HEPATOLOGY.Febrero 2007
51
Adefovir HBeAg / HBeAg -
Pacientes 185
52
Biopsia Hepatica ???

1. Dudas diagnosticas
2. Elevacion intermitente de ALT y viremia en
   pacientes presuntamente portadores inactivos

NO BIOPSIA -Condiciones claras de tratar -Evaluar
respuesta al tratamiento
x
Hepatology. Vol 5 N2.2007
Gastroenterol Hepatol.200629(supl 2)21630
53
ADEFOVIRLAMIVUDINA, EN PACIENTES RESISTENTES A
LAMIVUDINA.42 S
Pacientes 145 resistentes a Lamivudina. Cirrotic
os73 HBeAg - 86 Genotipo D

• Objetivo Resistencia genotípica(rt181T/V,rtN236T
  )
• Virológico breakthrough(gt 1
  log)
• Resistencia clínica al ADV (ALT)
  

RESULTADOS 1.Pacientes 116 (80) DNA negativo
ALT normal 67
(84) No resistencias A los 4 años de tto .
Resistencias 4
Gastroenterology 20071331445-1451
54
TELBIVUDINA. HBeAg

• Análogo de los nucleosidos
• Más potente que Lamivudina en suprimir la
  replicacion viral
• Alto indice de resistencias cruzadas con la
  Lamivudina

1 AÑO 1 AÑO 2 AÑO 2 AÑO 1AÑO 2AÑO
DNA- ALT NORMAL DNA- ALT NORMAL HBeAg - HBeAg -
TELBIVUDINA 60 77 54 67 26 34
LAMIVUDINA 40 75 38 61 23 29

1. Los resultados en pacientes HBeAg negativo son
   superponibles

Lai CL.Hepatology 200542(suppl)748A
55
ENTECAVIR en pacientes resistentes a la
LAMIVUDINA y/o mutacion YMDD
282 Pacientes DNA detectable tras 24 semanas con Lamivudina 100mg 282 Pacientes DNA detectable tras 24 semanas con Lamivudina 100mg 282 Pacientes DNA detectable tras 24 semanas con Lamivudina 100mg 282 Pacientes DNA detectable tras 24 semanas con Lamivudina 100mg 282 Pacientes DNA detectable tras 24 semanas con Lamivudina 100mg
Lamivudina 100 Entecavir 1mg Entecavir 0,5 mg Entecavir 1 mg
Semana 24 ADN- 14 14 51 79
ALT normal 6 47 59 68
56
TENOFOVIR(Viread)

• Estructuralmente similar Adefovir
• Menos nefrotóxico
• Dosis 300 mg/Adef 10 mg

57
TENOFOVIR(Viread)

• Estructuralmente similar Adefovir
• Menos nefrotóxico
• Dosis 300 mg/Adef 10 mg

58
TENOFOVIR(Viread)

• Estructuralmente similar Adefovir
• Menos nefrotóxico
• Dosis 300 mg/Adef 10 mg

59
Manifestaciones de la resistencia antiviral
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
Brote Hepatitis
Progresión virológica
Resistencia genotípica
Progresión bioquímica
Años
ADN VHB (Log10 IU/mL)
ALT (UI/L)
60
IFN alfa.Meta-análisis HBeAg
8 vs 2 negativizan HBsAg 33 vs 12 negativizan
HBeAg
37
33
INTERFERON PLACEBO
17
12
8
2
HBeAg-
15 ensayos randomizados 837 pacientes
Ann Intern Med 1993119312-23
61
INTERFERONESINTERFERON STD.INTERFERON PEGILADO

• EFECTO ANTIVIRAL y ANTIPROLIFERATIVO
• EXAGERA LA RESPUESTA INMUNE CELULAR
• FRENTE A LOS HEPATOCITOS INFECTADOS CON VHB
• PUEDE HABER ELEVACIÓN DE TRANSAMINASAS
• 4. EFECTOS SECUNDARIOS