HIALINOSIS FOCAL Y SEGMENTARIA

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HIALINOSIS FOCAL Y SEGMENTARIA

• Grupo de estudio y prevención de las
  Glomerulopatías, SUN- Centro de Nefrología.
  Hospital de Clínicas.

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INTRODUCCIONPODOCITO

• 1929 Zimmermann describió por primera vez al
  podocito como una célula con múltiples
  ramificaciones.
• Fries en 1989 adjudica a la incapacidad para la
  replicación del podocito al inicio de la injuria
  y degeneración nefronal.
• Con el descubrimiento de tres enfermedades
  hereditarias que por falla podocitaria determinan
  HFS e Insuficiencia renal, es que se progresó en
  la estructura molecular de la barrera de
  filtración glomerular y el podocito.

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• Dichas enfermedades son
• Sindrome Nefrótico congénito de tipo
  finlandés Sindrome Nefrótico córtico-resistente
• Forma familiar autosómica dominante de HFS.
• En estas enfermedades se ha descripto que la
  mutación de un gen que codifica una proteína
  podocitaria determina proteinuria masiva y
  degeneración nefronal.

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LA BARRERA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR

• Constituye una barrera física al pasaje de
  macromoléculas del plasma al espacio urinario.
• Altamente selectiva, permite el pasaje de agua y
  solutos.
• Compuesta por endotelio glomerular la membrana
  basal la célula epitelial visceral podocito.

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Foto barrera
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Membrana Basal Glomerular (MBG)

• Se encuentra entre el endotelio glomerular y los
  podocitos.
• Compuesta por Laminina, colágeno tipo IV y
  proteoglicanos sulfatados.
• Su espesor es único ya que proviene de la fusión
  de dos MB durante el desarrollo una sintetizada
  por el endotelio y otra por el epitelio.

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PODOCITO

• ESTRUCTURA Y FUNCIÓN

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PODOCITO

• Las células epiteliales glomerulares comprenden
  dos tipos
• a) parietales forman la cápsula de Bowman,
  determinandouna capa impermeable que conduce el
  filtrado glomerular hasta el túbulo proximal.
• b) viscerales o podocito, célula que cubre la
  superficie externa del ovillo glomerular.

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PODOCITO

• Célula altamente especializada, pero aún su
  función no está totalmente definida.
• Se supone que interactúa contrarrestando las
  fuerzas de distensión, permitiendo que se
  desarrollen altas presiones de perfusión en el
  capilar glomerular.
• Participa en establecer las propiedades de
  permeabilidad del filtro glomerular.

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PODOCITO

• Su estructura puede dividirse en tres sectores
• 1- cuerpo celular que contiene el núcleo y
  organelos.
• 2- procesos mayores con microtúbulos y filamentos
  intermediarios.
• 3- procesos menores o podocitarios, conteniendo
  filamentos de actina en su interior, en contacto
  con la MBG.
• Cada proceso podocitario de une al adyacente
  a través de un tipo de unión especializada
  llamada slit diaphragm

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SLIT DIAPHRAGM

• En el podocito maduro SD representa el único
  punto de contacto entre podocitos.
• Después de la descripción inicial morfológica de
  Rodewald y Karnovsky en 1974, recién en 1999
  Tryggvason descubre que la mutación del NPHS1,
  gen que codifica a la nefrina, es la causa
  molecular del SNo congénito de tipo Finlandés,
  que presenta fusión de los FP.

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NEFRINA

• El rol de la nefrina es crítico para mantener la
  indemnidad de la barrera de filtración
  glomerular.
• Es una proteína de transmembrana,de elevado PM
  185 KD,1241 aa, con dominio Ig-like.
  Interaccionaría con otra molécula de nefrina al
  otro lado de slit-diaphragm.
• La inyección a ratones de AcMo que reconocen el
  dominio extracelular de la nefrina inducen
  proteinuria con fusión de los FP.

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SLIT DIAPHRAGM

• CD2AP proteína adaptadora de la nefrina con el
  citoesqueleto (actina).Los ratones con CD2AP
  knockout fallecen las semanas del nacimiento con
  borramiento de los FP y SN.
• La NEPH1, proteína de transmembrana. Se sabe su
  importancia ya que su ausencia en ratones
  determina borramiento de los FP y SN. Aún se
  desconoce como interactúa con la nefrina.
• ZO-1 proteína localizada en el lado
  citoplasmático de la SD, participaría en la
  traducción de señales al interior del podocito.

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SLIT DIAPHRAGM

• Podocina Proteína de 42KD, forma de horquilla
  que interacciona con nefrina y CD2AP. Su mutación
  determina en el niño SN córtico-resistente que
  progresa a IRT rápidamente.
• FAT proteína de 516 KD, se localiza junto a la
  nefrina y el dominio citoplasmático se une a la
  ZO-1.
• P- caderina proteína de transmembrana, con 5
  dominios extracelulares y unión a ß-catenina en
  el citoplasma y a su vez con la a-catenina y
  con ZO-1 vía a-actinina del citoesqueleto.
  Interacciona con otra molécula P-caderina al otro
  lado de SD.

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INTERACCIÓN PODOCITO-MBG

• Receptores específicos anclan el podocito a la
  MBG.
• a3ß1 integrina proteína de transmembrana
  podocitaria que se une al colágeno, fibronectina,
  laminina y entactina/nidogen. La unión del
  citoesqueleto actina se produce a través de
  moléculas de adaptación vinculina, paxilina,
  talina.
• Distroglicano unen el citoesqueleto (utrofina) a
  la MBG (laminina-agrin-perlecan).En la LGM su
  expresión estaría disminuída.

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• Varias capas de cargas negativas recorre el
  ultrafiltrado del plasma antes de llegar a la luz
  tubular.
• A- glicocalix del endotelio fenestrado.
• B- La MBG, cuya lámina rara interna es rica en
  glicosaminoglicanos sulfatados, la lámina densa
  en colágeno tipo IV y la lámina rara externa en
  glicosaminoglicanos sulfatados, laminina y
  fibronectina.
• C- el espacio potencial entre los procesos
  podocitarios, con glicocálix rico en
  glicoproteínas sialadas, podocalixyn.
• Esto facilita la conductancia al agua, iones y
  pequeñas moléculas, limitando al mismo tiempo el
  pasaje de proteínas con carga negativa (
  albúmina y otras macromoléculas).

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CITOESQUELETO (CE)

• Contrarresta las fuerzas de distensión
  proveniente del impulso sistólico.
• Actina densa red de filamentos de actina que
  establecen la unión del FP a la MBG y a la SD.
• Microtúbulos y filamentos intermedios se
  encuentran en los procesos podocitarios mayores y
  cuerpo celular.

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CITOESQUELETO (CE)

• La fusión de los FP se inicia en el CE,
  resultando en una alteración en la interacción
  célula-célula en SD y con la MBG. Se piensa que
  es la traducción morfológica de una respuesta
  compensadora al stress mecánico. En modelos de
  lesión podocitaria como protamina o puromicina se
  produce proteinuria y fusión de los FP. Se
  definió el rol de cada uno de los componentes del
  CE. En el modelo de riñón aislado la depleción de
  calcio, baja temperatura y no la colchicina
  lograron reducir en un 50 la acción de la
  protamina.

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Señales en el Podocito

• La Angiotensina II (Ag II), tiene múltiples
  acciones, si bien se creía que actuaba
  preferentemente en las células mesangiales, se ha
  visto que el tratamiento con IECA reduce la
  hipertrofia podocitaria después de nefrectomía
  subtotalen ratas. No sólo modularía la morfología
  sino también la función. El podocito respondería
  a la AgII con un aumento reversible de (Ca) i.

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Señales en el Podocito

• Posibles consecuencias
• Modificación de las estructuras contráctiles del
  FP con cambios en el Kuf.
• En modelos experimentales de IRC, la injuria
  podocitaria inicia y mantiene la progresión a
  la glomeruloesclerosis.La inhibición de la AgII
  disminuye la proteinuria por interacción con el
  filtro glomerular. Estudios recientes demuestran
  que los IECA o anti-AT1 afectan la expresión de
  las proteínas de SD.
• En ratas Wistar proteinúricas, cambió el patrón
  de distribución de ZO-1, hecho que se previno con
  el tratamiento con IECA.
• En modelos de progresión con ratas diabéticas se
  vio disminución del ARNm de la nefrina y su
  expresión, hecho que se previno con el
  tratamiento con IECA o anti-AT1.

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Mecanismos de daño podocitario

• 1-radicales libres
• 2-toxinas
• 3-anticuerpos
• 4-Complemento
• 5-stress mecánico

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Radicales libres

• H2O2 altera IFG,FSR y barrera de filtración
  glomerular.
• Modelos experimentales se detecta aumento en la
  producción de ROS.
• Nefrosis puromicina
• Nefritis heyman
• modelo HFS
• En estas patologías el pretratmiento con
  scavengers de ROS previno el desarrollo de Pru y
  fusión de los FP.

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Complemento

• Los glomérulos sanos tienen CR1.
• CR1 une C3b y C4b, favoreciendo el Cl de ICC,
  () fagocitosis y dism. Act. C3 convertasa.
• Regulación en menos de CR1 en GNRP, GN lúpica y
  HFS colapsante.
• El pretratamiento de ratas con CR1 soluble dism.
  La pru en la nefritis de Heyman.

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Injuria podocitaria

• Diferentes noxas determinan un cambio
  estereotipado en la conformación del podocito
• Hipertrofia celular
• Fusión FP
• Atenuación cuerpo celular
• Formación pseudoquistes
• Gotas de reabsorción citoplasmática.
• Despegamiento e la MBG.