PODOCITOPAIAS

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Las enfermedades glomerulares abarcan un amplio
espectro de síndromes clínico patológicosConjunt
amente determinan el 90 de las IRTCosto
tratamiento 20 billones de dólares anuales en
USAEl podocito tiene un rol central regulando
tanto el adecuado desarrollo glomerular como la
evolución a la glomeruloesclerosisActualmente
podemos ubicar a todas las enfermedades
glomerulares como podocitopatías con resultados
predecibles basados en la biología podocitaria
afectada por fenómenos temporales, genéticos y
ambientales
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• Se desprende la importancia de preservar el
  podocito y evitar la progresión así como los
  esfuerzos en la investigación básica para
  entender la biología podocitaria y el
  desarrollo de estrategias prácticas para la
  monitorización clínica de la disfunción, lesión y
  pérdida podocitaria

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• Diferentes trabajos clínicos y experimentales
  basados en la teoría de la hiperfiltración de
  Brenner et al sostienen que el adecuado control
  tensional, la inhibición de la AT ll y la
  reducción de la Pu son casi igualmente efectivos
  en reducir la velocidad de progresión.
• Esto implica que hay mecanismos comunes
  determinando la progresión.
• Recientemente la identificación de mutaciones
  causando fenotipos glomerulares, reportes
  clínicos y modelos experimentales simplifican el
  concepto de enfermedad glomerular en la que el
  factor común determinante es la injuria,
  disfunción y/o pérdida podocitaria

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• Mecanismos ambientales, tóxicos, genéticos,
  inmunológicos, infecciosos, oxidativos,
  metabólicos, hemodinámicos, etc. pueden tener al
  podocito como objetivo
• Dependiendo en qué momento del desarrollo
  glomerular, la progresión de la noxa, y que tan
  significativo y rápido sea el impacto sobre el
  glomérulo es que se presentarán los diferentes
  fenotipos clínicos

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• El desarrollo y mantenimiento de una estructura y
  funcionamiento glomerular normales requiere la
  coordinación y señalización adecuadas entre todas
  las células glomerulares, mesangiales,
  endoteliales,
• epitelial parietal y visceral (podocito).
• Esto queda jerarquizado por el hecho de que para
  el desarrollo y función normal de la célula
  mesangial y endotelial es fundamental la
  producción del factor de crecimiento endotelial
  vascular A por parte del podocito
• El podocito es la llave organizadora para el
  desarrollo y mantenimiento glomerular

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Se enfatiza por un lado el rol de llave del
podocito gobernando el desarrollo glomerular,
culminando en un glomérulo normal maduro
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• Etapa S el podocito comienza a ser
  reconocido en esta etapa por la expresión de
  proteínas llave. Concomitante hay invasión de
  las células mesangiales y vasos sanguíneos. El
  podocito se separa de las células epiteliales
  parietales para formar lo que será el espacio de
  Bowman.

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Etapa de halo o forma de cabeza los
podocitos rodean los vasos sanguíneos en
crecimiento hacia el mesénquima . La podocalyxina
está presente en la zona apical del podocito y
tracciona las uniones intercelulares mientras
migran hacia la superficie lateral del podocito
lo que va formar parte luego de la hendidura
diafragmática. Conjuntamente se desarrolla la MBG
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• Etapa en asa capilar incluye la invaginación de
  la superficie para aumentar el área de filtrado,
  así como el desarrollo de los pies de los
  podocitos y las interdigitaciones entre éstos y
  la MBG subyacente.
• Esta será sintetizada por los podocitos en
  colaboración con las células endoteliales y
  mesangiales .
• Las interdigitaciones de los pies de los
  podocitos aumentan sensiblemente el espacio entre
  ellos necesario para una filtración eficiente.
• Las uniones especializadas o hendiduras
  diafragmáticas formadas por proteínas
  especializadas, permiten la filtración, tienen
  función de señalización y forman puentes entre
  los podocitos

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• Glomérulo maduro maximiza el área de
  superficie de filtrado con el desarrollo de
  proyecciones digitales entrelazadas y formadas
  por la célula endotelial fenestrada en la parte
  interna, una MBG delgada pero fuerte y
  especializada en el centro y los procesos
  podocitarios interdigitalizados y conectados por
  la hendidura diafragmática en la pare externa

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• El sistema requerido para crear y mantener la
  compleja estructura glomerular aún no se entiende
  totalmente.
• Hay una regulación genética superior y se
  necesita una coordinación entre todas las células
  glomerulares lo que también juega un rol de
  llave.

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• Los sistemas de señales claves que organizan la
  creación y mantenimiento de la compleja
  estructura glomerular, aún no estan bien
  establecidos.
• Se sabe que son necesarios algunos genes
  reguladores masters que controlan la expresión
  de otros genes.

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• En última instancia el proceso de nefrogénesis
  culminará con la producción de 2 riñones, c/u con
  1 millón de nefronas, los que conjuntamente
  deberán filtrar 100 ml de plasma por minuto con
  una alta eficiencia

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Por otro lado se señala el impacto de la injuria
y depleción podocitaria que determina finalmente
la glomeruloesclerosis global

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Reemplazo del podocito e hipertrofia compensadora

• El podocito maduro tiene una capacidad limitada
  para dividirse in situ.
• En qué magnitud pueden ser reemplazados durante
  la vida adulta y si es así, cómo y en qué
  porcentaje, aún no está establecido.
• Un mecanismo potencial para el reemplazo
  podocitario es la inmigración de células stem
  cell desde la médula ósea a través de la sangre.
  En este caso las células deberían atravesar la
  MBG para llegar a su destino.
• Otro es la migración de células del epitelio
  parietal desde la superficie de la cápsula de
  Bowman hacia el ovillo glomerular cambiando hacia
  el fenotipo podocitario
• Otra pregunta relacionada hasta qué grado pueden
  hipertrofiarse los podocitos para reemplazar la
  pérdida de podocitos vecinos o para compensar el
  agrandamiento glomerular ?

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• Expansión mesangial se asocia a la pérdida de
  algunos podocitos (20), con disminución del
  área de filtrado glomerular

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• Formación de adhesiones (sinequias) la
  pérdida de podocitos resulta en áreas de
  superficie de filtración, resultando en la
  adhesión a la cápsula de Bowman.

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• Esclerosis focal y segmentaria la pérdida de
  podocitos en un nivel crítico determina una
  respuesta glomerular fibrótica en parte del
  glomérulo

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• Esclerosis global formación de amplias
  cicatrices y esclerosis glomerular total

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• Es posible que los mecanismos involucrados en la
  hipertrofia y reemplazo podocitario ocurran
  lentamente pudiendo determinar que la injuria
  podocitaria lleve a una podocitopenia con la
  consiguiente amenaza para el glomérulo.

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Progresión a la glomeruloesclerosis

• La secuencia de eventos anatómicos que siguen a
  la injuria podocitaria han sido descritos en
  múltiples modelos animales por Kriz.
• Incluye áreas de MBG denudadas, sinequias flóculo
  capsulares, glomeruloesclerosis focal y luego
  global.
• El filtrado se dirge hacia el compartimento
  intersticial, contribuyendo a la injuria y
  fibrosis intersticial

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• Las consecuencias de los diferentes grados de
  pérdida podocitaria se ejemplifican usando
  modelos de regulación de depleción podocitaria en
  ratas
• La pérdida de menos del 20 de los podocitos
  causa únicamente expansión mesangial.
• Mas del 20 determina áreas de MBG denudada y
  sinequias.
• Entre un 20 y 40 , determina en algunos
  glomérulos una respuesta cicatrizal limitada
  (glomeruloesclerosis focal y segmentaria).
• Con más del 40 de pérdida podocitaria los
  glomérulos se vuelven cada vez más escleróticos
• Si la pérdida supera el 60, hay esclerosis
  global y ausencia de filtrado glomerular

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• El grado de depleción podocitaria se acompaña de
  un grado correspondiente de PU y en la medida en
  que aumenta el número de glomérulos afectados
  disminuye el filtrado glomerular
• El agrandamiento glomerular también se asocia a
  glomeuloesclerosis. Esto se ve en situaciones
  donde ocurre reducción de masa renal así como en
  diferentes condiciones endócrinas, como la
  obesidad y la acromegalia.
• El factor determinante sería la limitada
  capacidad del podocito para hipertrofiarse y
  acompañar asì el crecimiento de la MBG.

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Hipótesis de la depleción podocitaria
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Síndromes asociados con alteración de la biología
podocitaria

• Detención en el desarrollo podocitario
• Productos podocitarios defectuosos
• Cambios en el fenotipo
• Pérdida
• Desdiferenciación
• Proliferación

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Detención en el desarrollo glomerular

• Esclerosis mesangial difusa (EMD)
• Las mutaciones que determinan una
  detención del desarrollo glomerular en la etapa
  de cabeza o estadio de asa capilar temprana
  causan EMD. Clínicamente produce un síndrome
  nefrótico congénito y progresión a la IRT entre
  los 6 y 12 meses de vida.
• Patogenicamente los podocitos tienen una
  distribucion en halo rodeando la matriz, con
  ausencia de pedicelos y glomérulos normales

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Detención en el desarrollo glomerular

• Síndrome Nº congénito de tipo Finlandés
  (SNF)
• La detención del desarrollo en el estadío
  tardío de asa capilar causa una proteinuria
  masiva con riesgo de vida.
• Los pies de los podocitos y las
  hendiduras diafragmáticas son necesarios para un
  FG eficiente, brindando además información del
  espacio que los rodea.
• Las principales causas de SNF son las
  mutaciones en el gen de la NPHS1 que codifica
  para la proteína de la hendidura diafragmática
  nefrina y el de la NPHS2 que codifica para la
  proteína de membrana de los pies de los
  podocitos, podocina.

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Defectos en la construcción y
mantenimiento de la MBG(Sindr de Alport y
variantes)

• Las MBG debe ser delgada pero fuerte lo que se
  logra en parte por los trímeros de colageno tipo
  4, compuestos por las cadenas alfa 3, 4 y 5.
• El mismo lo produce el podocito y es insertado
  dentro de la MBG durante el desarrollo y durante
  la vida adulta para mantenerla
• Las mutaciones en las cadenas alfa 3 y 4 pueden
  determinar una MBG fina (Enf de membr fina)
  susceptible a romperse y causar Hu pero rara vez
  descenso progresivo del FG y PU significativa
• Las mutaciones en la cadena alfa 5 del col tipo
  IV causa el sindr de Alport que resulta en un
  defecto en la MG en la membrana coclear y en el
  ojo
• Clínicamente IR, sordera y trastornos visuales
• Como el gen de la cadena alfa 5 del COL tipo IV
  está en el cromosoma X, el sindrome de Alport es
  una condición ligada al sexo que afecta
  primariamente a los hombres

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Cambio fenotípico del podocito y enfermedad por
cambios mínimos

• En la LGM el podocito sufre un cambio fenotípico
  desde una célula con procesos podocitarios que
  protruyen desde la superficie basal hacia una
  célula sin los mismos, pero que ha adquirido
  protrusiones microvellosas en su superficie
  apical (transformación microvellosa)
• Esta alteración destacable en la estructura no se
  asocia a una alteración en la expresión de
  proteínas claves como la nefrina y la podocina
  como en algunas formas de EHFS
• Típicamente gatillada por eventos alérgicos e
  inmunológicos incluyendo Linfomas, lo que sugiere
  que factores circulantes como citoquinas pueden
  gatillar el cambio en individuos posiblemente
  genéticamente susceptibles.
• Concordante con esto es la capacidad que tiene
  los glucocorticoides de inducir un rápido cambio
  hacia el fenotipo podocitario normal, comparable
  a lo que producen los GC en las células
  epiteliales alveolares al inducir la maduración
  pulmonar fetal
• Los podocitos no se pierden lo que es concordante
  con el excelente pronóstico a largo plazo

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Podocitopenia y EHFS

• La EHFS es una condición heterogénea que se ha
  reconocido por mas de 30 años como asociada a
  injuria podocitaria
• Hay disminución de ARN m de la podocina y
  pérdida de podocitos por la orina
• La depleción podocitaria genera EHFS pero si
  todas están determinadas por depleción
  podocitaria no está definido
• Para que los podocitos puedan cumplir su función
  debe cubrir toda el área de superficie de
  filtración con los pies podocitarios
• El agrandamiento glomerular está asociado con
  EHFS (obesidad, acromegalia, diabetes, perdida de
  masa nefronal, glomerulopenia por parto
  prematuro)
• Déficit relativo de podocitos en relación con el
  aumento del volumen glomerular
• Mutaciones en los genes que codifican las
  proteínas clave también causan EHFS , ej NPHS2
  (podocina) y de la epsilon no truncada
  fosfolipasa C, causando EH en niños y adultos
  jóvenes
• Factores circulantes, tóxicos, oxidantes,
  depósito de glicoesfingolípidos en la enf de
  Fabry y la cristalización de las proteínas de
  mieloma, todas causan injuria podocitaria que
  lleva a la EHFS y dan cuenta en parte a la
  heterogenicidad de esta entidad patológica

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Desdiferenciación podocitaria como causa de
glomerulopatía colapsante

• La nefropatía del VIH y la toxicidad por
  pamidronato se asocian a glomerulopatía
  colapsante en la que el glomérulo pierde su
  estructura normal incluyendo las asas capilares
• Se pierde los marcadores del podocito maduro
• No hay podocitos maduros, hay podocitos
  desdiferenciados en donde se generó un cambio de
  fenotipo hacia un estadio del desarrollo más
  precoz, ej halo u ovillo capilar.
• La glomerulopatía colapsante es entonces
  estructuralmente y patogénicamente distinta de
  otras formas de EHFS
• Se plantea que la erradicación de la infección
  por VIH podría permitir a los podocitos
  diferenciarse nuevamente hacia un fenotipo maduro
  con mejoría del FG y preservación de la fx renal

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Injuria, pérdida podocitria y proliferación en
glom inflamatoria e inm

• Según la teoría de la depleción del podocito,
  cualquiera sea la forma de injuria inmunológica,
  aquellos con depleción podocitaria van a
  desarrollar PU, glomeruloesclerosis y pérdida
  progresiva de la función renal.
• En la Nefrop IgA los que tienen depleción
  podocitaria en la PBR tienen glomeruloesclerosis
• La nefropatía Membranosa se asocia con injuria
  podocitaria derivada de la inserción de un
  complejo de ataque a la membrana dentro de la
  membrana plasmática podocitaria.
• En qué medida la diferencia entre nefropatía
  membranosa progresiva y no progresiva está
  determinada por si se pierden o no los podocitos
  todavía no se sabe

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Nefritis por SL

• En el caso especial de la nefritis por semilunas,
  los podocitos desdiferenciados que van perdiendo
  su madurez peden identificarse dentro de la SL
  glomerular contribuyendo posiblemente a la
  podoctiopenia por este mecanismo
• Bajo ciertas condiciones los podocitos pueden
  variar su fenotipo, proliferar hasta formar parte
  al menos de la SL glomerular y ellos mismos
  dirigir el proceso de formación de SL hasta
  evolucionar a la esclerosis

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Glomeruloesclerosis hipertensiva

• El control de la PA y el uso de IECA reduce la
  pérdida de podocitos en la orina.
• Los afroamericanos son particularmente sensibles
  al desarrollo de la IRT en relación con la HTA,
  aún no se conoce la causa de ésta.
• Las PBR de éstos muestran que 13 tienen lesiones
  típicas de EHFS
• Hay estudios que muestra que algunas mutaciones
  (WT1) se asocian con esta lesión, lo que
  concuerda con que la alteración del podocito
  podría jugar un rol patogénico

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Glomeruloesclerosis diabética

• La injuria podocitaria tiene un rol central en la
  progresión de la nefropatía diabética.
• PBR de glomeruloesclerosis tipo I y tipo II
  vinculan directamente la reduccción del número de
  podocitos con mayos PU y muestran que el número
  de podocitos es el mejor predictor de evolución
  glomerular en la diabetes tipo II de los indios
  PIMA
• La progresión de la glomerulopatia se asocia con
  mayor podocituria
• Los mecanismos subyacentes para la pérdida
  podocitaria estarían deteminados por injuria
  oxidativa junto con un agrandamiento glomerular
  resultante de la insulina y otros factores de
  crecimiento

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Alta ingesta calórica, obesidad y
esclerohialinosis

• Alta ingesta calórica resulta en agrandamiento
  glomerular y glomeruloesclerosis
• Este proceso puede ser dependiente del podocito
• Los humanos obesos desarrollan PU y EHFS
• La obesidad es un factor de riesgo independiente
  para progresión de IRC
• Mecanismo podría similar a la diabetes

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Glomerulopatía asociada al envejecimiento

• La glomeruloesclerosis está fuertemente asociada
  al envejecimiento de tal forma que muchos
  individuos mayores de 40 años tienen glomérulos
  escleróticos y la proporción aumenta con la edad
• La IRCE también está directamente relacionada con
  el envejecimiento con un pico de incidencia a los
  64 años
• En los añosos la mayoría de las IRT se asignan a
  la nefropatía causada por HTA o diabetes, lo
  que muchas veces no está demostrado.
• Debería abrirse la posibilidad de que el proceso
  de envejecimiento en sí mismo pueda contribuir
  significativamente a la IRCE por mecanismos no
  reconocidos y potencialmente tratables
• La glomeruloesclerosis en la rata añosa es una
  enfermedad de podocito

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• La glomerulopatía asociada a la edad se podría
  tomar como un proceso senil análogo a otras
  enfemedades asociadas con el envejecimiento, en
  el que se programaría al podocito y por ende a
  todo el glomérulo al fracaso
• La glomeruloesclerosis podría tener un mecanismo
  análogo a otras enfermedades asociadas a la
  edad, que impactan células clave, las que como el
  podocito son células altamente diferenciadas con
  una capacidad limitada para dividirse. Ej las
  neuronas en la Enf de Alzheimes y en el
  Parkinson, la cél beta pancreática en la
  diabetes, los fotorreceptores en el ojo, y las
  células de conducción en el corazón
• El proceso puede verse acelerado por diferentes
  factores como por ej genéticos, la dieta y
  condiciones agregadas como la HTA y la diabetes

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Prevención y tratamiento

• El enfoque clínico primario deberá ser minimizar
  los factores que tienden a promover la injuria y
  depleción del podocito
• Incluye el control de la HTA sistémca e
  intraglomerular particularmente con el uso de
  bloqueantes de la AT II
• Estrategias adicionales como, reducir el
  agrandamiento glomerular y la injuria oxidativa
  con restricción calórica, el control de peso, la
  reducción en la insulina circulante y otras
  factores de crecimiento
• El rol permisivo de las mutaciones y los
  polimorfismos de los genes predisponiendo a la
  pérdida de podocitos necesitan ser definidos para
  intervenciones terapéuticas
• Medir productos podocitarios en la orina como
  potencial mecanismo para monitorizar en forma no
  invasiva la pérdida de podocitos constituye un
  buen potencial de aplicación clínica
• El reemplazo podocitario por las stem cell puede
  llegar a ser una estrategia útil

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Conclusiones

• Un concepto unificador que coloca al podocito en
  el centro de las enfermedades glomerulares es
  conceptualmente simple, da apoyo a la práctica
  clínica y da fuerza a que debería haber
  acercamientos clínicos y científicos dirigidos a
  prevenir la progresión