Patogenia del VIH y Amiloidosis

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Patogenia del VIH y Amiloidosis

• José A. Barraza S.
• 4-276-962

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Patogenia del VIH

• Dianas del VIH
  

Sistema inmunitario
Sistema nervioso Central
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Inmunopatogénia de la enfermedad por VIH

• SIDA es una inmunodepresión profunda que afecta a
  la inmunidad celular.
• Importante pérdida de células T CD4.
• Afectación funcional de las células Th
  sobrevivientes.
• Mácrófagos y células dendríticas (de Langerhans),
  también son dianas de este virus.

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Mecanismos de penetración del VIH en macrófagos y
células T.

• CD4 es un receptor de alta afinidad para el VIH.
• Los macrófagos y monocitos también son CD4.
• Proteína viral gp120, necesita combinarse con
  correceptores celulares (CCR5 y CXCR4), que son
  receptores naturales de ?-quimiosinas y
  ?-quimiosinas.
• gp120 está unida no covalentemente a proteína
  transmembranosa gp41.

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Mecanismos de penetración del VIH en macrófagos y
células T.

• Unión de gp120 a su receptor CD4.
• Se induce sitio de reconocimiento en gp120, para
  los coreceptores CCR5 y CXCR4, según sea el caso.
• Cambio de configuración de gp41, para insertar un
  péptido de fusión en la membrana de la célula
  diana.
• Penetración del núcleo viral en la célula.

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(No Transcript)
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• Es vital para que se de la infección por VIH, la
  unión a sus coreceptores. En casos de aumento de
  la concentración de quimiocinas en el
  microambiente en que se encuentre un virus y una
  célula CD4, se dificultará la unión y penetración
  del virus a la célula por competencia por el
  sitio receptor con la quimiocina.

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• Mutaciones provocan genes para receptores CCR5 de
  fectuosos. Individuos homocigotos a este de
  fecto tienen resistencia al desarrollo del SIDA,
  aunque se expongan muchas veces al virus (1 de
  norteamericanos blancos. Los heterocigotos (18
  al 20 ) no están protegídas, pero la enfermedad
  demora más en manifestarse.

• En Africa y Asia no se encuentran homocigotos
  para esta mutación.

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Tropismo del VIH.

• Al conocerse los correceptores, se pudo explicar
  el tropismo del VIH.
• El virus se clasifica en dos grupos

• Virus con tropismo M (afecta a macrófagos/monocito
  s y a células T CD4 jóvenes. Ellos usan CCR5).
• Virus con tropismo T (afectan solo a linfositos T
  CD4, tanto jóvenes como maduras. Usan CXCR4).

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Tropismo del VIH.

• El 90 de las infecciones se transmiten por
  virus con tropismo M, por lo que en las primeras
  fases los individuos son portadores.
• Al progresar la infección se acumulan virus
  Tropismo T, más virulentos y responsables de la
  aparición del SIDA.

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Tropismo del VIH.

• Esto se debe a que las gp120 de los virus
  tropismo M, mutan a las propias de los virus
  tropismo T.
• Los virus se especialisan así en destruir células
  T CD4.

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Tropismo del VIH.

• Las células tropismo M, son más eficientes en la
  transmisión de la enfermedad porque

• Las células de Langerhans de las mucosas expresan
  CCR5, pero no CXCR4, así ellas no captan células
  tropismo T.
• LA unión de cepas tropismo M a células T CD4
  jóvenes las estimula a producir factores
  quimiotácticos, lo que aumenta las poblaciones de
  células diana en el microambiente viral. Este
  efecto no es producido por las cepas tropismo T.

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El VIH en la célula

• El RNA viral intracelular sufre una transcripción
  inversa (trascriptasa inversa) formandose cDNA
  (DNA proviral).
• En células T quiescentes el cDNA permanece en el
  citoplasma en forma episómica lineal.
• En linfocitos T en división, el cDNA adquiere
  forma redonda, penetra el núcleo y se integra al
  genoma del huésped.

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El VIH en la célula

• El provirus intranuclear puede permanecer
  encerrado en el cromosoma durante meses o años,
  siendo latente la infección (ciclo tipo
  lisogénico).
• Puede también transcribirse, formandose nuevas
  partículas virales completas que salen de la
  célula por gemación a traves de la membrana,
  produciendose muerte celular (ciclo tipo lítico).

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El VIH en la célula

• El VIH puede infectar células T en reposo.
• La infección productiva solo ocurre cuando la
  célula infectada es activada por la exposición a
  antígenos o citosinas, provocándose la lisis de
  las mismas.

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El VIH en la célula

• En las primeras fases de la enfermedad, el VIH
  coloniza los órganos linfoides, siendo en estos y
  no en la sangre periférica donde se encuentran
  los reservorios de células infectadas.
• Muchas células infectadas por VIH son destruídas
  masivamente, sobre todo en los tejidos linfóides.

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El VIH en la célula

• La muerte celular en un principio es enmascarada
  por la regeneración mediada por el sistema
  inmunitario.
• Este mecanismo claudica en el tiempo, pues
  tambien se pierden precursores inmaduros de
  células T o células progenitoras o células
  accesorias que secretan citosinas para la
  diferenciasión de ellas.

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El VIH en la célula

• Otro mecanismo de destrucción celular masiva es
  la formación de sincitios, es decir células
  infectadas expresan gp120 el cual se une a
  células no infectadas, produciendose complejos
  balonizados que mueren al cabo de unas horas.
• Esta propiedad se vé solo en virus tropismo T.

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El VIH en la célula

• Finalmente, un mecanismo de muerte de células T
  tardía es la apoptosis tanto de células
  contaminadas como de no contaminadas, cercanas a
  las anteriores, por un mecanismo similar al
  anterior, solo que con gp120 soluble.

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El VIH en la célula

• En pacientes asintomáticos se observa algún tipo
  de adaptación (protectora?), al haber reducción
  de la proliferación celular como respuesta a un
  antígeno o desequilibrio entre las respuestas TH1
  y TH2, favoreciendose la respuesta humoral sobre
  la celular.

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El VIH en la célula

• Al evolucionar la enfermedad poblaciones de
  célula T de memoria desaparecen, posiblemente por
  expresar en su mayoría el coreceptor CCR5 para el
  VIH.
• Así de esta manera se observa incapacidad de
  células T de sangre periférica para activarse
  cuando se encuentran frente a antígenos de
  recuerdo abituales.

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(No Transcript)
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El VIH en la célula(Alteración multifactorial de
la función de células T.)

• Anergia resultante de la unión de complejos
  antígeno gp120-anticuerpo a las moléculas CD4
• Alteración de la presentación del antígeno por
  los anticuerpos anti-gp120 que
  establecen reacciones cruzadas uniendose a las
  moléculas HLA tipo II de las células
  presentadoras de antígeno
• Anergia de muchas células T por la unión de
  superantígenos derivados del VIH a las cadenas ?
  de TCR.

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El VIH en la célula(En macrófagos/monocitos)

• La mayoría de los macrófagos infectados se
  encuentran en los tejidos, no en la sangre
  periférica, en infección productiva.
• El VIH-1 puede infectar y multiplicarse aún en
  macrófagos totalmente diferenciados (que no se
  divide). Esto es gracias a su gen vpr, la que
  permite que el complejo preintegrador delVIH
  penetre al núcleo a través de poros nucleares.

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El VIH en la célula(En macrófagos/monocitos)

• Aunque los virus se reproducen mediante gemación
  (igual que en las células T), los macrófagos
  poseen mucha resistencia al efecto citopático del
  virus, encontrandose la mayoría de éstos en
  vacuolas intracelulares.

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El VIH en la célula(En macrófagos/monocitos)

• Por esto se plantea que los macrófagos serían los
  guardianes del virus.
• Recordar que las cepas con tropismo M son las
  encargadas de la transmisión de la enfermedad
  entre individuos (90 ).
• Las células con tropismo T es poco eficaz en la
  transmisión del virus, pero es muy mortífero con
  las células T.

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El VIH en la célula(En células dendríticas,
mucosas y foliculares)

• Son dianas importantes para el inicio y
  mantenimiento de la infección.
• Las células de Langerhans capturan el virus y lo
  llevan a los ganglios linfáticos regionales.
• No se sabe si el virus las infectan o solo se
  transportan en sus prolongaciones.

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El VIH en la célula(En células dendríticas,
mucosas y foliculares)

• Las células dendríticas foliculares son también
  importantes reservorios del virus.
• No se sabe si son infectadas, pero si que por
  poseer receptores Fc para inmunoglobulinas, los
  viriones recubiertos de inmunoglobulinas
  anti-VIH, se encuentran anclados ahí.
• Estos viriones concervan su capacidad para
  infectar células T CD4.

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El VIH en la células

• Se concluye de todo lo anterior que el centro de
  la persistencia del virus en el organismo son las
  células inmunocompetentes residentes en los
  tejidos linfoides.

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El VIH en la célula

• Con terápias antirretrovirales la sangre se
  esterilisa de virus, pero estos residen en los
  tejidos linfoides en células CD4 de memoria, no
  activas, que tienen periodos muy largos de vida.
• Al ser activadas, se reinicia nuevamente la
  infección productiva.

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El VIH en la célula

• Un mitógeno (citocinas), o un antígeno presentado
  a la célula T, la activa.
• Intracelularmente esta inicia la transcripción de
  IL-2, y sus receptores.
• Media este mecanismo una proteina
  intracitoplasmática, llamada NF-kb, que pasa al
  núcleo, y activa los procesos de transcripción.
• El virus es tambien activado por esta proteína.

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Sistema Nervioso Central

• Diana importante de la infecciòn por VIH
• Son infectados macrófagos y células
  monocitarias (micróglias).
• VIH tropismo M es el que infecta SNC.

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Sistema Nervioso Central

• Mecanismo no muy claro de acción.
• Factores solubles macrofágicos y productos
  virales.
• IL-1, IL-6, TNF-?
• gp-120 y gp-41 NO
• Se produce aumento de entrada de Ca intracelular,
  mediandose una ECV.

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ECV

• Accidente cerebrovascular tipo infarto
• Se divide en 3 fases, con respecto a lo que
  sucede a nivel molecular en las neuronas
  afectadas.

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ECV

• Las N. Afectadas directamente por la isquemia, y
  por lo tanto privadas de O2 y glucosa,
  constituyen el Núcleo del ACV.
• Las neuronas que rodéan a éstas, se ven afectadas
  parcialmente por la isquemia, porque tienen otras
  fuentes de irrigación se les denomina Zona de
  penumbra del ACV.
• Estas N. Mueren por el fenómeno de
  Excitotoxicidad.

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Fase de inducción. (F1)
Neuronas isquémicas
Depolarizadas (sobreestimuladas)
Liberan glutamato en exceso
NMDA
Metabotrópico
AMPA/KAINATO
Na
Ca
IP3
DAG
Na
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Fase de amplificación (F2)
Exeso de Na
Activa bomba de Na/Ca

Apertura de canales de Ca intracelular

IP3 libera Ca intracelular
Exceso de Ca DAG
Activan enzimas que entrada de Ca
Liberación de glutamato
Toxicidad se extiende
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Fase de expresión (F3)
Ca activa enzimas (Teoría)
Degradación de
ADN, Proteínas,
Fosfolípidos
Ac araquidónico
Metabolísmo
Necrosis
Radicales libres
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Infección de VIH, con formación de células
gigantes en el encéfalo
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Evolución natural de la infección por VIH

• Se hace necesario conocer la relación
  huésped-virus.
• Se reconocen tres fases

• Aguda inicial.
• Crónica intermedia.
• Crisis final.

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Fase aguda inicial

• Primera respuesta del huésped ante la infección
  por VIH.
• Caracterizada por viremia inicial y amplia
  siembra en tejidos linfoides.
• Luego, desarrollo de respuesta inmune, asociada a
  enfermedad viral autolimitada (50 a 70 de
  infectados).

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Sintomatología.

• Sintomas inespecíficos malestar de garganta,
  fiebre, mialgias, perdida de peso y fatiga.
• Otras manifestaciones erupciones cutaneas,
  adenopatías cervicales, diarrea y vómito.
• Sintomas aparecen de 3 a 6 semanas post
  infección, desapareciendo de 2 a 4 semanas.

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Fase crónica intermedia.

• Estadio de relativa contención del virus,
  asociado a periodo de latencia clínica.
• Aparente mantensión del sistema inmunitario, pero
  con replicación viral continua en tejidos
  linfoides, aún por años.

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Sintomatología.

• Pacientes asintomáticos.
• Desarrollo de adenopatías generalizadas y
  persistentes.
• Aparición de infecciónes oportunistas (MUGUET y
  VHZ)
• Trombocitopenia.
• Síntomas consuntivos (fiebre, erupsión fatiga)

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Fase de crisis final.

• Hundimiento de las defensas.
• Aumento espectacular de virus en plasma.
• Desarrollo de la enfermedad clínica.
• Fiebre persistente por más de un mes, fatiga,
  pérdida de peso y diarrea.
• Recuento de células CD4 es inferior a 500/?L.

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Sintomatología.

• Graves infecciones oportunístas, neoplasias
  secundarias o una enfermedad neurológica clínica.
• Se dice que el paciente ha desarrollado el SIDA.
• Se considera que cualquier persona que tenga
  menos de 200 células CD4/?L padece un SIDA.