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MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS ESTABILIZADORES DEL
HUMOR EN PACIENTES CON TRASTORNO BIPOLAR
CURSOS DE FORMACIÓ MÈDICA CONTINUADA PROGRAMA
INFORMED DESCENTRALITZATHOSPITAL UNIVERSITARI
SON DURETA
Dra. Mercè Torra Farmacología i
Toxicología Servei de Bioquímica i Genètica
Molecular. Facultad de Medicina Hospital Clínic
Barcelona
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MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS
Conjunto de acciones farmacocinéticas
y farmacodinámicas necesarias para alcanzar una
respuesta farmacoterapéutica segura y eficaz.
Efecto máximo en el menor tiempo posible.
Reducir al mínimo los efectos tóxicos.
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ANALÍSIS DE LAS CONCENTRACIONES SÉRICAS DEL
FÁRMACO
Estrategia mediante la cual se modifica la dosis
de un fármaco, en función de su concentración
sanguínea, para mantener el margen terapéutico
óptimo.
Se basa en la premisa de que existe correlación
entre concentración y efecto
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Concepto estadístico poblacional que solo debe
utilizarse como guía.
5
Para qué fármacos es útil la determinación de la
concentración sérica??

• buena correlación entre concentración
• plasmática y efecto farmacológico.

-amplia variabilidad farmacocinética interindividu
al
- margen terapéutico estrecho.
- cinética de eliminación no lineal.

• dificultad para reconocer sus efectos
• (tratamientos preventivos, efectos adversos
• similares a los síntomas de la enfermedad)

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INDICACIONES DE TDM
-Sospecha de no cumplimiento/control cumplimiento.
-Ausencia/insuficiente respuesta clínica
- Toxicidad a dosis terapéuticas
- Interacciones medicamentosas
- Programas de farmacovigilancia
- Prevención de recaídas
-Factores genéticos
- Factores fisiopatológicos
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Normas para una correcta monitorización
Tiempo de extracción
SITUACIÓN DE PRE- DOSIS.
ESTADO ESTACIONARIO. (Equilibrio de distribución
del fármaco entre la sangre y el resto de
fluidos, tejidos y órganos)
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(No Transcript)
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METODOLOGÍA ANALÍTICA
ESPECÍFICIFIDAD SENSIBILIDAD EXACTITUD PRECISIÓ
N
absorción atómica
inmunoanálisis
potenciometría
cromatografía
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Determinación de la concentración sérica de un
fármaco
Variabilidad farmacodinámica
Concentración Situación clínica Orientación
terapéutica
11
Es útil la monitorización terapéutica en fármacos
estabilizadores del humor ??
12
(No Transcript)
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Fármacos estabilizadores del humor
Fármacos estabilizadores del humor clásicos
LITIO, VALPROATO y carbamacepina
Aportaciones relevantes al arsenal terapéutico
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Es útil la monitorización terapéutica en fármacos
estabilizadores del humor ??
5 niveles de recomendación
1. Fuertemente recomendada
2. Recomendada
3. Útil
4. Probablemente útil
5. No recomendada
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1. Fuertemente recomendada
Rango terapéutico establecido
Nivel de evidencia Ensayos clínicos controlados
muestran el beneficio de la TDM.
Consecuencias clínicas Concentraciones
terapéuticas -gt Aumenta la probabilidad de
respuesta. Concentraciones subterapéuticas -gt
respuesta similar al placebo. Concentraciones
elevadas -gt riesgo toxicidad.
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2. Recomendada
Rango terapéutico sugerido
Nivel de evidencia Hay por lo menos un estudio
prospectivo bien diseñado que reporta toxicidad a
concentraciones supraterapéuticas.
Consecuencias clínicas TDM probablemente
optimiza la respuesta en los no respondedores.
Concentraciones subterapéuticas riesgo de pobre
respuesta. Concentraciones supraterapéuticas
riesgo de efectos adversos i/o disminución de
respuesta.
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3. Útil
Rango terapéutico sugerido
Nivel de evidencia Datos obtenidos a partir de
case reports o experiencia clínica no
sistemática.
Consecuencias clínicas TDM puede ser útil para
comprobar si las concentraciones obtenidas son
las esperadas a una determinada dosis.
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4. Probablemente útil
Rango terapéutico sugerido
Nivel de evidencia Los datos obtenidos están
lejos de ser pobres o inconsistentes.
Consecuencias clínicas TDM puede ser útil para
comprobar si las concentraciones obtenidas son
las esperadas a una determinada dosis.
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5. No recomendada
Dosis flexibles de acuerdo a la
sintomatología clínica (no rango terapéutico)
Nivel de evidencia Bibliografía, farmacología
básica.
Consecuencias clínicas TDM no debería aplicarse.
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Niveles de recomendación en fármacos
estabilizadores del humor (consenso)
NIVEL 1 (fuertemente recomendada) Litio Clozapi
na Norclozapina Olanzapina Desmetilolanzapina
NIVEL 2 (recomendada) Risperidona 9-
hidroxirisperidona Carbamacepina
Oxcarbacepina 10-hidroxicarbacepina Valproato
Lamotrigina
NIVEL 3 (útil) Quetiapina
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NIVEL 1 MONITORIZACIÓNFUERTEMENTE RECOMENDADA
LITIO OLANZAPINA CLOZAPINA
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Litio

• buena correlación entre concentración
• plasmática y efecto farmacológico.

-amplia variabilidad farmacocinética inter/intra
individual
- margen terapéutico estrecho.
baja adherencia al tratamiento con litio
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Sales de Litio. Toxicocinética
Absorción (VO) gastrointestinal gt97 ,
lenta, irregular (tmax 30min-4hr)
DistribuciónUnión a proteínas plasmáticas
lt10 Vd0,8 L/Kg
Metabolismo No se biotransforma
Eliminación Via renal, inalterado. t 1/2 gt24h
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Manía aguda
-Nivel sérico efectivo 1- 1,5 meq/L -Primera
Litemia 5 vidas medias (5 días) -12 horas
después de la última toma nocturna y antes de la
toma de la mañana. -2 veces /semana hasta
estabilización
Terapia de mantenimiento
Litemia mínima eficaz 0,5- 0,8 meq/L
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Métodos de determinación
Posibilidad de analizar matrices
diferentes (suero, orina, líquido dialisis..)
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t ½ 12 horas
Clozapina
50-700 ng/mL
350-700 ng/mL
20-350 ng/mL ???
175-350 ng/mL ???
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Muestra suero
Determinación en pre dosis
Estado estacionario 3 días (t1/2 12 horas)
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(No Transcript)
29
t ½ 30 horas (21- 54 )
Olanzapina
20- 80 ng/mL
N-desmetil olanzapina (no establecido)
6- 25 ng/mL ????
30
Muestra suero
Determinación en pre dosis
Estado estacionario 9 días (t1/2 30 horas)
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(No Transcript)
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NIVEL 2 MONITORIZACIÓN RECOMENDADA
CARBAMACEPINA VALPROATO RISPERIDONA OXCARBACE
PINA LAMOTRIGINA
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ANTIEPILÉPTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN
Carbamacepina
4- 12 mg/mL
-amplia variabilidad farmacocinética inter/intra
individual

• buena correlación entre
• concentración plasmática
• y efecto farmacológico.

Valproato
40-100 mg/mL
- margen terapéutico estrecho.
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Carbamacepina. Farmacocinética
Absorción (VO) gastrointestinal gt97 , lenta.
Distribución Unión a proteínas plasmáticas 70.
Vd0,8-1,9 L/Kg
Metabolismo hepático vía epóxido ? derivado
10,11-transdiol.

• Eliminación Via renal 72. Heces 28.
• Carbamacepina t 1/2 17 h
• Carbamacepina 10,11 epóxido t 1/2 6h

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Muestra suero
Determinación en pre dosis
Estado estacionario 4 días (t1/2 17 horas)
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(No Transcript)
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Valproico. Farmacocinética
Absorción (VO) rápida y completa a través del
tracto gastrointestinal. Biodisponibilidad es de
casi el 100 .
Distribución Unión a proteínas plasmáticas
90. Vd0,1-0,4 L/Kg
Metabolismo hepático conjugación
Eliminación Via renal t 1/2 15 h
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Muestra suero
Determinación en pre dosis
Estado estacionario 3 días (t 1/2 15 h)
Metodología
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t ½ 30 h
0,5-14 mg/mL
0-1 mg/mL
t ½ 9 h
10-35 mg/mL
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Muestra suero
Determinación en pre dosis
Estado estacionario Lamotrigina 6 días (t 1/2
30 h) 10- Hidroxicarbacepina 2 días (t 1/2 9
h)
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(No Transcript)
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t ½ lt 1 h
0.5-10 ng/mL
t ½ 17 h
13-85 ng/mL
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Muestra suero
Determinación en pre dosis
Estado estacionario 3-4 días (t 1/2 17 h)
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Cromatograma Risperidona / 9- hidroxirisperidona
Blanco
IS
IS
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NIVEL 3 MONITORIZACIÓN ÚTIL
70-170 ng/mL
VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN 7 horas
BIODISPONIBILIDAD 9 (metabolismo de primer
paso)
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Muestra suero
Determinación en pre dosis
Estado estacionario 2 días (t1/2 7 horas)
Metodología
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(No Transcript)
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CONCLUSIONES

• La monitorización de fármacos estabilizadores del
  humor está
• justificada cuando se busca
• aumentar la eficacia.
• reducir efectos secundarios.
• sospecha de interacciones medicamentosas.
• evaluar el cumplimiento del paciente.

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CONCLUSIONES

• La metodología utilizada para la
• cuantificación de fármacos estabilizadores
• del humor debe ser
• Específica y sensible.
• - Capaz de cuantificar metabólitos
• farmacologicamente activos.

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CONCLUSIONES
A pesar de las obvias ventajas de
la monitorización terapéutica de fármacos, en
psiquiatría y en concreto para los fármacos
estabilizadores del humor sigue estando lejos de
ser óptima.
Fuertemente recomendada
litio
clozapina
olanzapina
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CONCLUSIONES
En los fármacos estabilizadores del humor en los
que la monitorización no está recomendada, el
análisis de su concentración sanguínea puede ser
útil para