Corticoterapia crnica

1
Corticoterapia crónica
2
Acciones de las hormonas suprarrenales
Zona fascicular (glucocorticoides)
Zona medular (catecolaminas)
Zona glomerular (mineralocorticoides)
Zona reticular (esteroides sexuales)
3
Ciclopentaperhidrofenantreno
12
17
C
D
11
13
16
14
15
1
9
B
2
10
8
A
3
5
7
4
6
4
Corticoides Relación estructura-actividad
5
Colesterol SCC
17 hidroxipreg- nenolona
Dehidro epiandrosterona
17 a hidroxilasa
C17, 20 liasa
Pregnenolona
3 ß hidroxiesteroide deshidrogenasa ? 5,4
isomerasa
Progesterona
17 hidroxi- progesterona
?4 androsteno- 3, 17 diona
21 hidroxilasa
11-desoxi corticosterona
11-desoxi cortisol
Testosterona
11 ß hidroxilasa
Corticosterona
Cortisol
Estradiol
18 hidroxilasa 18 hidroxideshidrogenasa
Aldosterona
6
Sistema Renina-angiotensina
10-12 mg cortisol/m2 SC/d
Angiotensina II
7
Clasificación de los glucocorticoides según la
duración de la acción
Duración Potencia
Potencia Vida media Vida
media de la acción equivalente
mineral- plasmática
biológica
(mg) corticoide
(min) (h) Acción
corta Cortisona 25
0,8 90
8-12 Hidrocortisona (cortisol)
20 1
90
8-12 Acción intermedia Prednisona
5 0,8
200 18-36 Prednisolona
5 0,8
200
18-36 Metilprednisolona 4
0-0,5 200
18-36 Triamcinolona 4
0 200
18-36 Acción larga Parametasona
2 0
300
36-54 Betametasona 0,60
0 300
36-54 Dexametasona 0,75
0 300
36-54
8
Absorción y metabolismo

• Absorción rápida en partes altas de tracto GI
• Se une a transcortina y albúmina (90 unión
• proteínas olasmáticas)
• Por cada 1 g de reducción de albúmina
  plasmática,
• se incrementa la concentración en 50 ng/ml en
• plasma
• Metabolismo hepático por hidroxilación o
  conjugación
• Esterificación con grupos hidrófobos hace lenta
  la
• absorción local
• Esterificación con grupos hidrosolubles favorece
  y
• acelera la absorción local

9
Acciones de las hormonas suprarrenales
1. Retención Na extracelular y K intracelular,
mantiene el volumen sanguíneo y la presión
arterial 2. Mantener glicemia y favorece depósito
de glucógeno hepático 3. Mayor movilización de
proteínas tisulares y gluconeogénesis a partir de
proteínas 4. Se oponen a las acciones de la
vitamina D en intestino y riñón, alteran
metabolismo óseo 4. Efectos androgénicos
(1) Efecto mineralocorticoide (2, 3) Efecto
glucocorticoide
10
Efectos de los corticoides sobre la respuesta
inmune
(1) Microvasculatura - Disminuyen la
permeabilidad vascular - Disminuyen el edema
endotelial - Disminuyen el pasaje de
complejos inmunes a través de membranas
basales (2) Efectos sobre el movimiento de
leucocitos - Linfocitos Provocan
linfocitopenia 4 a 6 horas después de su
administración Depleción de linfocitos
re-ciculantes Depleción mayor de
linfocitos T que B. Inhiben la proliferación de
linfocitos frente a diferentes
antígenos Inhiben la citotoxicidad mediada
por linfocitos T ( a dosis altas). -
Neutrófilos Provocan un incremento de
neutrófilos circulantes Aceleran la
liberación de neutrófilos a partir de la médula
ósea Disminuyen la migración de
neutrófilos a los lugares inflamados
Disminuyen la adherencia de los neutrófilos al
endotelio No afectan fagocitosis y la
capacidad bactericida de los neutrófilos (dudoso)
11
Tratamiento con esteroides Consideraciones
generales

• Exámenes auxiliares básicos antes de iniciar
• esteroides
• Selección de un preparado esteroideo
• Selección de un esquema correcto de terapia
• esteroidea
• Dosis a emplear y tiempo de tratamiento
• Fraccionamiento de la dosis
• Cuando descontinuar esteroides

12
Exámenes auxiliares mínimos antes de iniciar
tratamiento esteroideo

• Hematocrito-hemograma
• Glicemia (ayunas y post-prandial 2 horas)
• Radiografía de tórax
• PPD
• Perfil lipídico
• Electrolitos séricos
• Examen completo de orina (urocultivo)
• Parásitos seriados en heces

13
Esquemas de terapia esteroidea

• Dosis diarias altas
• Dosis diarias bajas
• Pulsoterapia
• Terapia a días alternos

14
Dosis diarias altas

• Dosis mayores de 15 mg prednisona
• Se maximizan los efectos anti-inflamatorios
• e inmunosupresores
• Mayor posibilidad de eventos adversos
• Indicado en el control de enfermedades
• sistémicas severas
• Tomar en cuenta dos aspectos
• -Dosis diaria total
• -Fraccionamiento de dosis

15
Dosis diarias altas
Neumonitis 60 mg
Miocarditis 60-120 mg
Serositis 30 mg
Glomerulitis 60 mg
Artritis 15 mg
Vaculitis vaso pequeño 30 mg Vaso mediano 60 mg
mg
16
Dosis de esteroides en enfermedades difusas del
tejido conectivo

• VASCULITIS Prednisona (mg)
• Vasculitis por hipersensibilidad
• Piel 15 - 30
• Comp. Renal 60
• P. Henoch-Shöenlein 30 - 60
• PAN 60
• G. de Wegener 60
• Arteritis Takayasu 40 - 60
• Arteritis temporal 40 60
• Polimiositis 60 120
• GMN post-estrept 60

• LES Prednisona (mg)
• Serositis 15-30
• Miocarditis 60-120
• Neumonitis 60
• Glomerulonefritis 60
• Comp. SNC 60 - 120
• Vasculitis (mediano) 60
• Neuropatía periférica 30 - 60
• Púrpura tromb. 60 - 80
• Anemia hemolítica 60

17
Fraccionamiento de dosis
Menos potencia antiinflamatoria Menos inhibición
eje HHA Menos eventos adversos
Más potencia antiinflamatoria Más inhibición eje
HHA Más eventos adversos
18
Dosis diarias bajas

• Dosis menores de 15 mg prednisona
• Se obtienen los efectos anti-inflamatorios
• y pocos efectos inmunosupresores
• Menos posibilidad de eventos adversos
• Menos posibilidad de inhibición eje HHA
• Indicado en el control la sinovitis en
• enfermedades difusas del tejido conectivo (2º
• elección)

() Dependiendo del fraccionamiento de dosis
19
Pulsoterapia

• Administrar dosis elevadas de esteroides por
• vía parenteral de manera masiva
• Esquema clásico 1 gm metilprednisolona x día
• x 3 días

20
Pulsoterapia

• Casos severos o fulminantes en los cuales se
• requiere respuesta rápida
• Para ahorrar dosis de esteroides
• Inducir remisión en enfermedades sistémicas
• Provoca menos efectos colaterales a largo
• plazo que terapia a dosis diarias altas

21
Esquema a dias alternos

• Consiste en administración de dosis matinales
• únicas cada 48 horas
• Menos riesgo de inhibición del eje HHA
• Menor posibilidad de eventos adversos
• Permite tasa de crecimiento normal en niños
• No es útil para inducir remisión o controlar
• enfermedad activa
• Es útil para mantener remisión

22
Esquema a días alternos
30 30 30 30 30 30 30 30 30 60
0 60 0 60 60 0 60 - 0 55 0
55 0 55 0 55 0 55 50 0 50
0 50 0 50 0 50 45 0 45
0 45 0 45 0 45 40 0 40 0
40 0 40 0 40 35 0 35 0 35
0 35 0 35
23
Cuando descontinuar esteroides

• Cuando la enfermedad de fondo se puede
• controlar con otro fármaco
• Cuando la enfermedad esta inactiva
• Frente a la presencia de eventos adversos
• severos
• Hay dos alternativas
• -Disminuir 2,5 a 5 mg cada 1 - 2 semanas
• (hasta llegar a 10 mg)
• -Pasar a esquema de dias alternos

24
Cuando descontinuar esteroides

• Vigilar siempre dos aspectos
• Reactivación de la enfermedad de fondo
• Síndrome de retiro de esteroides

25
Corticoides Eventos adversos
1. APARATO MUSCULOESQUELTICO . Miopatía
. Osteoporosis . Necrosis aséptica 2.
INCREMENTO DE LA SUSCEPTIBILIDAD A
INFECCIONES 3. EFECTOS CARDIOVASCULARES .
Hipertensión arterial . Riesgo de
desencadenar insuficiencia cardiaca
congestiva (en paciente con cardiopatía
previa) 4. EFECTOS SOBRE EL APARATO
DIGESTIVO . Enfermedad ulcero-péptica .
Pancreatitis 5. EFECTOS NEUROPSIQUIATRICOS .
Alteraciones del cáncer y la personalidad .
Psicosis . Hipertensión intracraneal benigna
. Convulsiones

• EFECTOS ENDOCRINOLOGICOS Y
• SOBRE EL METABOLISMO
• . Síndrome de Cushing
• . Hiperglicemia, cetoacidosis diabética,
• coma diabético hiperhosmolar
• . Disminución del crecimiento en niños
• . Balance negativo de nitrógeno, potacio y
• calcio
• . Retención de sodio, hipokalemia y
• alcalosis metabólica
• . Hiperlipoproteinemia
• . Insuficiencia adrenal secundaria
• . Hirsutismo, irregularidades menstruales.
• 7. EFECTOS OFTALMOLOGICOS
• . Cataratas subcapsulares posteriores
• . Incremento de la presión intraocular
• . Glaucoma
• . Exoftalmos
• 8. DERMATOLOGICOS

26
Efecto colaterales de las dosis diarias Bajas de
corticoides
REACCIONES ADVERSAS QUE DEFINITIVAMENTE OCURREN
CON LA ADMINISTRACION DE DOSIS DIARIAS BAJAS
OFTALMOLOGICAS DERMATOLOGICAS Cataratas Acné Gl
aucoma Hirsutismo Atrofia de
piel ENDOCRINOLOGICAS Púrpura Diabetes mellitus
APARATO MUSCULOESQUELETICO ENDOCRINOLOGICAS Osteop
orosis Inhibición del eje Miopatía
Hipotálamo-hipofisiario-adrenal Síndrome de
supresión
REACCIONES ADVERSAS QUE PROBABLEMENTE OCURRAN CON
LA ADMINISTRACION DE DOSIS DIARIAS BAJAS
REACCIONES ADVERSAS CON DOSIS ALTAS DE
ESTEROIDES QUE PROBABLEMENTE NO OCURRAN CON LA
ADMINISTRACION DE DOSIS DIARIAS BAJAS
GASTROINTESTINALES NEUROLOGICAS Ulcera
péptica Psicosis Pancreatitis CARDIOVASCULARES D
ERMATOLOGICAS Hipertensión arterial Retardo en
cicatrización Arteriosclerosis heridas Alteracio
nes en las lipoproteínas
APARATO MUSCULOESQUELETICO INCREMENTO DE
LA SUCEPTIBILIDAD A Osteonecrosis INFECCIONES
27
Síndrome de Cushing

• Incidencia del síndrome de Cushing es dosis
• dependiente
• Puede ocurrir en el 5 pacientes que reciben
  dosis
• 5mg x 1 año
• Signos evidentes desde 1º mes de tratamiento
• Existe un incremento temprano en el riesgo de
• fracturas
• Incidencia disminuye con esquema a días alternos

Marccoci C. J Clin Endocrinol Metab
20018635627 Pedroza MC. Clin Transplant
199593225 Vestegaard P. Eur J Endocrinology
146 5156
28
Corticoides Intolerancia a la glucosa y DBM

• Los corticoides pueden elevar los niveles de
  glicemia y
• producir cambios en la producción y
  resistencia de la insulina,
• mas notorio en intolerantes a glucosa1
• La elevación de la glicemia es dosis
  dependiente, pero se
• presenta aún con dosis bajas (lt2.5 mg/d
  prednisona)2
• En mayor riesgo los pacientes con historia
  familiar DBM,
• obesos, edad avanzada y diabetes gestacional
  previa 3
• Dexametasona mayor potencia en alterara
  metabolismo de la
• glucosa que prednisona e hidrocortisona.
  Deflazacort menos
• potente 4
• No hay medidas preventivas excepto usar dosis
  bajas o
• esquema a días alternos

• Tounian P. Am J Physiol 1997273E31520.
• Gurwich JH. Arch Intern Med 199415497101.
• Danneskiold-Samsoe B. Clin Sci (Lond)
  198671693701.
• Bruno A. Arch Intern Med 198714767980.

29
Corticoides Toxicidad gastrointestinal

• Asociación con enfermedad úlcero-péptica
  cuestionable y
• solo con dosis altas
• Uso concomitante con AINEs incrementa
  notablemente el
• riesgo
• En pacientes que usan corticoides con AINEs hay
  indicación
• de gastroprotección
• Asociación con pancreatitis en estudios
  post-mortem, pero no
• parece haber asociación clínica
• En pacientes con LES y terapia esteroidea no se
  ha
• demostrado incremento en la incidencia de
  pancreatitis

• Piper MA. Ann Intern Med. 199111473540.
• Garcia-Rodriguez LA. Arth Res 2001398101.
• Carone FA. J Rheumatol 1998258016.

30
Corticoides y toxicidad ocular

• El uso de corticoides esta asociado con el
  desarrollo de
• cataratas subcapsulares posteriores
• Los esquemas a días interdiarios no modifican el
  desarrollo de
• cataratas
• Los corticoides incrementan el riesgo de glaucoma
  y pueden
• resultar en pérdida de campo visual y
  eventualmente ceguera
• Entre 18 y 36 de los usuarios de corticoides
  elevan la
• presión intraocular (dosis 7.5 mg/d x 1 año)
• El incremento de presión intraocular
  generalmente es
• reversible al suspender tratamiento
• Pacientes con glaucoma persistente o historia
  familiar,
• diabetes mellitus o miopía elevada son más
  susceptibles

Klametti A. Acta Ophthalmol. 1990682933. Ston
e EM. Science. 199727566870. Akingbehin AO.
Br J Ophthalmol 19826653640.
31
Psicosis y alteraciones psicológicas por
corticoides

• La prevalencia de psicosis por corticoides
  (alucinaciones y
• delusiones) se ha reportado entre el 5 y 6
  de pacientes
• Asociados con uso de dosis altas de corticoides
  (gt80mg/d)
• Se reporta más comunmente cambios menores como
• depresión, euforia, irritabilidad, ansiedad,
  insomnio
• Psicosis y cambios psicológicos son menos
  frecuentes con
• dosis bajas de prednisona

Klametti A. Acta Ophthalmol. 1990682933. Ston
e EM. Science. 199727566870. Akingbehin AO.
Br J Ophthalmol 19826653640.
32
Corticoides e infecciones

• Incremento en el riesgo de infecciones virales,
  bacterianas y
• parasitarias
• Riesgo asociado a dosis, con dosis bajas el
  riesgo es menor,
• aún con dosis acumulativas elevadas
• En inmunosuprimidos uso de corticoides
  incrementa aún más
• el riesgo de infecciones
• Considerar profilaxis para TBC (INH 300 mg/d x 6
  meses) o
• para pneumocystis carinii

Klametti A. Acta Ophthalmol. 1990682933. Ston
e EM. Science. 199727566870. Akingbehin AO.
Br J Ophthalmol 19826653640.
33
Corticoides y lípidos

• El uso de corticoides se consideran un factor de
  riesgo para
• dislipidemia y arterioesclerosis1
• El uso prolongado de corticoides se asocia con
  enfermedad
• arterial coronaria en LES2
• Las dosis mayores de 10 mg/d se asocian con
  cambios
• significativos en el perfil lipídico3
• En modelos animales dexametasona induce
  hiperlipidemia,
• pero reduce la formación de placa aórtica
  (anti-inflamatorio?)4

(1) Leong KH. J Rheumatol 19942112647. (2)
Mnazi S. Am J Epidemiol 199714540815. (3)
Petri M. Medicine 199271291302. (4) Asai K.
Arterioscler Thromb 1993138929.
34
Asociación entre niveles de proteina C reactiva e
hipertensión arterial
8 7 6 5 4 3 2 1 0
Riesgo relativo (IC 95)
lt 65 mmHg 65 -74 mmHg 75 - 84 mmHg
Sesso HD. JAMA. 2003 290 2945-2951
35
Uso de corticoides y riesgo de enfermedad
cardiovascular
ICC Comparador 1.00 Bajas 1.18
(1.05-1.33) Medias 1.50 (1.29-1.75) Altas
3.72 (2.71-5.12) IMA Comparador 1.00 Bajas
0.97 (0.91-1.05) Medias 0.98
(0.87-1.09) Altas 3.26 (2.60-4.09) Apoplejía
TIA Comparador 1.00 Bajas 0.99
(0.92-1.08) Medias 0.87 (0.76-1.00) Altas
1.73 (1.22-2.44) Todas las causas de
mortalidad Comparador 1.00 Bajas 0.79
(0.76-0.82) Medias 1.18 (1.12-1.24) Altas
7.41 (6.90-7.98)
0.1 0.2 0.4 0.6 0.8 1 2 4
6 8 10
Dosis medias lt 7.5 mg/d PRD Dosis altas gt 7.5
mg/d PRD
Da Silva JAP. Ann Rheum Dis. 200665285-293
36
Cambios en el colesterol total, HDL colesterol e
índice aterogénico
37
(No Transcript)
38
Osteonecrosis

• Complicación seria que lleva al colapso y
  artritis de la
• cadera, rodilla, hombro, tobillo y otras
  articulaciones
• Responsable del 10 de los reemplazos de cadera
• en USA
• Lesiones se inician entre 3 y 6 meses después
  del
• inicio de esteroides
• Causas corticoides, traumatismos, radiación,
• enfermedad de Caisson, alcohol, tabaco,
  infección por
• VIH

39
Uso de diferentes corticoides y osteonecrosis en
conejos
Número de fémures con osteonecrosis Esteroide
Nº de fémures Proximal
Distal Prednisolona 26
3 (12) 3 (12) Metilprednisolona
26 17 (65)
8 (31) Triamcinolona 26
4 (15) 2 (8) Plt0.01 vs
prednisolona y triamcinolona TR
Miyanishi K. Rheumatology 200544332336
40
Fenotipo de la lipoproteina a Lp (a) y
osteoporosis inducida por corticoides
Grupo de
ONF referencia OR crudo
OR ajustado (n20)
(n92) p
p (95 IC) Fenotipo de peso
molecular LL 2 (40.0) 3 (60.0)
0.0016 5.20 (0.7734.99) 0.0901 5.17
(0.6938.72) 0.1097 LH 8 (42.1) 11
(57.9) 5.67 (1.8417.45)
0.0025 5.98 (1.5722.74) 0.0087 HH
10 (11.4) 78 (88.6) 1
(tendencia p 0.00389) 1 (tendencia
p 0.0076) LMW 10 (41.7) 14 (58.3) 0.0016
5.57 0.0013
5.75 (1.7618.74) 0.0038

(1.9615.84) HMW 10 (11.4) 78 (88.6)
1
1
Hirata T. J Rheumatol. 2007 34 516-522
41
Osteonecrosis y corticoides

• Identificar pacientes en riesgo antes de iniciar
• corticoides
• Monitorizar individualmente la dosis de
  corticoides
• para reducir la incidencia de osteonecrosis
• Detectar tempranamente la osteonecrosis
• Existe algún tratamiento profiláctico?

42
Osteonecrosis y corticoides Tratamiento
no-quirúrgico

• Lovastatina1
• Enoxiparina2
• Iloprostol3
• Estanazol4
• Bifosfonatos5
• Otros (estimulación electromagnética, terapia
  con
• ondas de choque,extracorpórea, oxígeno
  hiperbárico
• y otras)

• Qui Q. Clin Orthop Relat Res. 19973448-19
• Glueck CJ. Clin Orthop Relat Res. 2005435164-70
• Disch AC. J Bone Joint Surg Br. 200587560-4
• Glueck CJ. Clin Orthop Relat Res. 1999366133-46
• Agarwala S. Rheumatology 200544352359

43
Alendronato en osteonecrosis Progresión en los
parámetros clínicos
Agarwala S. Rheumatology 200544352359
44
Alendronato en osteonecrosis Progresión en el
grado de osteonecrosis
100 caderas con osteonecrosis Tx alendronato 10
mg/d ó 70 mg/sem calcio y vit D
Agarwala S. Rheumatology 200544352359
45
Efectos de los corticoides sobre el hueso
46
Osteoporosis y corticoides

• Dosis de esteroides
• Tiempo de administración
• Influencia del género
• Tipo de preparado
• Vía de administración

47
Cambio en DMO en columna lumbar y cadera en
relación a dosis de esteroides en AR
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5
Columna
Fémur proximal
DMO g/cm2
Controles AR controles
AR dosis lt 10 mg/d AR dosis gt 10 mg/d
Hall GM. Arthritis Rheum. 1993 36 1510
48
Cambio en DMO en columna lumbar y dosis de
esteroides en artritis reumatoide
Descontinuaron prednisona
Dosis de prednisona lt 10 mg/d
Laan, R. F. J. M. et. al. Ann Intern Med
1993119963-968
49
Corticoides inhalados, densidad mineral ósea y
riesgo de fracturas
4 3 2 1 0.9 0.8
Radio Odds (95 IC)
0 101-200 401-800
gt1600 lt100 201-400
801-1600
Dosis media corticoide inhalado
Corticoide inhalado vs placebo (año 1 a 3) plt
0.01 Corticoide inhalado vs placebo (año 0 a 3)
plt 0.01
Scalon PD. Am J Respir Crit Care Med. 2004 170
13021309 Hubbard RB. Am J Respir Crit Care Med
Vol 166. pp 15631566, 2002
50
Deflazacort vs prednisona Cambio en DMO de
columna lumbar en arteritis temporal
Cacoub P. J Rheumatol 2001282474-9
51
Deflazacort vs prednisona Nº fracturas
vertebrales con Índice Meunier
Cacoub P. J Rheumatol 2001282474-9
52
Prevención de la osteoporosis por esteroides
Uso de esteroides o uso planeado 3 meses
Fracturas por fragilidad previas o durante el
tratamiento
Si
No
DMO 80 MJA
DMO lt 80 MJA
PRD lt5 mg/d
PRD 5 mg/d
Guías generales y tratamiento
Guías generales y seguimiento
Bifosfonatos 1º línea Vitamina D 2º línea
53
Terapia crónica con corticoides Conclusiones

• Los corticoides son medicamentos útiles en el
• manejo de enfermedades inflamatorias crónicas
• Los corticoides están asociados con eventos
• adversos, hay que usarlos cuidadosamente
• Es necesario monitorizar el tratamiento de
• manera individual
• Algunas complicaciones se pueden prevenir o
• minimizar

54
Muchas gracias