CELULAS MADRE Y REGENERACION MIOCARDICA.

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CELULAS MADRE Y REGENERACION MIOCARDICA.
Dra. Elvira Dorticós Instituto de Hematología e
Inmunología 2007
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Dogma el corazón es un tejido terminal, sin
capacidad de autorenovación.

• Existen evidencias de que el miocardio puede
  regenerarse a partir de células madre cardiacas
• Los miocitos cardiacos pueden dividirse durante
  la vida adulta
• El remodelado cardiaco, en el caso de la
  estenosis aortica, puede ser por proliferación de
  las células madres.
• El quimerismo encontrado en pacientes
  trasplantados de corazón puede representar un
  mecanismo de auto renovación.

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Existe proliferación celular en el miocardio
normal y dañado

• En los dos últimos años se han comunicado
  poblaciones de células cardiacas primitivas con
  capacidad de diferenciarse hacia cardiomiocitos,
  regenerar las áreas de IM o ambas cosas.
• Entre ellas una denominada como población
  lateral, o "side population cardiaca (SPC),
  están presentes en el corazón adulto normal y son
  capaces de diferenciarse desde el punto de vista
  bioquímico y funcional, hacia cardiomiocitos
  maduros y por tanto identifica a esta SPC como
  una fuente de progenitores cardiacos diferentes
• La relación entre los diversos tipos de
  progenitores cardiacos no esta clara, al igual
  que los mecanismos por los que se mantiene una
  reserva de CPC bajo condiciones normales y
  patológicas.
• El origen puede ser células cardiacas residentes
  en el corazón y/o procedentes de fuentes
  extracardiacas.

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Porque no son suficientes para reparar el tejido
dañado?

• Tienen una capacidad de proliferación y de
  reparación miocárdica limitada
• Se movilizan durante la fase aguda de un IM, pero
  no alcanzan la maduración necesaria para
  incorporarse al miocardio dañado
• La falta de riego sanguíneo en el área afectada
  reduce el número de células madre cardiacas que
  pueden llegar al sitio ocluido
• La incapacidad de las células madre cardiacas
  para reparar el miocardio dañado ha dado lugar a
  que se busquen células procedentes de otras
  fuentes, tanto para producir miogénesis como
  angiogénesis

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Medicina regenerativa

• Se basa en el empleo de la terapia celular y en
  la ingeniería de tejidos para sustituir las
  células dañadas de un órgano por células sanas
  procedentes de otros
• Se fundamenta en la capacidad de las células
  madres de convertirse en células especificas de
  diferentes tejidos
• Constituye una importante revolución en el campo
  de la medicina.

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Células propuestas para la regeneración cardiaca

• Mioblastos esqueléticos
• Fibroblastos
• Células del músculo liso
• Miocitos fetales
• Células embrionarias
• Células adultas de la médula ósea

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Células empleadas para la regeneración cardiaca
Características Mioblastos autólogos Mioblastos alogénicos Cel madre hematopo-yéticas Cel embrionarias
Inmunosupresión _ _ \_
Carcinogénicas _ ? _
Disponibilidad \_ \_
Transformación en miocitos (plasticidad)
Arritmogenésis _ _
Problemas éticos _ \_ _
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CÉLULAS MADRE PRESENTES EN LA MÉDULA ÓSEA

• Hematopoyéticas
• Mesenquimatosas (estromales)
• Células laterales (En citofluorometría)
• Ovales (originan células hepáticas y epitelio
  biliar)
• MAPC (Multipotent Adult Progenitor Cells)

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Mecanismos de acción

• Transdiferenciación de las células trasplantadas
  (Plasticidad)
• Efecto paracrínico aumento de la angiogénesis
  por liberación de múltiples factores de
  crecimiento (factor de crecimiento endotelial,
  factor-1 derivado de células estromales etc

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Métodos de utilización de las células madre

• Colocadas en medios de cultivos con medios que
  propicien su diferenciación hacia otros tejidos.
• Cultivadas para aumentar su número.
• Procesadas para extraer la fracción de células
  con marcadores de células madre.
• Células madres sin procesar o sea sin
  fraccionamiento
• Células madres movilizadas hacia la sangre
  periférica mediante citocinas.

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FORMAS DE ADMINISTRACION

• Como terapia única
• o
• Conjuntamente con una cirugía
• de revascularización coronaria y/o
  angioplastia.

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MOMENTO DE LA ADMINISTRACION

• En patologías agudas, como en el infarto agudo
  del miocardio, traumas cardiacos.
• Enfermedades crónicas
• Cardiopatía isquémica crónica,
• miocardiopatias dilatadas , cardiopatía en el
  curso de la enfermedad de Chagas etc.

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VIAS DE ADMINISTRACION

• TRANSVASCULAR
• Intracoronaria conjuntamente con
  revascularización
• Intravenosa
• Movilización desde la sangre periférica, con o
  sin inyección posterior en el miocardio
• INYECCION DIRECTA EN EL MUSCULO CARDIACO
• Transepicardica conjuntamente con cirugía
• Transendocardica
• Inyección a través de las venas coronarias

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(No Transcript)
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Medicina regenerativa y corazón

• Este proceder fue considerado por la American
  Heart Association entre los 10 avances mas
  relevantes en el año 2002.
• Objetivos
• Reemplazar los miocitos dañados necróticos e
  hipofuncionantes por miocitos funcionantes
  (miogénesis)
• Mejorar la angiogénesis y la vascularización del
  corazón dañado
• Mejorar la función contráctil del corazón

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FUENTES DE OBTENCION
Medula ósea Empleada en la mayoría de los trabajos
CP de la sangre periférica movilizadas con Factor de Crecimiento Granulocítico e inyectadas por via IC o Intramiocardica Fácil acceso. No riesgo anestésico. En un estudio se encontró mayor numero de reestenosis cuando se inyectó intracoronaria
Movilización con citocinas Su uso puede extenderse fácilmente. Su efectividad es incierta, aunque está de nuevo ganando popularidad
Células del cordón umbilical Experimental
Inyección directa de factores de crecimiento Experimental
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Estudios clínicos utilizando celulas madre
inyectadas por via intracoronaria
Autores Enfermedad Tipo de célula PAC/ control Resultados Mejoría Sin cambio Resultados Mejoría Sin cambio
Strauer 2002 IMA MO CD133 10/10 Mejoría de función y viabilidad, perfusión.,motilidad regional FEVI, VDF del VI
Assmus TOPCARE-AMI 2002 y 2004 IMA Cel MN-MO Y Cel MN movilizdas hacia la SP 29/11 30/11 FEVI VSF Motilidad regional Tamaño del infarto VDSF del VI
Wollert 2004 BOOST IMA Cel MN-MO 30/30 FEVI, Motilidad regional Tamaño del infarto, VDF del VI
Chen 2004 IMA CM-MO 34/35 Motilidad regional FEVI Tamaño del infarto, VDFVI
Fernández-Aviles 2004 IMA Cel MN -MO 20/13 FEVI Movilidad pared Mejoría significativa Mejoría significativa
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Estudios clínicos utilizando celulas madre
inyectadas por via intracoronaria( cont)
Autores Enfermedad Tipo de célula Pac/ control Resultados Mejoría Sin cambios Resultados Mejoría Sin cambios
Kuethe 2004 IMA Cel MN-MO 5/0 FEVI Movilidad pared No Mejoría significativa
Vanderheyen 2004 IMA MO CD 133 12/10 FEVI Perfusión Mejoría significativa
Janssens 2006 IMA Cel MN-MO 33/34 Aleatorio Doble ciego FEVI No mejoría
REPAIR-AMI 2006 IMA Cel MN-MO 101/103 FEVI VDF del VI, evolución clínica
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Estudios clínicos con células madre hematopoyéticas inyectadas por vías epicardica y transendocardica

Autor Enfermedad Tipo de célula Via Pacientes /control Resultados Mejoria Sin cambio
Stamm 2003 CIC MO CD45 CD133 Epicardica con revascularización 6/0 FEVI Mejoria 4 ptes Perfusión Mejoria 5 ptes
Perin 2003 CIC Cel MN-MO Transendocardica 14/7 FEVI VSF Sintomas Tiempo de ejercicio
Tse 2003 CIC Cel MN-MO Transendocardica Sistema NOGA 8/0 Sintomas,motilidad Regional,FEVI y perfusión
Fuchs 2003 CIC Cel MN-MO Transendocardica con mapeo 10/0 Tiempo de ejercicio Perfusión
Beeres 2006 CIC Cel MN -MO Transendocardica con mapeo 20/0 Tiempo ejercicio FEVI,Perfusión Motilidad regional
PROTECT-CAD 2006 CIC Cel MN-MO Transendocardica con mapeo 19/8 Tiempo ejercicio,FEVI VDF Perfusión
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Ensayos clínicos con factores de crecimiento para
el infarto agudo
Estudio No de pacientes Factor de crecimiento Patología Efectos adversos Efectos beneficiosos
Ince y col (2005) 25 con FC-G y 25 control FG-G 10µg/kg por 6 dias Administración del FC-G después de CPI exitosa no FEVI, perfusión miocárdica
Kang y col (2004) 10 tratados con FC-G más infusión de células y 10 tratados con FC-G y 7 controles FG-G 10µg/kg por 4 dias Pacientes con IM agudo o antiguo, ingresados para CPI Reestenosis del stent 71 con FC y CEL y 67 con FC Tiempo de ejercicio, perfusión miocárdica y FEVI
Valgimigli y col (2005) 10 con FC-G y 10 controles FG-G 5µg/kg por 5 dias Pacientes con elevación del ST, IM CPI NO NO
Zohlnhofer y col(2006) 56 con FC y 50 controles FG-G 10µg/kg por 5 dias Randomizado, doble ciego, placebo, IAM con elevación del ST y CPI exitosas NO NO
Ripa y col (2006) STEMMI 39 con FC-G y 30 Controles FG-G 10µg/kg por 6 dias Randomizado, doble ciego, placebo, IAM con elevación del ST y CPI exitosas NO NO
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Ensayos clínicos con factores de crecimiento para
la isquemia crónica
Estudio No de pacientes Factor de crecimiento Patología Efectos beneficiosos Efectos adversos
Hill y col (2005) 16 pacientes con F-CG FC-G 10 µg/Kg por 5 dias Isquemia coronaria crónica , III/IV con viabilidad No 1 paciente con angina inestable 1 paciente falleció de IM 2 dos semanas después del tto
Zbinden y col (2005) 7 pacientes tratados con FC-GM y 7 controles FC-GM 10 µg/Kg por 14 dias Angina crónica estable, ingresados para CPI Aumento del flujo colateral 2/7 en el grupo tratado desarrollo angina inestable
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Perspectivas

• Tipo de células
• Número de células
• Fuente para su obtención
• Mejor momento de administración en las fases
  aguda y crónica
• Mejor vía de administración que asegure la
  viabilidad y el implante de las células
• Sobrevida a corto y largo plazo de las células
  inyectadas
• Son necesarios ensayos clínicos randomizados con
  series grandes de pacientes, que permitan evaluar
  el papel de el trasplante de células madre en la
  mejoría de la función cardiaca y disminución de
  la morbilidad y mortalidad de estos de los
  pacientes con cardiopatías