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Pontificia Universidad Católica de Chile Facultad
de Ciencias Biológicas Programa de Doctorado en
Ciencias Biológicas Mención Genética Molecular y
Microbiología
Seminario Departamental Cómo se correlaciona el
Stress, Depresión y la Actividad Inmunológica?
Claudio Figueroa Gaete
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El Sistema Nervioso y El Sistema Inmune
Características en Común
Sistema compuesto por una serie de células
especializadas en detectar cambios internos y
externos del organismo. La detección de estos
cambios induce una respuesta por parte de este
sistema lo que induce cambios oros sistemas
órganos de manera adaptarse a los cambios. El
sistema nervioso esta dividido en dos sistemas
principales Sistema Nervioso Central y el
Sistema Nervioso Periférico. La manera en que el
sistema nervioso se comunica con otras células es
mediante la acción de neurotransmisores y
neuropéptidos, los cuales son los que envían la
información a las demás células del organismo
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El Sistema Inmune también esta compuesto de una
serie de células que pueden detectar alteraciones
del organismo, pero involucrada con la defensa
del organismo principalmente Este sistema posee
dos divisiones principales Sistema Inmune Innato
y el Sistema Inmune Adquirido, los cuales poseen
una serie de subdivisiones, lo que le permite
responder de manera diferente a distintos
antígenos. La activación del sistema inmune
modifica el estado del organismo para la correcta
eliminación del antígeno La manera de
comunicación del sistema inmune es mediante una
serie de ligandos de membrana y de hormonas
peptidicas (citoquinas, quimoquimas, etc.) las
que envían información a distintos tipos
celulares.
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Como se comunica el sistema nervioso con el
sistema inmune y como alteran la función de estos
sistemas la comunicación que existe entre estos
sistemas?
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Eje Hipotálamo Hipofisis Adrenal
El Eje Hipotálamo- Hipófisis Adrenal produce
una serie de hormonas que son liberadas al
torrente sanguineo, las que pueden tener un
efecto sistemico. En el caso del sistema inmune
los corticoides, en especial los
glucocorticoides, poseen un efecto notorio sobre
la función del sistema inmune, provocando una
inhibición de la respuesta inflamatoria. El
efecto de los glucocorticoides es principalmente
mediado por una inhibición de los componentes
inflamatorios y por inducir la generación de
respuestas del tipo Th2
Hipotálamo
Hipófisis
Adrenal
Corticoides
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Citoquinas Pro-inflamatorias (IL-1?, TNF-?, IL-6)
Inflamación
Hipotálamo
CRH
Hipófisis
CORTICOIDES
ACTH
Inhibición de componentes celulares inflamatorios
(Macrófagos, Linfocitos T CD8) Inhibición en la
expresión de citoquinas ( IL-1, IL-2, IL-3,
TNF-?, IFN-?, IL-6) Sobre la población T CD4
favorece el desarrollo de respuestas del tipo Th2
por la inhibición de citoquinas del tipo Th1
Adrenal
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Sistema Nervioso Periférico Simpático
Comunicación directa entre el Sistema Nervioso y
el Sistema Inmune
Parte del sistema nervioso que envía señales del
sistema nervioso central para enviar señales a
órganos periféricos. El principal
neurotransmisor liberado las neuronas que
componen el sistema nervioso simpático es la
noradrenalina Todos los órganos del sistema
inmune (primarios como secundarios) poseen
inervación del tipo simpática liberadora de
noradrenalina. Además los órganos linfáticos
poseen fibras de carácter aferente, lo que
permite una comunicación directa con el sistema
nervioso, lo que da mayor rapidez para en la
comunicación entre el sistema nervioso y el
sistema inmune
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Sistema Nervioso Simpático
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BAZO
TIMO
Inmunofluorescencia de fibras simpáticas
noradrenergicas en tejido de bazo y timo
Felten y col.(1985) J.Immunol, 135 755s-765s
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Liberación de neurotransmisores por estructuras
llamadas Varicosidades, las cuales liberan
neurotransmisores sin la presencia de una
neuronas post-sináptica
Quatacker (2001), Brain Research 891213217
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Estimulación eléctrica de trozos de Bazo de rata
y cuantificación de liberación de noradrenalina
en tejido
Se ha observado el mismo patrón de liberación de
noradrenalina en respuesta a infecciones con
agentes patógenos (P. aureginosa, E coli ) y con
productos bacterianos como LPS y
endotoxinas. Esto sugiere que el sistema
nervioso es capaz de reconocer señales de
carácter inflamatorio y activar la secreción de
noradrenalina en respuesta a estas señales
inflamatorias.
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Fibras aferentes presentes en el bazo El envió
rápido de información desde el sistema inmune al
sistema nervioso central
Tejidos del sistema inmune (como el bazo) poseen
innervación aferente del nervio vago Estas
fibras aferentes poseen receptores para
citoquinas proinflamatorias, lo que es la señal
para el envío de información al sistema
nervioso La señal enviada por las fibras
aferentes se traduce en un aumento en la
liberación de noradrenalina en el tejido inmune
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Cuantificación de mRNA del receptor de IL-1 en
cultivos celulares de neuronas simpáticas
aferentes
Efecto de IL-1 en la localización celular del
factor NF-?? en cultivo celular de neuronas
simpáticas aferentes
Bai (1998) J. Neuroimmunol 91 4354
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La eliminación de la señal del nervio vago
(vagotomía) provoca una perdida de la señal
enviada por las citoquinas al sistema nervioso
Una extracción quirúrgica del nervio vago inhibe
la señal de activación del hipotálamo (depleción
de noradrenalina en el hipotálamo), lo que nos
indica que es por esta vía como el sistema
nervioso recibe señales de los órganos del
sistema inmune
Fleshner (1995) Brain Research Bulletin, 37
605-610,
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Presencia de receptores para noradrenalina en
células del sistema inmune
Existen dos grandes familias de receptores de
noradrenalina los ? adrenergicos y ?
adrenergicos. En las células del sistema inmune
predominan los receptores ?1 adrenergico y ?2
adrenergico. En el caso de los ?1 adrenergico,
este esta acoplado a proteina Gq, la que activa
la fosfolipasa C y genera IP3 y DAG. El receptor
?2 adrenergico esta acoplado a proteína Gs, la
que activa la adelilato ciclasa, aumentando los
niveles de cAMP, y activando la PKA
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NA
Inositol Fosfato
Diacilglicerol
PLC
Gq
PKC
Ca2
Activación de MAPK
Activación de factores de transcripción (NF-AT,
NF-?? )
Ca2
Ca2
Ca2
Ca2
Ca2
RER
Activación de proliferación Activación de
actividad efectora
Ca2
Ca2
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La función de los receptores ?1 adrenergicos en
linfocitos seria de activacion linfocitaria y
estaria involucrado en procesos del desarrollo y
la maduracion del sistema inmune, ya que la
expresión de este receptor se encuentra
peferentemente en Bazo, Timo y Medula ósea, en
donde se desarrollan los eventos de
diferenciacion del sistema inmune y donde se
require una alta tasa de proliferacion
celular Células periféricas en reposo pierden la
expresión de los receptores ?1 adrenergicos, pero
las ser activados o por efecto de citoquinas
proinflamatorias ( IL-1, TNF- ?), se recupera la
expresión de estos receptores en los primeros
dias de activación. La expresión de los
receptores ?1-adrenergicos en otras células, como
neutrofilos y células dendriticas, se les ha
asociado con funciones como migracion y
activacion de sus funciones efectoras. Se ha
asociado una desregulación de la expresión del
receptor ?-adrenergico con algunas enfermedades
autoinmunes como la Artritis Juvenil
Idiopatica Pero los datos obtenidos sobre la
función de los receptores no son concluyentes, ya
que no esta muy claro el significado fisiológico
de la expresión de estos receptores
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Receptores ?2-adrenergico y el efecto regulatorio
en la funcion inflamatoria del sistema inmune
NA
adenilato ciclasa
Gs
Gs
ATP
AMPc
PKA inactiva
PKA activa
Fosforilación de factores nucleares (CREB)
Inactivación de proliferación y funciones
efectoras
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Correlación entre la activación de PKA con la
inhibición de la proliferación de linfocitos T
El efecto que posee la acumulación de AMPc en
linfocitos es de inhibir la proliferación y las
funciones efectoras de los linfocitos. La
densidad de los receptores varia dentro de los
distintos tipos celulares, lo que esta
correlacionado con la función de regulación de la
respuesta inmune que genera es sistema nervioso
simpático (NK gt Monocitos gtT CD8 ? B gtT CD4)
Bauman (1984) Cellular immunology, 158 182-194
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Variación de la densidad de receptores
?2-adrenergicos por efectos de diferentes
compuestos
Solo en la población T CD8 se ve un aumento de la
densidad de receptores en respuesta a IL-2, lo
que sugiere que al activarse la población T CD8
esta queda mas susceptible a el efecto de
neurotransmisores como noradrenalina
Stachetzki (2001), CYTOKINE 16 205209
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Regulación de la función efectora de la
población T CD4 por noradrenalina mediante
receptores ?2-adrenergicos Efecto en el balance
Th1/Th2
Th2
Th1
inhibición
IL-10
inhibición
IFN-?
IL-4 IL-5
Macrófago
T CD8
B
Respuesta inflamatoria - citotóxica
Respuesta Humoral
22
Sanders (1997), J. Immunol, 158 4200-421
23
Sanders (1997), J. Immunol, 158 4200-421
24
Sanders (1997), J. Immunol, 158 4200-421
25
Noradrenalina afecta la producción de citoquinas
a células T CD4, lo que es revertido cuando hay
presente un antagonista especifico para
receptores ?2-adrenergicos
Ramer-Quinn (2000) Brain, Behavior, and Immunity
14, 239255 . Ramer-Quinn (1997), J. Immunol,
159 4857-4867.
26
Receptores ?2-adrenergicos alteran la función de
células presentadoras de antigenos
Efecto de noradrenalina en la función de
activación de linfocitos por parte de células
dendríticas
Efecto de noradrenalina en la producción de
IL-12 por parte de células dendríticas
Maestroni (2002) J. Neuroimmunol 129 106 114
27
Elenkov (2000) Pharmacol Rev 52595638,
28
Es en la población T CD4 en donde los receptores
?2- adrenergicos juegan el rol mas importante en
la regulacion mediada por noradrenalina, la cual
favorece el desarrollo de respuestas del tipo
Th2 Solo en la población Th1 los receptores
?2-adrenergicos estan presentes en la superficie
celular Los receptores ?2-adrenergicos en
células T CD4 inhiben la proliferacion de la
subpoblacion Th1, con la consecuente inhibición
de la respuesta celular inflamatoria. El efecto
de la noradrenalina afecta también a células
presentadoras de antígeno, lo que ayuda aun mas
el efecto del neurotransmisor en inhibición de la
respuesta Th1 y favoreciendo la respuesta del
tipo Th2
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Entschladen (2002), Cancer Immunol Immunother 51
467482
30
Red de comunicación entre el sistema nervioso y
el sistema inmune
Elenkov (1999) TEM, 10 359-368
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Factores ambientales que alteran la comunicación
entre el sistema nervioso y el sistema inmune El
Stress y la Depresión
Por sabiduría popular, los estados depresivos y
de stress están asociados con la desregulación de
la respuesta inmune Clínicamente se ha asociado
una mayor susceptibilidad a enfermedades
infecciosas y al desarrollo de alergias en
personas que sufren stress Estudios en soldados
en entrenamiento, estudiantes universitarios en
época de exámenes y deportistas sometidos a
entrenamientos de alto impacto se ha demostrado
que presentan alterada la actividad de leucocitos
periféricos Se ha asociado que alteraciones en
la comunicación entre el sistema nervioso y el
sistema inmune y la predisposición a generar
enfermedades del tipo autoinmune, por lo que
factores ambientales que son mas recurrentes en
la actualidad (stress y depresión) puede explicar
el aumento de este tipo de enfermedades en el
mundo
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Efecto del stress por cambio de periodo de luz
en la cantidad de noradrenalina presente en el
bazo y el impacto en la proliferación de
linfocitos
Efecto del stress en la proliferación de
linfocitos de bazo
Contenido de noradrenalina en bazo en estado de
stress
Demas (2003), Am J Physiol Regul Integr Comp
Physiol 285 R873R879
33
Efecto del stress por deprivación de alimento en
la proliferación de linfocitos sanguíneos con
diferentes mitógenos
Edgar (2002), Brain, Behavior, and Immunity 16
333350
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Noradrenalina inhibe la generación de respuestas
antitumorales mediante los receptores ?2
adrenergicos
Efecto de la noradrenalina en la lisis de células
por linfocitos T CD8 específicos
Efecto de la noradrenalina en la generación in
vitro de efectores antitumorales
Kalinichenko (1999) J. Immunol. 163 24922499.
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Efecto in vivo de noradrenalina en los diferentes
tipos celulares
Recuperación de la función efectora de
linfocitos antitumorales por efecto de un
antagonista ?2-adrenergico
Kalinichenko (1999) J. Immunol. 163 24922499.
36
Glaser, (1998) Am J Med., 10535S42S.
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La depresión y el sistema inmune La depresión
podría tener un componente inmunológico?
Se ha correlacionado que personas que sufren de
estados crónicos de inflamación o daño
inflamatorio masivo tienen mayor susceptibilidad
a tener cuadros depresivos Mujeres en etapas de
embarazo también presentan una mayor
susceptibilidad a presentar cuadros depresivos,
especialmente los primeros meses Los cuadros
depresivos se caracterizan por una disminución en
los niveles de serotonina, dopamina y
noradrenalina, todos neurotransmisores que son
sintetizados a partir de tirptófano. En el
ultimo tiempo se ha calculado que el 5 de la
población de Estados Unidos padece de depresión
endógena severa, lo que trasforma a esta
patología en un problema de salud
publica. Alteraciones en los niveles de
neurotransmisores puede alterar la respuesta del
sistema inmune a agentes patógenos.
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Indoelamina (2,3) dioxigenasa
Enzima que es expresada en placenta y linfocitos
activados por IFN-? Se postula como un mecanismo
de eliminación de patógenos intracelulares,
células tumorales y para el control de la
proliferación de linfocitos
Widner, (2002) Brain, Behavior, and Immunity, 16
590595
39
Infiltración de células IDO positivas a tejido
tumoral y su localización especifica en los
nódulos linfáticos que drenan el tejido tumoral
Friberg, (2002) Int. J. Cancer 101 151155
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Efecto en la inhibición de IDO en el rechazo de
un celular tumorales
Friberg, (2002) Int. J. Cancer 101 151155
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Mujeres embarazadas que presentan cuadros
depresivos tiene aumentado los niveles de
Kynunerina, un producto de degradación del
triptófano
Maes (2002) Life Sciences 7118371848
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Se ha reportado un aumento de la cantidad de
Kynunerina en enfermedades como lupus eritematoso
sistémico, infecciones con HIV, Virus
Linfotropico Humano, infecciones crónicas y daño
inflamatorio masivo lo que se ha correlacionado
con un aumento en cuadros depresivos en estos
pacientes
Widner, (2002) Brain, Behavior, and Immunity, 16
590595
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Baja producción de serotonina Depresión
Baja en la concentración de Triptófano
Baja concentración de noradrenalina Favorece la
respuesta inflamatoria
Linfocito activado IDO
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CUADROS DEPRESIVOS ENDOGENOS POSEEN UN
COMPONETE INMUNE POR UNA DESREGULACION DE LA
ENZIMA INDOELAMINA 2,3 DIOXIGENASA EXPRESADA EN
CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE