Sin ttulo de diapositiva

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MORFINA Y COMPUESTOS RELACIONADOS
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Receptores opioides - regulación de la
sensación de dolor en SNC -Tipo de dolor
profundo y contínuo - reconocidos hacia mediados
de los 70 - ENCEFALINAS péptidos endógenos
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MORFINA PERSPECTIVA HISTÓRICA
Opio droga constituida por exudados de látex de
las cápsulas de
Papaver somniferum - contiene
aproximadamente 25 alcaloides Morfina principio
activo
- Opio es usado desde tiempos remotos - 1805
Serturner aisla morfina -1833 método industrial
de extracción -1925 Robinson elucida la
estructura -1952 Gates y Tschudi primer síntesis
total
Diseño de análogos OPIÁCEOS
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Diseño de análogos OPIÁCEOS
Eliminar en ellos efectos indeseables -
Dependencia -Tolerancia -Adicción -Euforia y
exitación ( efectos no terapéuticos) Drogas de
abuso
Efectos a nivel periférico sobre la musculatura
lisa intestinal ANTIDIARREICOS
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ANÁLOGOS SEMISINTÉTICOS DE MORFINA
Principales cambios estructurales REA
D)
E)
B)
8
17
7
9
N
1
4
H
C
16
3
1
3
15
5
6
O
H
C)
1
0
O
1
2
E)
1
1
4
1
3
2
O
H
A)
6
A) Grupo hidroxilo fenólico ES ESENCIAL -
Análogos alquilados sin actividad analgésica
Ejp. CODEÍNA
(produce morfina al metabolizarse)
Antitusivos derivados de la morfina
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Análogos acilados son PROFÁRMACOS (revierten por

esterasas cerebrales) - mayor
lipofilia y potencia analgésica que la morfina
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B) Grupo hidroxilo en C6 y doble enlace C7-C8

NO ES ESENCIAL - influyen en
comportamiento farmacocinético
-acetilación aumenta lipofilia -
deshidroxilación y/o reducción del doble enlace
atraviesan mejor BHE lo que lleva a mayor
potencia y efectos secundarios que la morfina.
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C) Grupo N-metilo NO ES ESENCIAL
- influyen
en lipofilia
- N-óxidos, sales de amonio cuaternario y
derivados N-desmetilados son equipotentes en
pruebas directas sobre SNC y menos potentes en
ensayos in vivo
- interacción con el receptor depende de la
ionización del N
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EFECTO DE LA NATURALEZA DEL SUSTITUYENTE SOBRE
EL N
Serie homóloga metilo-butilo cae actividad
analgésica
Se recupera desde butilo hacia hexilo y alcanza
máximo para feniletilo (14 veces superior a
morfina)
Sustituyentes como alilo, ciclopropilmetilo,
ciclobutilmetilo son antagonistas o agonistas
parciales
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N-ALILO, N-CICLOPROPILO Y N-CICLOBUTILMETILO
AGONISTAS PARCIALES O ANTAGONISTAS
USO antídotos en intoxicación por sobredosis
y en síndrome de abstinencia
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D) Grupo OH en C14 su introdución aumenta
la actividad
ANALGÉSICA

Introducción de OH en C-14 y alilo sobre el N
refuerza el carácter antagonista (naloxona)
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E) Ciclación entre las posiciones 6 y 14
introducción de elementos que disminuyan la
flexibilidad conformacional para disminuir
efectos laterales por disminuir afinidad a
receptores implicados en ellos.
Surgen los analgésicos de Bentley (1972) u
ORIPAVINAS
Sólo los que presentan sustituyentes de tipo
agonista parcial o antagonista sobre el N son
terapéuticamente útiles para tratar el síndrome
de abstinencia
14
(No Transcript)
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FARMACOMODULACIONES DISYUNTIVAS DE LA MORFINA
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MORFINANOS
R-9, R-13 y R-14
- más potentes que la morfina, - conserva REA
de morfina OH fenólico

N-fenetilo
OH C-14 - no selectividad analgésica - son
compuestos de síntesis total, los
configuracionalmente equivalentes a morfina son
analgésicos y los enantiómeros antitusivos
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ANALGÉSICOS
ANTITUSIVOS
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BENZOMORFANOS
- conservan metilos en C-5 y C-9 en cis o
trans - conservan elevada actividad analgésica
- muestran menos efectos adversos - REA
paralela a morfina
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ANALGÉSICOS
ANTITUSIVOS
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FENILPIPERIDINAS
- desarrollados a partir de efectos
analgésicos resultantes de modificaciones
estructurales de cocaína buscando
antiespasmódicos - potencia analgésica
comparable a la morfina, pero también efectos
adversos
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- REA diferente a la esperada en relación a
morfina N-metil, N-alil o N-ciclopropilmetilo no
dan antagonismo y el OH fenólico disminuye la
potencia
Excepción Cetobemidona
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a- y b-PRODINAS ésteres invertidos y metilo en
3 del sistema piperidínico
- buenos analgésicos, pero con efectos adversos
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Análogos de contracción o expansión del anillo
piperidínico
- analgésicos de potencia comparable a meperidina
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Fentanilo por farmacomodulación de
4-fenilpiperidinas
ANILIDOPIPERIDINAS separación de sustituyente
4,4-piperidínico por N
Mayor potencia analgésica de la morfina y elevada
seguridad terapéutica
Descubrimiento de las butirofenonas neurolépticas
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FENILPROPILAMINAS
- halladas en la búsqueda de antiespasmódicos
- buen analgésico pero conserva efectos adversos,
aunque menos - usada en el síndrome de
abstinencia
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Metabolitos activos responsables del efecto
analgésico - metabolitos de reducción del CO
METADOLES - metabolitos de reducción y
N-desalquilación NORMETADOLES
Derivados activos aunque no mejores
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Aminocilcohexanolespor introducción a la
difenilpropilaminas de una cadena polimetilénica
surgen este grupo Son analgésicos cuyo mecanismo
de acción sería no sólo a nivel de receptores
opioides
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DEDUCCIÓN DEL FARMACÓFORO
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ENCEFALINAS Y ENDORFINAS
ENCEFALINAS- opiáceos endógenos
- descubiertas a mediados de los 70
- posteriormente se descubren los

receptores específicos
b-endorfina
b-lipotropina
Met-encefalina y Leu-encefalina
(pentapéptidos)

• más tarde se descubren dinorfinas y neoendorfina
• 
  (7-16 aas)

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Encefalinas y endorfinas regulan umbral del dolor
REA importancia de la tirosina
terminal, presente en todos opioides endógenos
conocidos.
Encefalinas vida media muy corta por acción de
proteasas selectivas
Búsqueda de análogos de mayor estabilidad
metabólica y susceptibles de ser
administrados por vía oral
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INHIBIDORES DE LA DEGRADACIÓN DE ENCEFALINAS

• Diseñados a partir de otros inhibidores de
  metaloproteasas
• Candidatos
  a analgésicos indirectos

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Receptores opioides
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(No Transcript)
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Diseño de agonistas m1 y k selectivos
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Correlación estructural entre las encefalinas y
los opiáceos
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Meperidina anomalías previamente observadas, se
explican por la interacción con la zona del
receptor para la parte B, se acompaña del efecto
negativo del OH en ese anillo (Phe)
Grupo fenetilo permitiría interacción en ambas
zonas y por ello da mejor potencia analgésica
Sustituyentes alilo, ciclopropilmetilo
agonistas parciales o antagonistas sobre
receptor m. Se explicaría por la interacción con
zonas accesorias del receptor que lo lleva a un
cambio conformacional no productivo.
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Modelo de unión de agonistas
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Modelo de unión de antagonistas
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Modelo del receptor opiode
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Agonistas de receptores opioides periféricos
Opiáceos inhiben la musculatura lisa periférica,
motilidad y tono gastrointestinal (constipación
espástica)
Uso terapéutico antidiarreicos
(opiáceos selectivos a nivel periférico)
Son agonistas m periféricos con escasa
penetración a nivel de BHE