R

1
Résistance à lenfuvirtide (1)
1

• Étude longitudinale sur 17 patients lourdement
  prétraités, sous enfuvirtide pendant 5 à 107
  semaines, en échec virologique (rebond
  virologiqueou absence de suppression virale)
• Analyse de la résistance génotypique et
  phénotypique analyse de la capacité réplicative
  sur des échantillons séquentiels
• mutations HR1
• 17/17 présence de mutations au niveau des
  codons 36-45
• 7/17 mutation isolée V38A
• 5/17 mutations inhabituelles au niveau des
  codons 42 (N42Q/H)et 43 (N43Q)
• mutations HR2
• 6/17 présence dune mutation de polymorphisme
  S138A associée fréquemment aux mutations N43D/Q/S
  et G36V/D/S de HR1
• à larrêt du T-20, perte rapide des mutations
  situées au niveau HR1et HR2 (n 4)

CROI 2004 - D'après L. Xu, Birmingham, abstract
659, actualisé
2
Résistance à lenfuvirtide (2)
2

• Étude longitudinale sur 12 patients inclus dans
  TORO 2, sous enfuvirtide pendant 12 à 20 mois
• Analyse de la résistance génotypique et
  phénotypique analyse de la capacité réplicative
  sur des échantillons séquentiels
• présence de mutations chez 7 patients sur 12 au
  niveau des codons 36-45 et aussi dans la partie
  C-terminale de HR1
• ? mutations primaires 38, 43, 45 confèrent un
  haut niveau de résistance phénotypique
• ? mutations secondaires 36, 44, 72, 90, 113
• capacité réplicative conservée des virus mutés à
  lexception des mutations 43D, 45M et 72L
• absence dévolution particulière du profil de
  résistance chez les patients traités à plus long
  terme avec le T-20

CROI 2004 - D'après A. Monachetti, Ancône,
abstract 660, actualisé
3
Mutation K65R épidémiologie (1)
3

• Fréquence de la mutation K65R et de son
  association avec les autres mutations aux INTI
  (daprès les données de la base génotypique de
  Virco)
• augmentation dans le temps de la prévalence de
  la K65R
• association négative entre la K65R et les TAMs

CROI 2004 - D'après U. Parikh, Pittsburgh,
abstract 54, actualisé
4
Mutation K65R épidémiologie (2)
4

• Étude de la sélection de la K65R sur lensemble
  des génotypes réalisés entre 2000 et 2003 à
  lhôpital Tenon (n 2 428)
• émergence de K65R chez des patients lourdement
  prétraités avec des mono- et/ou bithérapies
  dINTI, sans TDF (n 20)
• 7 patients sous ABC ddI
• 6 patients sans aucun antécédent dABC, ni de ddI
• 8 patients sous d4T lors de lémergence de la
  K65R
• Mutations associées
• Q151M chez 10/20 patients (50 )
• S68G chez 13/20 patients (65 )
• Q151M S68X chez 8/20 patients (40 )
• émergence de K65R chez des patients sous TDF (n
  12)
• sous TDF ABC ddI en une prise (n 11)
• Mutations associées
• S68G chez 5/12 patients (43 )
• ? Sélection de la K65R par différents INTI TDF,
  ABC, ddI et d4T

CROI 2004 - D'après C. Amiel, Paris, abstract
627, actualisé
5
Mutation K65R épidémiologie (3)
5

• Incidence de la K65R en fonction des
  combinaisons dINTI

CROI 2004 - L.M. Demeter, New York, abstract
162, actualisé
6
Mécanismes de la résistance aux INTI généralités
6

• Deux mécanismes de résistance

Diminutionde lincorporation K65R, M184V
Résistance aux INTI
Augmentation de lexcision TAMs
La résistance est la résultante de ces deux
mécanismes
CROI 2004 - U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54,
actualisé
7
Mécanismes de la résistance aux INTI mutation
K65R
7

• Étude in vitro de linteraction entre la K65R et
  les TAMs
• modèle étudiant des virus porteurs de deux
  profils de TAMs en présenceou non de la K65R
  dans un test phénotypique recombinant
• profil 1 M41L/L210W/T215Y
• profil 2 D67N/K70R/T215F/K219Q
• Résultats
• la K65R antagonise leffet des TAMs entraînant
  une resensibilisationdes virus résistants à
  lAZT (quel que soit le profil) (p lt 0,001)
• les TAMs (quel que soit le profil) antagonisent
  leffet de la K65Rsur la résistance à lABC (p lt
  0,005)
• les TAMs (profil 2) antagonisent leffet de la
  K65R sur la résistance au TDF (p lt 0,005) et à un
  moindre degré au ddI (p 0,19)
• la K65R potentialise leffet de la M184V sur la
  résistance à lABC et au ddI (p lt 0,01)
• la M184V antagonise leffet de la K65R sur la
  résistance au TDFavec une resensibilisation
  phénotypique (p lt 0,01)

CROI 2004 - U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54,
actualisé
8
Mécanismes de la résistance aux INTI impact de
la mutation K65R (1)
8

• Effet de la K65R sur la résistance à lAZT
• méthode in vitro test dexcision de lAZT
• résultats
• ? La K65R diminue lactivité dexcision de 50 ,
  entraînant une négativationde la résistance
  induite par les TAMs

CROI 2004 - U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54,
actualisé
9
Mécanismes de la résistance aux INTI impact de
la mutation K65R (2)
9

• Effet de la K65R sur les mécanismes de
  résistance aux INTI

Conséquencessur la sensibilité phénotypique
mesurée in vitro
CROI 2004 - K.L White, Foster City, abstract 55,
actualisé
10
Diminution de lexcision de lAZT par la K65R
10
La K65R altère linteraction de lATP avec
lAZTMP diminution de lexcision de lAZT
Daprès S. Savarianos
CROI 2004 - U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54,
actualisé
11
Résistance au ténofovir (TDF)
11

• Effet des TAMs et de la M184V sur la résistance
  au TDF
• TAMs
• ? profil A M41L/D67N/L210W/T215Y
• ? résistance au TDF par augmentation
• de son excision (figure)
• ? profil B D67N/K70R/T215Y
• ? pas deffet sur lexcision
• ? profils A et B ? pas deffet
• sur la fixation/incorporation du TDF
• M184V ? augmentation de la sensibilité du TDF
• augmentation de lincorporation du TDF
• diminution de laffinité de fixation du dATP

CROI 2004 - L.M. Demeter, New York, abstract 162
K.L. White, Foster City, abstract 626,
actualisés
12
Mécanismes de la résistance aux INTI synthèse
12
CROI 2004 - U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54,
actualisé
13
Surinfection VIH-1 fréquence et conséquences
13

• Séquençage du génome VIH détection de 2 souches
  phylogénétiquement distinctes chez un même
  patient alors quil ny en avait quune
  auparavant
• Californie du Sud 54 patients enrôlés dans une
  cohorte après une primo-infection par le VIH-1
• séquençage du gène pol à 2 reprises (intervalle
  moyen 313 jours)
• 3 cas de surinfection (relation homosexuelle
  masculine)
• 5-13 mois après linfection initiale
• incidence estimée 6,5 /an
• surinfection par une souche de sensibilité
  différente aux antirétroviraux (M184V)
• résistant ? sensible 2/3
• sensible ? résistant 1/3
• Cohorte MACS 32 séroconverteurs
• séquençage du gène env tous les 6 mois
• surinfection n 1 (environ 1 an après la
  séroconversion)
• remplacement de la souche initiale (R5/NSI) par
  la souche surinfectante (X4/SI)
• progression rapide vers le sida PCP 3 ans après
  la séroconversion

CROI 2004 - D'après D. Smith, San Diego, abstract
21 G. Gottlieb, Seattle, abstract 454,
actualisés
14
Transmission de virus multirésistants
14

• Étude longitudinale évaluant lévolution des
  mutations de résistance transmises par
  contamination (résistance primaire)
• analyse de 12 patients avec une infection
  récente, suivis pendant 310 jours (médiane)
• CD4 moyen 542/mm3 et CV médiane 5,29 log10
  copies/ml
• Résultats
• mutations aux INNTI (n 10)
• 1 réversion complète (K103N ? K103K) après 2,8
  ans
• durée moyenne de réversion partielle chez les 10
  patients 375 jours
• mutations aux IP (n 4)
• 0 réversion sur un suivi de 1,9 an
• mutations aux INTI (n 5)
• 1 réversion partielle avec mutation intermédiaire
  (T215Y ? K215C/Y)à J231
• 2 réversions de la mutation M184V (1 complète à
  J165 1 partielle à J327)
• ? Persistance pendant plus dun an après la
  primo-infection de la résistance primaire (quelle
  que soit la classe de mutation)

CROI 2004 - D'après S. Little, San Diego,
abstract 36 LB, actualisé
15
Populations virales résistantes minoritaires (1)
15

• Essai ACTG 398 EFV ABC ADV APV 2e IP
• ? réponse virologique selon lexposition
  préalable aux INNTI et selon lexistence de
  mutations de résistance aux INNTI à linclusion
• ? Un traitement antérieur par INNTI est prédictif
  de léchec virologique, indépendamment de la
  présence de mutations de résistance aux INNTI (RR
  x 2,2)

Naïfs dINNTI
0,0
Prétraités par INNTI avec mutation de résistance
à linclusion
Prétraités par INNTI sans mutation de résistance
à linclusion
- 0,5
CV log10 copies/mlVariation moyenne (IC 95 )
- 1
- 1,5
- 2,0
235 158 48
180 114 34
Nombre déchantillons analysés
0
2
4
8
16
24
32
40
48
Semaines après randomisation
CROI 2004 - D'après J. Mellors, Pittsburgh,
abstract 39, actualisé
16
Populations virales résistantes minoritaires (2)
16

• Hypothèse la présence de populations virales
  minoritaires résistantes aux INNTI serait
  responsable de léchec virologique
• Sous-étude sur 23 patients en échec virologique
  et sans résistance à linclusion(12 naïfs et 11
  prétraités par INNTI)
• Méthodes employées pour la détection des
  populations minoritaires
• séquençage dun génome unique (dilution limite du
  cDNA ? PCR? séquençage) SGS
• système Ty1-HIV RT Hybrid
• Résultats exprimés en nombre de patients avec
  détection dune population minoritaire
• présence de populations minoritaires chez 60-72
  des patients prétraitéset chez 20 des patients
  naïfs
• émergence de ces mêmes virus lors de léchec
  virologique

CROI 2004 - D'après J. Mellors, Pittsburgh,
abstract 39, actualisé
17
Archivage de populations virales résistantes
minoritaires
17

• Sous-étude de PUZZLE 1 (traitement de sauvetage
  par 2 INTI/APV/LPV/r ? RTV)
• analyse de 8 patients en échec virologique à S26,
  ayant présenté une sélection de nouvelles
  mutations aux IP sous traitement
• réalisation du génotype standard à J0, S2, S6 et
  S26
• détection des populations minoritaires par
  clonage et PCR sélective à J0
• Exemple dun patient

Absence de I47V et I54M à J0 Émergence lente de
la résistance (S26) - sélection de novo -
population très minoritaire (lt 1 )
Préexistence de la L33F (33 ) à J0 Émergence
rapide de la résistance (S2)
CROI 2004 - C. Charpentier, Paris, abstract 57,
actualisé
18
Interruptions thérapeutiques émergence de
résistance (1)
18

• Étude ISS PART, randomisée, comparant traitement
  intermittentet traitement continu
• Schéma de létude
• Données à linclusion
• CD4 gt 350/mm3
• CV lt 400 copies/ml
• première multithérapie, pas de mono- ou
  bithérapie antérieure

Bras A
Bras B (n  136)
IT
IT
IT
IT
Arrêt
Reprise
0
1
4
5
8
10
15 mois de traitements
13
CROI 2004 - D'après L. Palmisano, Rome, abstract
552, actualisé
19
Interruptions thérapeutiques émergence de
résistance (2)
19

• Émergence de mutations en cours de traitement et
  risque déchec

25
20
16,2
Pourcentage de patients avec mutation
15
10,3
10
7
5
2,9
0




M184V
K103N
T215Y
L90M
p 0,011
CROI 2004 - D'après L. Palmisano, Rome, abstract
552, actualisé
20
Interruptions thérapeutiques réversion de la
résistance (1)
20

• Étude prospective évaluant la cinétique des
  mutations dans le plasma(ARN viral) et dans les
  PBMC (ADN viral) après 6 mois dinterruptiondu
  traitement ARV (n 57)

Groupe 1 28 patients avec CV lt 50
copies/ml Groupe 2 29 patients non contrôlés
(CV 3,3 log10 copies /ml)
? Fréquence de  réversion  des mutations plus
faible dans les PBMC que dans le plasma
CROI 2004 - D'après I. Pellegrin, Bordeaux,
abstract 569, actualisé
21
Interruptions thérapeutiques réversion de la
résistance (2)
21

• Étude de lévolution du profil génotypique chez
  les patients inclus dans lessaiCPCRA 064,
  randomisé dans le bras interruption (n 140)
• réalisation du génotype et du phénotype au début
  et à la fin de linterruption
• définition de 3 groupes en fonction de la durée
  dinterruption
• groupe A (n 93) ? 4 mois (durée moyenne
  4,4 mois)
• groupe B (n 25) entre 2 et 4 mois (durée
  moyenne 2,8 mois)
• groupe C (n 8) lt 2 mois (durée moyenne 1,6
  mois)
• à linclusion CV 4,9-5,3 log10 copies/ml et
  CD4 180-189/mm3

7
Relation entre la fréquencede  réversion  des
mutationsaux IP et la durée dinterruption
6
5
p lt 0,05
4
Nombre de mutations majeures
3
2
Début de l'arrêt
1
Fin de l'arrêt
0
A
C
B
A
C
B
A
C
B
IP
INTI
INNTI
CROI 2004 - D'après J. Lawrence, San Francisco,
abstract 665, actualisé
22
Interruptions thérapeutiques réversion de la
résistance (3)
22

• Étude prospective comparative de la cinétique de
   réversion  des mutations en fonction de la
  classe thérapeutique, suite à une interruption du
  traitement ARV (n 19)
• CV 5,06 log10 copies/ml et CD4 61/mm3
• ? Vitesse de  réversion  des mutations IP gt
  INNTI gt INTI

1,6
Mutations aux
INNTI
1,2
INTI
IP
Risque cumulé des événements de  réversion 
0,8
0,4
0
8
14
20
26
Durée de linterruption (semaines)
CROI 2004 - D'après M, Wirden, Paris, abstract
666, actualisé
23
Induction enzymatique et ARV (1)
23
Activation de PXR par les médicaments ARV
150
100
Activation de (X) fois
50
0
Indinavir
Abacavir
Ritonavir
Efavirenz
Nelfinavir
Ténofovir
Lopinavir
Atazanavir
Stavudine
Amprénavir
Névirapine
Saquinavir
Zidovudine
Delavirdine
Rifampicine
Lamivudine
Didanosine
IP
INNTI
INTI
CROI 2004 - Daprès C. Marzolini, Nashville,
abstract 135, actualisé
24
Induction enzymatique et ARV (2)
24

• Modèle ex vivo culture dhépatocytes humains
• étude de la transcription du gène codant pour le
  CYP3A4
• La rifampicine est un agoniste pur du PXR
• Rifampicine IP transcription du gène diminue
  par rapport à la rifampicine seule
• IP sont des agonistes partiels du PXR
• APV/r transcription du gène diminue par rapport
  à APV seul
• LPV RTV APV effet synergique sur
  lactivation du PXR
• risque majeur dinteraction médicamenteuse du
  fait du pouvoir important inducteur de cette
  combinaison
• ? Conclusion. Modèle utile pour prédire
  linduction enzymatique médiée par ARV

CROI 2004 - Daprès C. Marzolini, Nashville,
abstract 135, actualisé
25
Pharmacocinétique du ténofovir (TDF)chez
linsuffisant hépatique (1)
25

• Étude 1 évalue la PK du TDF chez les
  insuffisants hépatiques et volontaires sains
• Étude 2 évalue interaction TDF adéfovir (ADV)
  utilisé dans le VHBsur les paramètres PK de ADV
• Étude 3 évalue interaction TDF ribavirine
  (RBV) utilisée dans le VHCsur les paramètres PK
  de RBV

CROI 2004 - Daprès B.P. Kearney, Foster City,
abstract 600, actualisé
26
Pharmacocinétique du ténofovir (TDF)chez
linsuffisant hépatique (2)
26

• Paramètres PK moyens du TDF chez les patients
  insuffisants hépatiques

CROI 2004 - Daprès B.P. Kearney, Foster City,
abstract 600, actualisé
27
Pharmacocinétique du ténofovir (TDF)chez
linsuffisant hépatique (3)
27

• Paramètres PK moyens de ladéfovir (ADV) seul et
  en association avec le TDF

• Paramètres PK moyens de la ribavirine (RBV) seule
  et en association avec le TDF

CROI 2004 - Daprès B.P. Kearney, Foster City,
abstract 600, actualisé
28
Pharmacocinétique de lefavirenz (EFV)
influence du VHC et du VHB (1)
28

• Étude rétrospective chez 124 patients
• 78 patients VIH non co-infectés (bras contrôle)
• 25 patients co-infectés VIH/VHC
• 21 patients co-infectés VIH/VHB
• Statut hépatique
• Child A 19/20
• Metavir F2 14/17
• Objectif principal étudier limpact du statut
  virologique VHC ou VHBchez les patients
  co-infectés VIH sur les concentrations
  plasmatiquesen EFV
• Les concentrations plasmatiques résiduelles en
  EFV ont été mesuréesà létat déquilibre

CROI 2004 - Daprès J.L. Meynard, Paris, abstract
837, actualisé
29
Pharmacocinétique de lefavirenz (EFV)
influence du VHC et du VHB (2)
29

• Influence du statut virologique VHC ou VHB sur
  les concentrations résiduelles en EFV

VIH versus VIH-VHB et VIH-VHC
CROI 2004 - Daprès J.L. Meynard, Paris, abstract
837, actualisé
30
Pharmacocinétique de lefavirenz (EFV)
influence du VHC et du VHB (3)
30

• Facteurs de risque associés aux concentrations
  élevées en EFV (Cmin gt 4 000 ng/ml) chez les
  patients VIH et co-infectés VIH/VHC (n 98)

CROI 2004 - Daprès J.L. Meynard, Paris, abstract
837, actualisé
31
Pharmacocinétique de lefavirenz (EFV) après
arrêt STOP STUDY (1)
31

• Hypothèse
• temps de demi-vie délimination de lefavirenz
  (EFV) comprisentre 40 et 55 heures à létat
  déquilibre
• permet dobtenir des concentrations plasmatiques
  efficacesau-delà dune semaine
• Schéma de létude
• 10 patients sous CBV EFV, arrêt EFV à J0, CBV à
  J7
• mesure sur 3 semaines des concentrations
  plasmatiques en EFV,charge virale plasmatique,
  mutations de résistance (génotype)
• Concentrations cibles en EFV
• concentrations efficaces comprises entre 1 100 et
  4 000 ng/ml
• concentrations pouvant entraîner des résistances
  comprisesentre 100 et 1 000 ng/ml

CROI 2004 - Daprès S. Taylor, Birmingham,
abstract 131, actualisé
32
Pharmacocinétique de lefavirenz (EFV) après
arrêt STOP STUDY (2)
32
Patient 5 31 ans, homme caucasien, co-infecté
VHC, échec virologique
Patient 10 37 ans, femme africaine,
hyperlipidémie
10 000
10 000
100 000
100 000
T1/2 114,6 h
10 000
10 000
1 000
1 000
Charge virale copies/ml (échelle logarithmique)
Charge virale copies/ml (échelle logarithmique)
1 000
Concentration EFV ng/ml (échelle logarithmique)
Concentration EFV ng/ml (échelle logarithmique)
1 000
T1/2 39 h
100
100
S3
S1
S2
S1
S2
S3
100
100
CBV ABC
CBV
10
10
10
10
700
0
200
400
600
0
200
400
Temps après arrêt dEFV (h)
Temps après arrêt dEFV (h)
CROI 2004 - Daprès S. Taylor, Birmingham,
abstract 131, actualisé
33
Pharmacocinétique de lefavirenz (EFV)et effets
indésirables (1)
33

• Étude ACTG A5097S sous-étude de lACTG A5095,
  étude en double aveugle, randomisée
• Objectif principal corréler les concentrations
  plasmatiques en EFVavec ses effets indésirables
  rencontrés au niveau du système nerveux central
• Méthode
• 303 patients ont été inclus dont 202 dans les
  bras comportant de lEFV
• échantillons plasmatiques recueillis à S1, S4,
  S12 et S24
• analyse PK PK de population
• analyse de covariables dintérêt poids, sexe,
  race et co-infection VHC

CROI 2004 - Daprès H. Ribaudo, Boston, abstract
132, actualisé
34
Pharmacocinétique de lefavirenz (EFV)et effets
indésirables (2)
34

• Influence significative
• du poids sur le volume apparent de distribution
  (p lt 0,013)
• du poids et de la race sur la clairance totale (p
  lt 0,001 et p lt 0,001 respectivement )
• Pas de différence en fonction du sexe ou du
  statut virologique VHCsur les paramètres PK (p gt
  0,18 et p gt 0,25 respectivement)
• Absence de corrélation entre clairance totale EFV
  et sa neurotoxicité précoce (p 0,46)

CROI 2004 - Daprès H. Ribaudo, Boston, abstract
132, actualisé
35
Pharmacogénétique de lefavirenz (EFV)et effets
indésirables (1)
35

• Étude AACTG NWCS214 sous-étude de lACTG A5095,
  étude en double aveugle, randomisée
• Objectif principal déterminer sil existe une
  corrélation entre les polymorphismes génétiques
  au niveau du CYP2B6, CYP3A4, CYP3A5 et MDR1 et
• les concentrations plasmatiques en EFV
• la réponse immunovirologique
• la tolérance générale
• les effets indésirables neuropsychiques
• Méthode
• 303 patients ont été inclus dont 202 dans les
  bras comportant de lEFV
• échantillons plasmatiques recueillis à S1, S4,
  S12 et S24
• analyse PK PK de population
• polymorphismes génétiques identifiés par RT-PCR

CROI 2004 - Daprès D. Haas, Nashville, abstract
133, actualisé
36
Pharmacogénétique de lefavirenz (EFV)et effets
indésirables (2)
36
Tous les sujets
Patients caucasiens
Patients afro-américains
250
200
ASC0-24h EFV (µg.h/ml)
150
100
50
0
GG
GT
TT
GG
GT
TT
GG
GT
TT
Génotype CYP2B6 G516T
CROI 2004 - Daprès D. Haas, Nashville, abstract
133, actualisé
37
Pharmacogénétique de lefavirenz (EFV)et effets
indésirables (3)
37
Corrélation entre CYP2B6 G516T et les effets
indésirables SNC
15
10

p 0,036
5
p 0,76
Score deffets indésirables(modification par
rapport à linclusion)
0

- 5
- 10
0 83 60 14
Temps (semaines)
474 52 14
8
12 75 50 14
16
20
24 69 47 14
77 59 14
G/G G/T T/T
CROI 2004 - Daprès D. Haas, Nashville, abstract
133, actualisé
38
Double IP boosté amprénavir lopinavir/r x 2/j
38

• Étude prospective sur 24 semaines étudiant
  lassociation APV LPV/r (600 mg 400/100 mg x
  2/j) chez 12 patients VIH en échappement
  thérapeutique

Paramètres PK à S2
Valeur seuil proposée 3 000 ng/ml en LPV
Valeur seuil proposée 1 000 ng/ml en APV
? Conclusion. Interaction complexe entre APV et
LPV/r nécessitantune augmentation des posologies
en LPV/r et le suivi régulier des concentrations
plasmatiques en APV et LPV
CROI 2004 - Daprès H.E. Wynn Vezina,
Minneapolis, abstract 609, actualisé
39
Association saquinavir (Invirase)/r x 1/j (1)
39

• Étude ouverte, 12 patients VIH SQV/r 1 600/100
  mg x 1/j
• Marqueurs pharmacocinétiques de lassociation
  SQV/r (médianes et extrêmes)

CROI 2004 - Daprès J. Ford, Liverpool, abstract
601, actualisé
40
Association saquinavir (Invirase)/ r x 1/j (2)
40

• Synthèse des résultats
• le SQV boosté par le ritonavir possède une
  importante diffusion intracellulaire
• sur le plan plasmatique, la C24 h médiane du SQV
  est de 0,08 mg/l, inférieureà la concentration
  minimale cible efficace (CME 0,1 mg/l)
• les demi-vies intracellulaires du SQV et du RTV
  sont significativementplus longues que les
  demi-vies plasmatiques (p 0,034, p 0,033
  respectivement)
• ? Conclusion. Le rapport daccumulation et la
  demi-vie intracellulaire du SQV suggèrent que le
  SQV est efficace à la dose de 1 600 mg, associé à
  100 mgde RTV x 1/j

CROI 2004 - Daprès J. Ford, Liverpool, abstract
601, actualisé
41
Association saquinavir (Invirase)/r x 1/j (3)
41
Concentration de SQV moyenne déviation
standard, mg/l (n 12)
Concentration de RTV moyenne déviation
standard, mg/l (n 12)
Saquinavir (mg.l-1)
Ritonavir (mg.l-1)
Temps (jours)
Temps (jours)
Plasma Intracellulaire
Plasma Intracellulaire
CROI 2004 - Daprès J. Ford, Liverpool, abstract
601, actualisé
42
Double IP boosté atazanavir/saquinavir/ritonavir
x 1/j (1)
42

• Étude ouverte monocentrique chez 18 patients VIH
  recevant depuis au moins 2 semaines un
  traitement ARV comprenant lassociation SQV/r
  (Invirase)à la dose de 1 600 mg/100 mg x 1/j
  associée à deux INTI
• Schéma de létude
• Objectif évaluer la pharmacocinétique de
  lassociation ATV/SQV/RTV300/1 600/100 mg x 1/j
  chez les patients VIH et la tolérance à court
  terme

PK
PK
Tolérance
ATV/SQV/r300/1 600/100 mg x 1/j
SQV/r
SQV/r1 600/100 mgx 1/j
Screening
Suivi
- 28 à 0
1
2 à 10
11
12 à 31
32
47
Jours
CROI 2004 - Daprès M. Boffito, Londres, abstract
607, actualisé
43
Double IP boosté atazanavir/saquinavir/ritonavir
x 1/j (2)
43

• Marqueurs pharmacocinétiques de SQV, RTV et ATV
  à létat déquilibre (moyenne)

Différence significative entre J1 et J11
CROI 2004 - Daprès M. Boffito, Londres, abstract
607, actualisé
44
Double IP boosté atazanavir/saquinavir/ritonavir
x 1/j (3)
44
Concentration de SQV
CROI 2004 - Daprès M. Boffito, Londres, abstract
607, actualisé
45
Double IP boosté fosamprénavir
(908)/saquinavir/ritonavir x 2/j (1)
45

• Étude ouverte monocentrique en crossover à 2
  périodes chez 18 patients VIH recevant depuis au
  moins 2 semaines un traitement ARV comprenant
  lassociation SQV/RTV à la dose de 1 000 mg/100
  mg x 2/j associée à deux INTI
• Schéma de létude
• Objectif? Évaluer la pharmacocinétique de
  lassociation 908/SQV 700/1 000 mg x 2/j associée
  à 100 mg ou 200 mg de RTV chez les patients
  VIHet la tolérance à court terme

PK
PK
PK
SQV/RTV/9081 000/200/700 mg x 2/j
SQV/RTV1 000/100 mgx 2/j
SQV/RTV/9081 000/100/700 mg x 2/j
Screening
- 28 à 0
1
11
22
2
3
4
5
6
7
8
9
10
12
21
13
14
15
16
17
18
19
20
Jours
CROI 2004 - Daprès M. Boffito, Londres, abstract
608, actualisé
46
Double IP boosté fosamprénavir
(908)/saquinavir/ritonavir x 2/j (2)
46

• Marqueurs pharmacocinétiques du SQV, RTV et APV
  à létat déquilibre (moyenne)

Différence significative comparée à J1
CROI 2004 - Daprès M. Boffito, Londres, abstract
608, actualisé
47
Double IP boosté fosamprénavir
(908)/saquinavir/ritonavir x 2/j (3)
47
Concentration de SQV
Concentration de APV
Moyenne SQV ng/ml
Moyenne APV ng/ml
Temps (heures)
Temps (heures)
Jour 1 SQV RTV 100 mg x 2/j
Jour 11 SQV/908 RTV 100 mg x 2/j
Jour 11 SQV/908 RTV 100 mg x 2/j
Jour 22 SQV/908 RTV 200 mg x 2/j
Jour 22 SQV/908 RTV 200 mg x 2/j
CROI 2004 - Daprès M. Boffito, Londres, abstract
608, actualisé
48
Double IP boosté fosamprénavir lopinavir/r
RTV x 2/j (1)
48

• Deux études ouvertes, randomisées en crossover
  chez volontaire sain APV10011 et APV10012
• Posologie
• 908
• seul 700 mg x 2/j
• avec LPV/r 1 400 mg x 2/j
• RTV
• 100 mg x 2/j

Washout entre période 1 et 2
CROI 2004 - Daprès M.B. Wire, Research Triangle
Park, abstract 612, actualisé
49
Double IP boosté fosamprénavir lopinavir/r
RTV x 2/j (2)
49
CROI 2004 - Daprès M.B. Wire, Research Triangle
Park, abstract 612, actualisé
50
Double IP boosté fosamprénavir lopinavir/r
RTV x 2/j (3)
50
CROI 2004 - Daprès M.B. Wire, Research Triangle
Park, abstract 612, actualisé
51
Fractures pathologiques chez le patient VIH
51

• Étude rétrospective (9 hôpitaux inclus)
• 49 cas de fractures pathologiques

n 2 (4 )
n 4 (8 )
n 25 (51 )
n 15 (31 )

• DEXA vertébral (z-score) n 10
• ostéoporose 40
• ostéopénie 50
• Données biologiques
• - déficit en 25-OH-D3 3/10 (30 )
• - hyperlactactémie gt 2 mmol/l 1/17 (6 )
• - élévation des PAL 21/48 (44 )

Fractures multiples 3 rechutes 9 cas (dont
7 autres sites)
CROI 2004 - D'après G. McComsey, Cleveland,
abstract 743, actualisé
52
Ostéopénie aspects pédiatriques
52

• Étude de cohorte 43 enfants VIH (CD4 moyen
  900/mm3 CV lt 400 copies/ml 69 91 des
  enfants sous HAART)
• 18 (35 ) des enfants sont ostéopéniques (z-score
  lt - 1) 2 enfantssont ostéoporotiques (z-score
  lt - 2,5)
• Densité osseuse et paramètres biologiques
• Suivi prospectif DEXA scan réalisé tous les ans
  pas daggravationde lostéopénie, absence de
  fracture pathologique

CROI 2004 - D'après J.T. Ramos, Madrid, abstract
745, actualisé
53
Hyperlipidémie et IP lopinavir/r
53

• Étude longitudinale sur 416 patients traités par
  LPV/r
• Suivi 12 mois
• Facteurs prédictifs dune hypertriglycéridémie à
  M12
• hypertriglycéridémie grade 1 à linclusion
• Facteurs prédictifs dune hypercholestérolémie à
  M12
• hypercholestérolémie grade 1 à linclusion
• hypertriglycéridémie grade 3 à linclusion

Si valeur initiale anormale
CROI 2004 - D'après M. Bongiovanni, Milan,
abstract 714, actualisé
54
Hyperlipidémie et IP MaxCmin2
54

• Étude randomisée, ouverte, multicentrique,
  comparative
• Dans le bras LPV/r 46 des patients ont une
  hyper-TG à S48 (23 de plus quà linclusion)
• Dans le bras SQV/r, 35 ont une hyper-TG à
  linclusion, inchangé à S48

105
85
65
45
Évolution moyenne des paramètres (en )
25
LPV/r
5
SQV/r
- 15
- 35
Cholestérol total
LDL-cholestérol
Triglycérides
CROI 2004 - D'après S. Walmsley, Toronto,
abstract 720, actualisé
55
Hyperlipidémie utilisation conjointe de
pravastatineet de fénofibrate (1)
55

• Étude multicentrique randomisée, ouverte
• Critères dinclusion
• LDL gt 130 mg/dl et TG gt 200 mg/dl
• Critères defficacité
• objectifs du NCEP (valeur composite)
• normalisation des paramètres biologiques pris de
  façon indépendante

Pravastatine (n 88)
Si échec (n 60)
Pravastatine fénofibrate
Si échec (n 63)
Fénofibrate (n 86)
12S
S12
S48
CROI 2004 - D'après J.A. Aberg, Saint Louis,
abstract 723, actualisé
56
Hyperlipidémie utilisation conjointe de
pravastatineet de fénofibrate (2)
56
TG (mg/dl)


1


2
p 0,019
p 0,019
- 200
- 150
- 100
- 50
0
HDL (mg/dl)


1



2
p 0,182
p 0,060
0
2
4
6
8
1 Pravastatine
2 Fénofibrate
Bithérapie S48
Bithérapie S28
Monothérapie S12
CROI 2004 - D'après J.A. Aberg, Saint Louis,
abstract 723, actualisé
57
Hyperlipidémie utilisation conjointe de
pravastatineet de fénofibrate (3)
57
LDL (mg/dl)


1

2

p 0,739
p 0,247
- 40
- 30
- 20
- 10
0
10
20
1 Pravastatine
2 Fénofibrate
Bithérapie S48
Bithérapie S28
Monothérapie S12
CROI 2004 - D'après J.A. Aberg, Saint Louis,
abstract 723, actualisé
58
Hyperlipidémie intérêt des Oméga-3 ?
58

• Étude prospective comparative ouverte sans
  placebo
• Bras 1 régime et exercice (n 26)
• Bras 2 régime/exercice huile de poisson
  (Coroméga) (n 26)
• Suivi 16 semaines
• Aucun impact sur le CT, le LDL ou linsulinémie.
  Tolérance parfaite

p 0,046
CROI 2004 - D'après D.A. Wohl, Chapel Hill,
abstract 724, actualisé
59
Les INTI altèrent les mécanismes de régulationde
ladipogenèse
59

• Étude prospective, randomisée, expérimentale sur
  20 patients VIH-
• Traitement d4T/3TC ou AZT/3TC durant 6 semaines
  puis arrêt
• Biopsies de tissu graisseux à S2
• Quantification par RT-PCR des gènes
  mitochondriaux COX-1 et COX-3,de la PPAR? et du
  SREBP1
• Âge 41 ans, 90 sexe masculin
• ? COX-1, COX-3 et PPAR? sont altérés très
  précocement par les INTI, particulièrement
  lassociation d4T/3TC

Pourcentage de variation médiane par rapport à
linclusion (p)

CROI 2004 - D'après P. Mallon, Sydney, abstract 76
60
Arrêt de d4T amélioration de la toxicité
mitochondriale
60

• Sous-étude de létude TARHEEL (n 118)
  concernant 16 patients VIH avec
  lipoatrophieet/ou hyperlactactémie traités au
  moins 6 mois par d4T
• Remplacement du d4T par ABC (n 14) ou AZT (n
  2)
• Comparaison à une population témoin VIH-
• Biopsie musculaire et de tissu adipeux réalisée à
  linclusion et à S48
• La restauration de lADNmt est observée à S48
  dans le muscle et pourrait être plus longue dans
  le tissu adipeux

1 250
6 000
A
B
5 000
1 000
4 000
750
ADNmt (cellules musculaires)
3 000
ADNmt (adipocytes)
500
2 000
250
1 000
0
0
À linclusion(n 16)
S48(n 11)
VIH-(n 25)
À linclusion(n 16)
S48(n 12)
VIH-(n 13)
Concentrations moyennes dADN mitochondrial
CROI 2004 - D'après G. McComsey, Cleveland,
abstract 711, actualisé
61
Mesure de lADN mitochondrial dans les PBMC
intérêt discutable
61

• Sous-étude de létude EASIER IDV EFV d4T
• 78 patients naïfs de d4T, dINNTI et dIP (bras
  d4T 40 bras sans INTI 38)
• ARNmt et ADNmt dans les PBMCs mesurés tous les 3
  mois jusquà S48
• Analyse selon la présence ou non de d4T et de
  symptômes cliniques ou biologiquesde toxicité
  mitochondriale
• ? Aucune corrélation entre ADNmt dans les PBMC et
  type de traitement ou effet indésirable
  (résultats identiques avec ARNmt)

ADNmt selon présence de d4T
ADNmt selon effets indésirables (EI)
3,0
3,0
2,5
2,5
Log10 copies/cellules
Log10 copies/cellules
2,0
2,0
Avec EI
Sans EI
EFV IDV/r
EFV IDV/r d4T
1,5
1,5
0
12
24
36
48
0
12
24
36
48
Semaines
Semaines
CROI 2004 - D'après M. Casula, Amsterdam,
abstract 709, actualisé
62
Lipoatrophie absence defficacité de la
rosiglitazone
62

• Étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
  versus placebo

0,3
Graisse périphérique (cuisse)

• VIH, lipoatrophie
• ART stable
• Randomisation
• rosiglitazone 4 mg x 2/j
• placebo
• Stratification sur
• IP
• sévérité de la lipoatrophie
• Suivi S48 DEXA J0, S24, S48

Différence intergroupe - 0,04 kg (IC 95 -
0,29, 0,21) p 0,74
0,2
0,18 kg (7 )
Prise de poids moyenne (kg)
0,14 kg (5 )
0,1
Rosiglitazone
Placebo
0
0
24
48
Semaines
CROI 2004 - Daprès A. Carr, Sydney, abstract 79,
actualisé
63
TORO évaluation de la tolérance lipidiqueet de
la lipodystrophie
63

• TORO 1 et TORO 2 études randomisées phase III
  (n 997)
• Traitement optimisé avec ou sans enfuvirtide
  (résultats à S48)
• ? Le T-20 na aucune influence sur le bilan
  lipidique ni sur la répartitiondes graisses à S48

CROI 2004 - D'après D.A. Cooper, Sydney, abstract
715, actualisé
64
Intolérance au glucose et diabète sous traitement
ARV
64

• Prévalence de lintolérance au glucose (IG) et du
  diabète selon le statut VIHet le traitement ARV

30
p 0,02
25
20
VIH-
VIH naïfs
15
Pourcentage de patients
VIH HAART sans IP
VIH HAART avec IP
10
p 0,68
5
0
IG
Diabète
CROI 2004 - D'après A.A. Howard, Bronx, abstract
701, actualisé
65
Toxicité rénale du ténofovir
65

• Étude cas témoins
• 12 cas ayant arrêté TDFen raison dune
  insuffisance rénale régressive à larrêt
• 2 témoins par cas, appariés sur le sexe,
  sélectionnésau hasard parmi les patients traités
  par TDF le même mois que le cas

1,0
0,9
Clairance de la créatinineà linclusion
0,8
Log-rank p 0,001
0,7
0,6
lt 90
Probabilité cumulativede toxicité rénale
0,5
? 90
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
30
20
10
0
Nombre de mois sous ténofovir
Valeur moyenne (extrêmes)
CROI 2004 - Daprès M. Harris, Vancouver,
abstract 750, actualisé
66
Co-infection VIH-VHB TECOVIR
66

• Étude rétrospective de lefficacité du Tenofovir
  sur des patients co-infectés VIH-VHB
• n 118, 109 hommes, 97 prétraités par 3TC
• Durée de traitement antérieur sous 3TC 2,6 ans
  (0,01-7,6)
• Suivi médian 8 mois (1-24)
• Caractéristiques à linclusion
• ? Résultats

CROI 2004 - D'après C. Piketty, Paris, abstract
834, actualisé
67
Co-infection VIH-VHB FTC
67

• Analyse de 3 études  agrégées  concernant le
  FTC (FTC 301, 302 et MKC401)
• 39 patients naïfs de traitement Ag HBS à
  linclusion
• ADN-VHB à linclusion (médiane) 5,17 log10
  copies/ml
• 24 patients (62 ) ADN-VHB gt 4 700 copies/ml,
  suivi 48 semaines
• Comparaison à 33 patients HBV non VIH (cohorte
  historique)
• Baisse de la CV VHB médiane - 2,7 log à S48

70
60
50
40
ADN-VHB indétectable ()
30
20
VHB VIH-1 (S48 59 )
10
VHB chronique, VIH- (S48 55 )
0
0
12
24
36
48
Semaines
Co-infectés (n 24)
22
20
20
17
33
32
31
32
Mono-infectés (n 33)
CROI 2004 - D'après J. Harris, Durham, abstract
836, actualisé
68
Mortalité chez les patients VIH co-infectéspar
les virus des hépatites
68

• Enquête mortalité 2000 822 patients infectés
  par le VIH décédés en 2000dont le statut pour le
  VHB et le VHC étaient connus

Causes de décès
Maladie hépatique
Sida
Autres
VHC et VHB(n 35)
44
22
38
VHC seul(n 235)
31
29
40
VHB seul(n 64)
22
38
40
ni VHB ni VHC(n 437)
60
39
0
40
80
100
Proportion des décès
CROI 2004 - D'après D. Salmon, Paris, abstract
798, actualisé
69
Marqueurs sériques de fibrosechez les patients
co-infectés VIH-VHC
69

• 95 patients co-infectés sélectionnés de façon
  aléatoire dans la cohorte du Johns HopkinsHIV
  Clinic
• biopsie hépatique
• dosage de lARN VHC plasmatique et des marqueurs
  sériques potentiels de fibrose
• albumine, ASAT, ALAT, ?GT, bilirubine, acide
  hyaluronique
• score de fibrose 3 26 (27,4 ), dont cirrhose
  (score 6) 14 (14,7 )
• Analyse multivariée facteurs associés à la
  présence dune fibrose ? 3
• Aucun des 35 patients ayant une valeur normale
  dalbumine, dASATet dacide hyaluronique
  navait de fibrose 3

CROI 2004 - D'après S. Mehta, Baltimore, abstract
809, actualisé
70
PEG-IFN ?2a (Pegasys) ribavirine (RBV)chez le
patient co-infecté VIH-VHC essai ACTG A5071 (1)
70
En cas de non-réponse virologique
biopsie Absence damélioration arrêt du
traitement Amélioration poursuite du traitement

• Essai prospectif randomisé, contrôlé, ouvert
• Caractéristiques liées au VHC
• médiane ARN VHC 6,2 log10 UI/ml
• génotype 1 78
• cirrhose 10 cirrhoses décompenséesexclues
• Caractéristiques liées au VIH
• médiane CD4 450/mm3
• CV VIH lt 50 copies/ml 60
• traitement ARV 86

PEG-IFN a-2a 180 µg x 1/sem. RBV 600 mg ? 1 g/j
66
21 centres 133 patients randomisés
Suivi S72
RBV 600 mg/j ? 1 g/j
67
IFN a2a IFN a2a 6 MUI x 3/s 3 MUI x 3/s
0
12
24
48
Semaines
Biopsie foie
Biopsie
escalade de dose
CROI 2004 - D'après R. Chung, Boston, abstract
110, actualisé
71
PEG-IFN ?2a (Pegasys) ribavirine (RBV)chez le
patient co-infecté VIH-VHC essai ACTG A5071 (2)
71
génotype 1 versus non-1 p lt 0,001
CROI 2004 - D'après R. Chung, Boston, abstract
110, actualisé
72
PEG-IFN ?2a (Pegasys) ribavirine (RBV)chez le
patient co-infecté VIH-VHC essai APRICOT (1)
72
0
S48
S24
S72
Critère de jugement I ARN VHC lt 50 UI/ml
CROI 2004 - D'après F. Torriani, San Diego,
abstract 112, actualisé
73
PEG-IFN ?2a (Pegasys) ribavirine (RBV)chez le
patient co-infecté VIH-VHC essai APRICOT (2)
73

• Essai multicentrique international prospectif
  randomisé ouvert
• Caractéristiques liées au VHC
• naïfs de traitement
• moyenne ARN VHC 6,0 log10 UI/ml
• génotype 1 60
• génotype 4 7
• cirrhose 16 cirrhoses décompensées exclues
• transaminases anormales 100
• Caractéristiques liées au VIH
• moyenne CD4 530/mm3
• CV VIH lt 50 copies/ml 60
• traitement ARV 84

CROI 2004 - D'après F. Torriani, San Diego,
abstract 112, actualisé
74
PEG-IFN ?2a (Pegasys) ribavirine (RBV)chez le
patient co-infecté VIH-VHC essai APRICOT (3)
74

• Réponse virologique à S72 analyse en ITT

60
p ? 0,0001
p ? 0,0001
50
40
40
Pourcentage dARN VHC lt 50 UI/ml
p 0,0084
30
20
20
12
10
(n 289)
(n 286)
(n 285)
0
IFN ?2a RBV
PEG-IFN ?2a placebo
PEG-IFN ?2a RBV
CROI 2004 - D'après F. Torriani, San Diego,
abstract 112, actualisé
75
PEG-IFN ?2a (Pegasys) ribavirine (RBV)chez le
patient co-infecté VIH-VHC essai APRICOT (4)
75

• Réponse virologique à S72 selon le génotype
  analyse en ITT

70
62
60
50
Pourcentage dARN VHC lt 50 UI/ml
40
36
29
30
20
20
14
10
7
(n 171)
(n 175)
(n 176)
(n 89)
(n 90)
(n 95)
0
Génotype 1
Génotypes 2, 3
IFN ?2a RBV
PEG-IFN ?2a placebo
PEG-IFN ?2a RBV
CROI 2004 - D'après F. Torriani, San Diego,
abstract 112, actualisé
76
PEG-IFN ?2a (Pegasys) ribavirine (RBV)chez le
patient co-infecté VIH-VHC essai APRICOT (5)
76

• Arrêts prématurés de traitement

30
24
25
20
Pourcentage de patients
15
14
15
12
12
10
10
5
5
3
0
0
IFN ?2a RBV
PEG-IFN ?2a placebo
PEG-IFN ?2a RBV
CROI 2004 - D'après F. Torriani, San Diego,
abstract 112, actualisé
77
PEG-IFN ?2a (Pegasys) ribavirine (RBV)chez le
patient co-infecté VIH-VHC essai APRICOT (6)
77

• Effets indésirables rapportés chez gt 20 des
  patients

Possiblement ou probablement liés au traitement
de lessai
CROI 2004 - D'après F. Torriani, San Diego,
abstract 112, actualisé
78
PEG-IFN ?2a (Pegasys) ribavirine (RBV)chez le
patient co-infecté VIH-VHC essai APRICOT (7)
78

• Évolution de la charge virale VIH

2,0
1,5
1,0
0,5
D log10 ARN VIH
0,0
- 0,5
- 1,0
- 1,5
- 2,0
4
8
12
24
36
48
52
60
72
Semaines
IFN (n 64)
PEG-IFN (n 78)
PEG-IFN ribavirine (n 89)
CROI 2004 - D'après F. Torriani, San Diego,
abstract 112, actualisé
79
PEG-IFN ?2b (ViraferonPeg) ribavirine
(RVB)chez le patient co-infecté VIH-VHC essai
RIBAVIC (1)
79

• Essai multicentrique prospectif randomisé ouvert
• Caractéristiques liées au VHC
• naïfs de traitement durée moyenne dinfection
  16 ans
• moyenne ARN VHC 5,9 log10 UI/ml
• génotype 1 ou 4 58
• score Metavir
• inflammation (moyenne) 1,7
• fibrose (moyenne) 2,3
• F3 24 F4 (cirrhose) 16
• transaminases normales 17
• Caractéristiques liées au VIH
• moyenne CD4 514/mm3
• CV VIH lt 400 copies/ml 66
• traitement ARV 82

CROI 2004 - D'après C. Perronne, Garches,
abstract 117LB, actualisé
80
PEG-IFN ?2b (ViraferonPeg) ribavirine
(RVB)chez le patient co-infecté VIH-VHC essai
RIBAVIC (2)
80
416 patients randomisés
4 exclus
(n 205) PEG-IFN ?2b 1,5 µg/kg/sem.et
ribavirine 800 mg/j
(n 207) IFN ?2b 3 MUI x 3/sem.et ribavirine
800 mg/j
11 (5 ) jamais traités 77 (38 ) arrêts de
traitement 117 (57 ) traitements complets
18 (9 ) jamais traités 72 (35 ) arrêts de
traitement 117 (57 ) traitements complets
? Durée de traitement programmée 48 semaines
pour tous les patients ? Critère principal de
jugement ARN VHC indétectable à S72
CROI 2004 - D'après C. Perronne, Garches,
abstract 117LB, actualisé
81
PEG-IFN ?2b (ViraferonPeg) ribavirine
(RVB)chez le patient co-infecté VIH-VHC essai
RIBAVIC (3)
81

• Réponse virologique à S72 analyse en intention
  de traiter

CROI 2004 - D'après C. Perronne, Garches,
abstract 117LB, actualisé
82
PEG-IFN ?2b (ViraferonPeg) ribavirine
(RVB)chez le patient co-infecté VIH-VHC essai
RIBAVIC (4)
82

• Réponse virologique à S72 analyse sous
  traitement

60
54
52
50
41
41
40
36
35
34
Pourcentage de réponses virologiques
28
30
20
20
12
10
0
S12
S4
S48
S24
S72
PEG-IFN ?2b
IFN ?2b
CROI 2004 - D'après C. Perronne, Garches,
abstract 117LB, actualisé
83
PEG-IFN ?2b (ViraferonPeg) ribavirine
(RVB)chez le patient co-infecté VIH-VHC essai
RIBAVIC (5)
83

• Prédiction de la réponse virologique à S72 par la
  réponse virologique précoce (diminution de lARN
  VHC plasmatique gt 2 log10 UI/ml) chez les
  patients poursuivant le traitement

100
93
92
90
79
80
74
70
60
50
S12
S4
VPP
VPN
CROI 2004 - D'après C. Perronne, Garches,
abstract 117LB, actualisé
84
Retraitement par PEG-IFN ?2a (Pegasys)
ribavirine (RBV)en cas déchec dun traitement
antérieur chez les patientsco-infectés VIH-VHC
84

• Essai prospectif randomisé ouvert
• PEG-IFN a2a 180 mg/sem. RBV 800 mg/j (n 41)
• versus PEG-IFN a2a 180 mg/sem. seul (n 35)
• traitement de 48 semaines en cas de réponse
  virologique à S24
• Caractéristiques des patients
• non-répondeurs à au moins 12 semaines de
  traitement par IFN non pégylé seulou associé à
  la ribavirine
• génotype 1 ou 4 86
• cirrhose 26 dans le bras monothérapie, 15
  dans le bras bithérapie
• moyenne CD4 560/mm3
• traitement antirétroviral stable
• Réponse virologique à S72 (charge virale VHC
  indétectable) analyse en ITT

CROI 2004 - D'après M. Rodriguez-Torres,
Santurce, Porto Rico, abstract 821, actualisé
85
IL-2 dans le traitement de lhépatite Cchez les
patients co-infectés par le VIH
85

• 23 patients co-infectés VIH-VHC
• génotype 1 ou 4 92 médiane CD4 648/mm3
• IL-2 1,2 MUI/m2/j par voie sous-cutanée
  programmée pour 60 semaines
• 12 semaines dIL-2 seule
• puis 48 semaines en association au PEG-IFN ?2b
  (ViraferonPeg) 1,5 ?g/kg/sem. et à la ribavirine
  800-1 400 mg/j
• 11 arrêts de traitement (48 )
• 2 avant S12 (suicide n 1, décision du patient
  n 1)
• 9 après S12 (anémie n 1, non-réponse n 1,
  non-adhérence n 1,décision du patient n
  6)
• 12 événements de grade 3 ou 4
• Efficacité (charge virale VHC plasmatique lt 100
  copies/ml) en ITT

CROI 2004 - D'après M.J. Glesby, New York,
abstract 818, actualisé
86
Prévention de la transmission mère-enfant
cohorte hollandaise (1)
86

• Étude rétrospective de la tolérance et de
  lefficacité des trithérapies antirétrovirales
  pendant la grossesse
• Modalités
• 15 centres spécialisés hollandais
• période de recrutement janvier 1997 à juin 2003
• toute femme recevant une trithérapie
  antirétrovirale, ayant accouché après la 20e
  semaine de gestation
• Résultats
• 267/420 femmes ont été éligibles pour létude
• traitements le plus souvent utilisés en
  association à 2 INTI

CROI 2004 - D'après M. van der Ende, Rotterdam,
abstract 920, actualisé
87
Prévention de la transmission mère-enfant
cohorte hollandaise (2)
87

• Caractéristiques des 267 femmes à linclusion

CROI 2004 - D'après M. van der Ende, Rotterdam,
abstract 920, actualisé
88
Prévention de la transmission mère-enfant
cohorte hollandaise (3)
88

• Tolérance et efficacité

CROI 2004 - D'après M. van der Ende, Rotterdam,
abstract 920, actualisé
89
Prévention de la transmission mère-enfant
cohorte européenne (1)
89

• Cohorte prospective commencée en 1985
• Effectif janvier 2004 4 377 couples
  mère-enfant
• Taux de transmission en 2002
• 2002 2,01 IC 95 0,55-5,07
• avant la période ART (début de cohorte) 14,4
• Facteurs de risque de transmission mère-enfant
  identifiés (n 1 741)

p lt 0,05 p lt 0,005
CROI 2004 - D'après C. Thome, Londres, abstract
98, actualisé
90
Prévention de la transmission mère-enfant
cohorte européenne (2)
90

• Évolution des modes daccouchement au cours du
  temps
• Évolution de la prématurité/poids de naissance
  (césariennes électives exclues)

p lt 0,0001 pour toutes les périodes
CROI 2004 - D'après C. Thome, Londres, abstract
98, actualisé
91
Prééclampsie et mort fœtale au cours de
laccouchement et infection à VIH (1)
91

• Étude espagnole incluant deux cohortes
  rétrospectives de femmes enceintes
• cohorte 1 8 768 femmes enceintes (dont 73
  VIH), suivi de janvier 2001à juillet 2003
• cohorte 2 472 femmes enceintes VIH, suivi de
  novembre 1985 à juillet 2003
• 2 des enfants nés dans la cohorte 2 sont
  mort-nés (8 cas en 2 ans et demi) 0,005 le
  sont dans la cohorte 1 (46 cas en 18 ans)

50
Survenue des événements au cours du temps
(cohorte 2)
40
30
Pourcentagede patients
20
10
0
85-86-8