Prsentation PowerPoint

1
Association Française pour l'Etude de la Ménopause
2003
es
XXIV Journées
2
Femmes sans utérus, Utérus sans endomètre

• Oestrogènes sans progestatifs ?

Jean BELAISCH
AFEM novembre 2003
3
Trois idées

• Les femmes sans utérus ne sont pas des  femmes
  comme les autres .
• Le polymorphisme génétique ce nest pas une
  notion pour demain mais une réalité actuelle
  déjà objet de très nombreux travaux.
• Les études  randomisées double-aveugle  des
  effets de médicaments sont létalon or mais
  seulement pour ceux qui acceptent de limiter
  leurs conclusions à la population étudiée, avec
  les médicaments et aux doses administrées.
• Même si le titre ne mentionne que lutérus le
  problème tourne autour du sein!

4

• FEMMES SANS UTÉRUS
• Ce ne sont pas des femmes
• comme les autres !

5
Si hystérectomie réalisée

• Cest pour
• une hyperplasie endométriale hémorragique ou non
• une adénomyose ou une endométriose
• un ou plusieurs myomes
• un cancer de lendomètre (ou du col)
• Toutes maladies oestrogéno-dépendantes
  révélatrices dune sensibilité accrue ou dun
  taux excessif dstrogènes
• Et facteur dincertitude
• les ovaires sont ou non conservés !

6
Or les cancers du sein semblent plus fréquents
chez les femmes ayant un taux destradiol plus
élevé que la moyenne

• 1) Taux dE2 et E1 plus élevés que dans la
  population contrôle, après la ménopause, chez
  femmes porteuses de cancer du sein.
• (TOVIOLO et al. J Natl cancer Inst 87 190-197,
  1995)
• 2) Dans une étude prospective, les cancers ont
  été plus fréquents chez celles qui avaient au
  départ un taux plus élevé de E2.
• (CALLEY JA. Annals Int Med 130 270-7,1999)

7
Autres preuves la plus grande fréquence de ce
cancer chez les femmes ayant une densité osseuse
augmentée

• Or la forte densité osseuse témoigne dune
  activité estrogénique plus notable que la
  moyenne au niveau des os
• (KULLER LH. Environnemental Health Perspectives
  105 (3) 593-599, 1997)
• et lantécédent de fracture ostéoporotique
  saccompagne au contraire dun risque réduit de
  cancer du sein
• (OLSSON H, HAGGLUND G. Am J epidemiol 136
  422-7, 1992)

8
E2 serique cancer du sein
CUMMINGS. JAMA 287 216-20
9
Ces maladies ne peuvent sexpliquer que par une
prédisposition génétique

• En connaît-on aujourdhui certaines qui peuvent
  provoquer une hyperoestrogénie ?
• Lesquelles sont bien définies ?
• Larges emprunts à l équipe du professeur
  Johannes C. HUBER de Vienne.

10
Quelques gènes dans lesquels des anomalies ont
été observées

• 1. Le Cytochrome P450c17
• 2. Les mutations du CYP 19 (aromatase)
• 3. La catechol-O-méthyltransférase
• 4. Le gène codant pour le récepteur alpha des
  Estrogènes

11
1 Le Cytochrome P450c17 il catalyse
lhydroxylation de P5 et P4 sur le carbone 17

• puis -gt DHEA et D4 A -gt E1 -gt E2
• Il détermine donc le degré de conversion des
  stéroïdes sexuels en E2
• les porteuses homozygotes pour l'allèle
  CYtochromeP 17 A2/A2 ont des taux d'estradiol de
  50 plus élevés que les autres femmes

12
elles prennent, quelque soit leur ethnie, deux
fois moins souvent un THS que les autres
(probablement par absence de troubles
fonctionnels.)

• On a observé chez elles un accroissement modéré
  du risque de cancer du sein.
• Mais ce gène intervient dans le K de la
  prostate, modulé par le gène de la 5a réductase
  type II (rôle de lélévation de T ou E2 ?)

13
Le Cytochrome P450 c17 (suite)

• En revanche
• la protection vis à vis du cancer du sein
  apportée par une puberté tardive nexiste que
  chez les seules porteuses de lallèle A1
• Et si ces femmes ont au moins deux enfants,
  elles seules ont un risque diminué de ce cancer
• Par contre si homozygotes pour A1 risque accru de
  cancer de lendomètre sous THS.

14
2 - Les mutations du CYP 19 (aromatase)

• Il induit la transformation de D4A et T en E1 et
  E2 doù, dans les cellules, un taux plus élevé
  dstrogènes.
• Surexpression dans endomètre ectopique (
  explique certaines endométrioses)
• les mutations de cette enzyme modifient la
  susceptibilité au cancer du sein et peut-être à
  celui de l'endomètre.

15
Les mutations du CYP 19 (2)

• A titre dexemple Deux mutations bien étudiées
  
• Si mutation 39 Trp-Arg protection vis à vis du KS
  démontrée chez la femme japonaise
• 2) En revanche si portage de plus de 10
  répétitions TTTA dans lintron 5 (tout près de
  lexon 4) risque accru de KS (femmes japonaises)
• Mais chez les anglaises du nord corrélation
  nulle et chez celles du sud risque accru de
  même que chez les américaines du nord dans la
  Nurses Study.
• Et corrélation avec K endomètre chez les femmes
  russes !

16
3) la catechol-O-méthyltransférase (COMT) (agit
principalement sur la 16a hydroxylation)

• le catabolisme des strogènes peut aussi être
  perturbé par la COMT.
• Les taux dE2 sont plus élevés que la moyenne
  chez les femmes porteuses de certains génotypes.
• Résultats encore très discordants et effets
  différents selon que en pré ou post ménopause et
  que femme obèse ou IMC normal

17
Le gène codant pour le recepteur alpha des
Estrogènes
1
1
Herrington NEJM 2002
IVS Intervening sequence
18
HERRINGTON D. NEJM 2002,346967
Effet final chez les homozygotes risque
dévénements cardiovasculaires AUGMENTE !
hétérozygote
homozygote
19
AINSI

• Les taux destradiol dans le sang ou les
  cellules peuvent être modifiés par un grand
  nombre de mutations
• - le risque de maladies oestrogéno-dépendantes
  (cancers, maladies coronariennes) ou lefficacité
  des THS peut donc varier selon le génotype.
• - possibilité dassociation de maladies
  oestrogéno-dépendantes chez certaines femmes
  (ex endométriose cancer du sein ) ou
  dexplication des effets différents du TAM sur
  lendomètre.
• Cas de Mme Claire M (mère EDS KS Tam)

20
Le risque de cancer du sein chez

• les femmes hystérectomisées ne peut donc se
  comparer à celui des femmes à utérus sain.
• Analogie avec lexcès spontané de KS chez les
  femmes obèses et labsence daugmentation du
  risque sous THS  Ce qui laisse à penser que le
  risque endogène serait supérieur au risque
  exogène  (J.Ph. Brettes )?
• Labsence de progestatif explique peut-être la
  poursuite du bras " Oestrogènes Seuls" dans
  létude WHI, mais ce nest pas certain.  
• Et la MPA est peut-être un bouc émissaire
  commode aussi bien quun possible vrai coupable!
• Cette culpabilité progestative est une notion
  récente!

21
Le shift sest produit après 1997(sauf
publication de BERGKVIST 1989)

• 1995 COLDITZ The addition of progestins to
  E.does not reduce the risk of breast
  cancer
• 1997 V Beral (collaborative group) no evidence
  of marked difference between preparations E or
  EP .
• 1998 Colditz (Am J Epidemiol) 3 vs 9
• 1999 Magnusson (r x seulement dérivés
  19nortesto)
• 2000 Ross 1.06 vs 1.24
• 2000 Schairer 1.2 vs 1.24
• 2003 Olsson 2 vs 7 à 10 ans
• 2003 Million WSC 1.3 vs 2

22
En 1996 encore cétait pour certains une faute
grave de ne pas prescrire de progestatifs à une
femme hystérectomisée recevant des strogènesEt
ils affirmaient que lon aggravait chez elles le
risque de cancer mammaire.

• Il faut beaucoup de courage à un gynécologue
  français pour ne pas prescrire de progestatifs à
  une femme hystérectomisée à qui il pense utile
  dadministrer des estrogènes après la ménopause.
  (Car) si un cancer apparaissait chez une femme
  recevant des estrogènes (sans) progestatifs,
  celle-ci ne manquerait pas de rencontrer un ou
  plusieurs médecins compétents pour lui faire
  remarquer ... quon ne lavait pas protégée
  J. Belaisch-G Plu-Bureau La lettre du
  gynécologue N216 Nov 1996

23
Aujourdhui il faut le même courage (ou un brin
dignorance ?) pour soutenir lidée quil FAUT
donner des Pgs aux femmes sans utérus !

• Mais est-il licite de se poser des questions
  telles que celle-ci
• Peut-on encore donner des oestrogènes aux femmes
  même si elles souffrent de bouffées de chaleur de
  chaleur et/ou dautres troubles du sommeil et
  de lhumeur ?
• Et combien de temps?
• Ne doit-on pas se poser dautres questions?

24
IIUTÉRUS

• SANS ENDOMETRE

25
Les femmes sans endomètre

• La France est de plus en plus opposée aux
  hystérectomies.
• Les méthodes dablation se multiplient
• Leur nombre était en voie daccroissement.
• Lévolution sera-t-elle différente si les
  progestatifs continuent à être incriminés dans le
  effets négatifs du THS ?

26
Séquence d endométrectomie par coagulation avec
 roller-ball 
27
Séquence opératoire d endométrectomie au
résecteur
28
Le dilemme THS purement oestrogénique permis ou
déconseillé

• Le risque de cancérisation sûrement très faible
  7 cas dans la littérature
• La réalisation détudes épidémiologiques fiables
  sous THS non imaginables
• Autre inconvénient toujours évoqué le réveil
  dune adénomyose.

29
L adénomyose une variabilité extraordinaire
des statistiques

• Fréquence de la maladie entre 38 à 61,5 selon
  l épaisseur des coupes.
• Nombre très élevé chez les
• femmes autopsiées 57
• Et plus démonstratif, variabilité majeure dans
  la littérature des associations- adénomyose et
  fibromes 5,6 à 32 - adénomyose et
  hyperplasie endomètriale 10,5 à 96
• Or simple examen de pièces dhystérectomies !

30
Lavenir ?

• Si le traitement oestrogénique est moins
  dangereux que le traitement E-P, serait-il plus
  sage de conseiller lhystérectomie qui dailleurs
  se simplifie ?
• Mais si le diagnostic génétique permet un
  meilleur cadrage, les indications
  dhystérectomies seront moins nombreuses.
• La conduite la plus adéquate risque de demeurer
  longtemps inconnue !

31
III

• FEMME PORTEUSE DE SON UTÉRUS
• OESTROGENES SANS PROGESTATIFS ?

32
Chez les femmes porteuses dutérus

• Peut-on se permettre de sinterroger sur les
  risques relatifs des
• Cancers du sein
• cancers de lendomètre
• des 2 formes de traitement
• oestrogènes seuls
• oestrogènes avec progestatifs ?
• Et den parler à nos patientes?

33
La mortalité du cancer de l endomètre est faible
Survie des cancers endomètriaux sous estrogènes
ou spontanés (Collins)
sousTHS
spontanés
34
Les éléments dun calcul grossier

• 77 / 100.000 cancers de
  lendomètres /an
• 4500 /100.000 cancers du sein/an
• 
  (statistiques américaines ou européennes)
• Laugmentation du risque de cancers de
  lendomètre
• si oestrogènes seuls
• x 3,7 au maximum (si protection totale par
  le progestatifs)
• x 1,2 selon Beresford (si protection
  incomplète)
• Laugmentation du risque de cancers du sein est
• x 2. pour EP et par 1.3 si E seuls
  (MillionWS2003)

35
Ce qui conduit à

• Augmentation du nombre de cancers de
  lendomètre par strogènes seuls
• 77 x 4 308/100.000
• Augmentation du nombre de cancers du sein par
  stro-progestatifs
• 405x 0.7 3150 /100.000
• Cette différence est exprimée autrement par la
  courbe de la Million Women Study

36
(No Transcript)
37
En outre si lon choisit les oestrogènes seuls

• les inconvénients classiques du THS par
  strogènes purs (métrorragies avant tout) sont
  réduits par
• les doses plus faibles destrogènes administrés
• Et la tendance à une administration cyclique
  25j/30
• qui réduit le le risque de saignements
  intempestifs.
• Néanmoins possibilité aussi de donner des
  progestatifs12 jours tous les trois mois.
• Mais une autre question se pose et les femmes
  avec leur utérus en période périménopausique ?

38
Possibilités futures les antiprogestérones et les
pregnanes

• les antiprogestérones seront peut-être utilisées
  selon une modalité tout à fait originale
• un anti-progestérone administré brièvement et
  cycliquement avec la micropilule progestative
  régularise les règles.
  (K Gemzell-Danielson à la FIGO -Santiago- )
• Pourquoi pas avec un strogène?
• Et surtout les pregnanes et norpregnanes
  utilisés en France?
• dans la Million seuls MPA, Norgestrel et
  Norethistérone.
• Et pour Magnusson les dérivés de la P4 sans
  effet (risque x 0.95 (CI 95 0.80-1.14)) . Ils
  pourraient être innocents
• Des études sont indispensables.

39
Et ladministration intrautérine?

• Et quen est-il de mirena ou autres formes de
  libération prolongées localisées à la cavité
  (suggestion de PIKE) ?
• ou de la glycodeline (ou des molécules ayant les
  mêmes effets) qui favorise la différentiation de
  la muqueuse endométriale, placée dans un stérilet
  ?
• (SEPPALA -FIGO SANTIAGO-)

40
Et lon ne doit pas oublier les bénéfices acquis
avec Oe comme avec O-P

• Cancer du côlon
• Fractures
• Bien être qui a été massacré par WHI...

41
Le rôle du sexe ?

• Writing committe du Million Women
  Study
• EMILY Banks
• VALERIE Beral
• DIANA Bull
• GILLIAN Reeves
• Steering committee
• Joan Austoker, Emily Banks, Valerie Beral, Ruth
  English, Julietta Patnick, Richard Peto, Gillian
  Reeves, Martin Vessey, Matthew Wallis.
• Les femmes sont-elles les conquistadores
  dun nouveau continent ?

42

Que fait cette femme?
Son nom signifie tous les dons elle fut
façonnée par Héphaïstos à partir de
l'argile, Athéna lui insuffla la vie et
l'habilla, Aphrodite lui donna la beauté pour se
faire aimer des hommes et Hermès lui apprit le
mensonge et la fourberie. Vous lavez reconnue
43
PANDORE !

• C est lépidémiologie
• nouvelle langue d ÉSOPE !
• la meilleure (sans elle aucun progrès nest
  possible)
• et la pire des choses
• quand elle est appliquée à des populations pour
  lesquelles les études - quelle que soit leur
  dimension - navaient pas été faites!
• et si elle est interprétée sans nuances

44
Association Française pour l'Etude de la Ménopause
2003
es
XXIV Journées