Stimulation ovarienne et PMA

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(No Transcript)
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Stimulation ovarienne et PMA

• But
• Principe
• Les produits utilisés
• La gestion de la stimulation
• Les complications

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But de la stimulation ovarienne

• Induire un développement monofolliculaire
• - Anovulation chronique
• Induire le développement de plusieurs follicules
  dominants
• - In vivo (insémination) ou in vitro (FIV)
• - compense la relative inefficacité des diverses
  étapes de la FIV

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La reproduction in vitro un processus peu
performant

• Taux de fécondation 60-70 des ovocytes matures
• Embryons anormaux gt50
• Taux dimplantation 20
• Taux de grossesse
• - Cycle naturel
• 7.2 /cycle, 15.2 /transfert
• (Pelinck et al. Hum Reprod Update, 2002)
• - Cycle stimulé
• 25.2 /cycle, 30.5 /transfert (FIVNAT-CH 2007)

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Physiologie du développement monofolliculaire
Verberg et al., Hum Reprod Update, 2009 15
13-29 (Daprès Mc Gee et Hsueh, 2000)
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La stratégie du recrutement multifolliculaire

• 1 Augmenter le nombre de follicules précurseurs
• 2 Augmenter le stimulus de croissance
  préovulatoire
• 3 Surpasser le mécanisme de sélection
  folliculaire

Hillier et al., 1985
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Le concept du seuil et de la fenêtre de FSH
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Les produits utilisés dans la stimulation
ovarienne en PMA

• Les inducteurs du développement folliculaire
• Le citrate de clomifène
• Les gonadotrophines (hMG, FSH)
• La gonadotrophine chorionique (hCG)
• les analogues du GnRH
• Les agonistes du GnRH (GnRHa)
• Les antagonistes du GnRH (GnRHantag)

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Le citrate de clomifène

• Antioestrogène non stéroïdien
• Utilisé dans linduction de lovulation (PCO) et
  dans les débuts de la FIV (hMG)
• voie orale
• bon marché
• stimulation modérée
• effet antioestrogénique (endomètre, glaire
  cervicale)
• taux de grossesse médiocre en FIV 6 /cycle
  initié lt20 /transfert

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Les gonadotrophines

• Les gonadotrophines dorigine pituitaire
• Human pituitary gonadotrophins (hPG) (Gemzell et
  al., 1958)
• Les gonadotrophines dorigine urinaire
• Human menopausal gonadotrophins (hMG)
  (Lunenfeld, 1962)
• Urofollitropin (u-FSH) 1983
• Highly-purified urofollitropin (u-FSH-HP) 1993
• Les gonadotrophines recombinantes
• Follitropin alpha (r-hFSH, Gonal-F) - 1996
• Follitriopin beta (r-hFSH, Puregon) - 1996

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LhMG un peu dhistoire

• Pergonal 25 (1950), Pergonal 75 (1963) (Serono)
• Extrait à partir durine de femmes menopausées
• Calibré selon une préparation de référence
  (IRP)(1961), puis exprimé en unité internationale
  (IU) (1964)
• FSHLH 11 (75 UI)
• Pureté lt5 FSH

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Evaluation de la teneur en FSH dune préparation
dhMG par le bioassay de Steelman-Pohley
Lunenfeld B, Hum Reprod Update, 2004
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Les limites de lhMG

• Efficacité
• Faible concentration en FSH
• LH bioactive
• Variabilité dun lot à lautre ( batch to batch
  inconsistency ) 
• Sécurité
• Protéines urinaires contaminantes
• Réactions allergiques
• Administration i.m.
• Source difficile à contrôler
• Traçabilité des donneuses
• Risque infectieux
• Contrôle de qualité limité
• Problème du transport
• Risque dépuisement des stocks avec
  laugmentation de la
• demande

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Lunenfeld B., Hum Reprod Update, 2004
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La FSH recombinante le début dune nouvelle ère

• Gonal-F (follitropine alpha, Serono) (1995)
• Puregon (follitropine beta, Organon)(1996)
• Transfection du gène humain de la FSH dans des
  cellules dovaire de hamster chinois (CHO)
• Création dune lignée cellulaire stable capable
  de synthétiser de grandes quantité de la
  glycoprotéine de FSH pure

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mais est-ce vraiment mieux?

• Sécurité
• Peu ou pas de risque infectieux
• Pas de transport de liquide biologique
• Disponibilité
• Production à grande échelle
• Efficacité
• Stabilité dun lot à lautre
• Dosagequantité de protéine (FbM) (?
  bioactivité)
• Pureté
• Administration s.c.
• 99 FSH
• Dosage plus faible pour effet comparable

• Coût élevé
• Jusquà 5 fois plus que lhMG!
• Absence de LH délétère ?
• Taux de grossesse ?
• NB nouvelles hMG hautement purifiées
  commercialisées dans les années 2000
• (Menopur, Merional)

?
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Rôle de la LH dans la stimulation ovarienne en PMA

• Accélère la maturation folliculaire et stimule la
  sécrétion destradiol en fin de phase
  folliculaire Filicori et al, 2002
• Une suppression excessive de la LH a un impact
  négatif sur les taux de grossesse Westergaard et
  al. 2000
• Lélévation de la progestérone en fin de phase
  folliculaire (premature luteinization) est plus
  fréquente avec la rFSH quavec lhMG Filicori,
  2004
• Apport de LH bénéfique chez les mauvaises
  répondeuses ?

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hMG was associated with a pooled 4 increase in
life birth rate when compared with rFSH (CI
1-7)
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La gonadotrophine chorionique (hCG)

• Remplace le pic naturel de LH
• Induit la maturation finale des follicules
• Sécrétion de progestérone (granulosa)
• Maturation ovocytaire et reprise de la méiose
• Rupture folliculaire (ovulation) 36-40h après
  injection de
• 5000-10000 U uhCG (Pregnyl, Choriomon)
• 250 µg rhCG (Ovitrelle)
• ? Ponction ovocytaire 35-36h après lhCG

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Un progrès spectaculaire

• Problème
• les taux destradiol
• supraphysiologiques induits par la
• stimulation ovarienne en FIV
• déclenchent un pic de LH prématuré
• (feed-back positif)
• Lutéinisation prématurée des follicules (gt20)
• Ponction ovocytaire durgence
• Annulation de cycle
• Mauvais taux de grossesse
• Solution
• Inhibition du pic de LH
• ? analogues du GnRH

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Les analogues du GnRH
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Les agonistes du GnRH

• Effet  flare up  suivi dune  down
  regulation  des récepteurs
• Doit être administré avant le début de la
  stimulation
• Début de la phase folliculaire (flare up)
• Phase lutéale (J21-24)

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Les antagonistes du GnRH
Doses multiples
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Comparaison entre les deux types danalogues du
GnRH

• GnRH agonistes
• Protocole le plus utilisé
• Expérience de gt20 ans
• Programmation du traitement possible
• Flexibilité
• Plus dovocytes
• Meilleurs taux de grossesse ?
• (-5 avec GnRH antag,
• Al Inany,2002)

• GnRH antagonistes
• Traitement plus court
• Moins dinjections
• Moins de risque dhyperstimulation ovarienne
• Moins de risque déchec de stimulation chez les
  mauvaises répondeuses

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Prétraitement avec un contraceptif oral (CO)

• Synchronisation de la cohorte folliculaire
• Programmation de la stimulation
• Moins de risque dhyperstimulation chez les PCO?
• Impact négatif sur le taux de grossesse dans les
  protocoles avec GnRH antagonistes ?

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Prétraitement avec COprotocoles
J1
2-5 j
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(No Transcript)
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Effets secondaires de la stimulation ovarienne

• Mineurs
• Douleurs abdominales, tension mammaire, rétention
  deau, nausées, troubles de lhumeur, céphalées,
  prise pondérale
• Majeurs
• Insuffisance lutéale
• Syndrome dhyperstimulation ovarienne (OHSS)

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Insuffisance lutéale

• Mécanisme
• Suppression de la sécrétion de LH (effet
  antigonadotrope)
• GnRH analogues
• Taux sériques élevés dE2, P4 et hCG
• Traitement
• Injections dhCG
• Cave hyperstimulation !
• Progestérone i.m. ou vaginale (Utrogestan,
  Crinone)

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Gestion de la stimulation

• Pourquoi ?
• Prédire la réponse
• aux gonadotrophines (AFC)
• Confirmer la désensibilisation pituitaire (GnRHa)
• Ajuster la dose de gonadotrophines
• Déterminer le moment optimal pour déclencher
  lovulation (hCG)
• Eviter une hyperstimulation

AFC
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Gestion de la stimulation

• Comment ?
• Dosage des taux dE2 sériques
• Paramètre précoce
• Dynamique de croissance (taux doublent env. tous
  les 2 jours)
• Prévention du syndrome dhyperstimulation
  ovarienne
• Mesure échographique de la croissance
  folliculaire et de lépaisseur de lendomètre
• Follicules croissance env. 2mm/24h
• Déclenchement si gt2 follicules 18mm et E gt8mm
• Dosage de lE2 sérique et échographie combinés

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En pratique
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Le syndrome dhyperstimulation ovarienne (OHSS)

• Physiopathologie
• Réponse exagérée à la stimulation ovarienne
  (gonadotrophines)
• Taux dE2 et P4 élevés
• Accumulation de liquide extravasculaire riche en
  protéine à partir dovaires agrandis,
  multikystiques
• Taux élevé de rénine et prorénine dans le liquide
  folliculaire
• Augmentation de la perméabilité capillaire
  (angiotensine, VEGF)

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OHSS facteurs de risques

• Jeune âge
• Faible indice pondéral
• Syndrome des ovaires polykystiques
• Haute dose de gonadotrophines exogènes
• Taux sériques dE2 élevés ou augmentant
  rapidement
• Antécédents dOHSS
• Nombre de follicules ovariens stimulés
• Nombre dovocytes recueillis
• hCG
• Déclenchement de lovulation, soutien lutéal
• Grossesse

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OHSS tableau clinique

• Prise pondérale
• Ascite sous tension
• Instabilité hémodynamique
• Dyspnée
• Oligurie progressive

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OHSS tableau biologique

• Hémoconcentration (Ht gt45)
• Leucocytose (GB gt15000)
• Troubles électrolytiques (Na lt135 mEq/l, K gt5.0
  mEq/l
• Tests hépatiques perturbés
• Diminution de la clearance à la créatinine
  (créatinine sérique gt1.2, clearance lt50ml/min)

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Prévention et traitement de lOHSS

• Prévention
• Diminuer la dose dhCG ou pas de déclenchement
• Pas de transfert (congélation des zygotes)
• Stimulation douce (faible dose de
  gonadotrophines)
• Traitement
• Hospitalisation
• Perfusion délectrolytes et dalbumine
• Anticoagulation prophylactique
• Antiémétiques
• Paracentèse
• Résolution
• Spontanée en quelques jours ou semaines
• Seule complication grave à long termeTVP

Fournet et al, Fertil Steril, 1991
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Grossesses multiples
Mortalité périnatale () et FIV
Daprès Olivennes et al, Hum Reprod 2002
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Conclusions

• La stimulation ovarienne est une étape
  essentielle de la fécondation in vitro
• Les analogues du GnRH ont permis daugmenter les
  taux de grossesse de façon substantielle, tout en
  facilitant la gestion du cycle
• Les perspectives futures sont axées vers une
  simplification des traitements et une réduction
  des complications, tout en maintenant de bons
  taux de grossesse

40
MERCI!