PSL 6090: Mcanismes rgulateurs en physiologie

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PSL 6090Mécanismes régulateurs en physiologie
Génétique de l'hypertension (formes
non-mendéliennes)
Christian Deschepper
Institut de recherches cliniques de Montréal
(IRCM)
http//www.ircm.qc.ca/microsites/deschec/fr/
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Interactions gènes - environnement
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Interactions oligogéniques
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Traits quantitatifs complexes

• traits sans relation directe et automatique
  entre génotype and phénotype
• chaque gène est responsible dune petite partie
  de la variance ainsi, les gènes
  influencent le phénotype en-dedans dun continuum
• à lencontre des désordres héréditaires
  mendéliens, les allèles peuvent être
  fréquents au sein dune population

gene D
gene C
gene B
gene A
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Traits "discrets" et "complexes"

• traits "discrets" - diabète type I -
  schizophrénie
• traits quantitatifs complexes
  - poids corporel - glucose à jeûn -
  T.A. (syst / diast)

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(No Transcript)
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Études de liaison vs. association
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Puissance de liaison vs. association
Risch and MerikangasScience 273 1516, 1996
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Liaison vs. association intervalles génétiques
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Études d'association problèmes

• sources d'erreur ? stratification ? design
  et analyse ? probl. de réplication -
  faux / - - populations
• ? explications biologiques

FréquenceHLA DR4
erreur de type I(faux positif)
18.9
45.9
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Gènes candidats
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Angiotensinogène (Aogen) et hypertension
1992 mutants de Aogen (T235) -
significativement plus fréquents chez probands
hypertendus - associés avec ? plasma
Aogen 1992 -2004 nombreuses
tentatives de réplication (positives et
négatives) 1994 -1995 titration
du nombre de gènes de Aogen ?
variation proportionnelle de la T.A. 2004
méta-analyse (127 études / gt 45000 individus)
? le génotype sassocie avec
- plasma Aogen chez les blancs
- risque de HTA chez blancs et
Asiatiques ? le génotype ne prédit
pas - plasma Aogen chez
les Asiatiques et les noirs
- HTA chez les noirs -
valeurs de T.A. dans aucun des groupes
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Angiotensinogène (Aogen) et hypertension
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Intégration biologie - génétique angiotensinogène
Effect on blood pressure? How?
Gene titration in mice ? direct relationship
between AOG and B.P.
What organ? How?
? Nareabsorption in kidney PT?
What cell? How?
Promoter variants ? ?expression of AOG
Expression? Function?
T235 associated with proximal promoter variants
What gene? What variant?
Linkage in sibs, association of T235in humans
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Rats MHS et adducine

• 1965 création des souches Milan Hypertensive
  (MHS 169 mm Hg) et Milan
  Normotensive (MNS 131 mm Hg) à partir de Wistar
• 1974 rôle du rein démontré par
  cross-transplantation MHS ? GFR, ?
  diurèse, ? osmolalité urinaire ?
  ? volémie suite à ? réabsorption tubulaire
• 1986 ? activité Na-K-ATPase du côte
  basolatéral des cellules du PT
• 1990 implication de protéines
  cytosquelettiques (a- et b-adducine)
• 91-96 mutations de a- et b-adducine
  responsables de 50 de la différence
  de T.A. entre MHS et MNS, et corrèlent avec
  activité Na-K-ATPase
• 95-97 associations entre polymorphisme du gène
  adducine et HTA dans des cohortes
  humaines
• 2000 HTA chez souris b-adducine K.O.

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Intégration biologie - génétique adducine
Effect on blood pressure? How?
b-adducin KO in mice ? ? T.A.
What organ? How?
? Na-K-ATPase activity, ? Nareabsorption in
kidney PT
What cell? How?
? Na-K co-transport in red cells
Expression? Function?
Interaction with cytoskeleton? affects
Na-K-ATPase
What gene? What variant?
Adducin polymorphisms in MHS/MNSLinkage
association in humans
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Croisements de souches animales consanguines
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Détection de QTLs dans croisements génétiques
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Identification de QTLs dans croisements de rats
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Genetics of complex traits general strategy
COMPLEX QUANTITATIVETRAIT
EXTENSION TO HUMAN TRAITS
ANIMAL MODEL

• gain of function
• loss of function
• mechanisms

FUNCTIONALVALIDATION
QTL DETECTION
MOLECULAR VALIDATION

• functional polymorphisms

PHYSICALVALIDATION
CANDIDATE GENES
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Références

• J. Hum Genet. 46 299-306 (2001)
  "Development of genetic hypotheses in essential
  hypertension" (Lalouel
  Rohrwasser)
• Nat. Rev. Genet. 2 91-99 (2001)
  " Association study designs for complex diseases"
  (Cardon Bell)
• Nat. Rev. Genet. 2 437- 445 (2001)
  "Finding the molecular basis of quantitative
  traits (Flint Mott)
• Physiol. Rev. 80 135-172 (2000)
  "Genetic analysis of inherited hypertension in
  the rat (J.P. Rapp)
• Hypertension 43 1155-1159 (2004)
  "Geneticism of essential hypertension" (F.C.
  Luft)