ESTIL NECESSAIRE DE DOSER LES ANTIRETROVIRAUX

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EST-IL NECESSAIRE DE DOSER LES ANTI-RETROVIRAUX ?
SFLS 2006 - DIJON

• Dr Patrice MURET
• Pharmacologie Clinique et Toxicologie
• CHU Besançon

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SFLS 2006 DIJON NECESSITE DE DOSER LES ARV ?

• Patrice, PEUX-TU ME FAIRE UN DOSAGE DE CET ARV ?

UN SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE (S.T.P) ?
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POURQUOI PRATIQUER UN SUIVI THERAPEUTIQUE
PHARMACOLOGIQUE ?
POUR ADAPTER POSOLOGIE DES MEDICAMENTS
POUR OBTENIR UNE CONCENTRATION DARV QUI
PERMETTE AU PATIENT
DE BENEFICIER DUNE EFFICACITE OPTIMALE
INDETECTABILITE TOUT EN PRENANT UN
TRAITEMENT QUI SOIT LE PLUS TOLERABLE POSSIBLE
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100 efficacité
100 inefficacité
100 toxicité
Fréquence efficacité
Fréquence toxicité

Limite inférieure
Limite supérieure
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Marzolini C, et al. AIDS. 20011571-75.
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• Caractéristiques dun médicament candidat au
  S.T.P ?
• Relation concentration sanguine / effet
  thérapeutique meilleure que la relation dose
  administrée / effet thérapeutique
• Grande variabilité de la relation dose
  administrée / concentration sanguine dun patient
  à lautre
• Variabilité faible ou prévisible de la relation
  dose administrée / concentration sanguine au
  cours du temps chez un même patient à conditions
  dadministration égales
• Zone thérapeutique étroite
• Une réponse pharmacologique difficilement
  accessible par une mesure deffet
• Intérêt du S.T.P pour 9 à 10 familles
  médicamenteuses en France

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• Relation
• concentration sanguine / effet thérapeutique
• est-elle meilleure que la relation
• dose administrée / effet thérapeutique
• pour les ARV ?

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• Question à laquelle il est difficile de répondre
  
• - par manque dessai clinique comparatif
• - aussi bien en pré- quen post A.M.M
• - pas uniquement pour les ARV
• 2006 6 ou 7 publications bibliographiques sur
  le sujet
• Therapeutic Drug Monitoring in HIV Treatment A
  Literature Review, 2006, Wertheimer BZ et al
• Update of the Pharmacokinetics Aspects of
  Antiretroviral Agents Implications in
  Therapeutic Drug Monitoring, 2006, Slish JC et al
• Therapeutic Drug Monitoring and Human Immunologic
  Virus (HIV) Antiretroviral Therapy, 2006,
  Justesen US
• PharmAdapt, Athena, VirAdapt, RADAR, GENOPHAR
• Etudes montrent que lefficacité des TTT est
  reliée à des concentrations optimales dARV
• Pour les NUC, la molécule dosée au niveau
  plasmatique étant différente de la molécule
  active au niveau cellulaire pas de S.T.P

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• Existe-t-il une grande variabilité de la relation
  
• dose administrée / concentration sanguine
• dun patient à lautre pour les ARV ?

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• Critère indéniablement démontré
• IP et NONNUC ont un coefficient de variation de
  lordre 60 à 100 en ce qui concerne leurs
  paramètres pharmacocinétiques AUC, Cmax et Cmin
• Grande variabilité inter-individuelle
• A relier aux travaux qui montrent que
  lefficacité est reliée à des concentrations
  optimales
• Métabolisme passe par le système des CYP
• Molécules substrats des P-gp

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• Existe-t-il une variabilité faible ou prévisible
  de la relation
• dose administrée / concentration sanguine
• au cours du temps chez un même patient
• à des conditions dadministration égales

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• La concentration dARV rendue aujourdhui par mon
  laboratoire,
• sera-t-elle encore valable demain ?
• Ou
• Existe-t-il une grande variabilité
  intra-individuelle des ARV ?
• Oui, il existe une variabilité intra-individuelle
  de la concentration des IP et des NONNUC
• Marked Intraindividual Variability in
  Antiretroviral Concentraations May Limit the
  Utility of Therapeutic Drug Monitoring 2006
  Nettles RE et al.
• Variabilité est molécule dépendante
• Est-ce largument qui ne rend pas nécessaire le
  dosage des ARV ?

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• En effet, cest largument
• qui ne rend pas pas nécessaire
• LE dosage des ARV,

• mais cest certainement largument
• qui rend nécessaire
• LE Suivi Thérapeutique Pharmacologique des A.R.V

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• Quelles sont les causes de la variabilité
  intra-individuelle des ARV ?
• Rôle(s) du moment de la prise et des repas
• le Suivi T.P. nest-il pas le moyen de reposer
  la problématique ?
• Rôle de ladhérence
• le Suivi T.P. nest-il pas le moyen de reposer
  la problématique ?
• Rôle des interactions médicamenteuses
• le Suivi T.P. nest-il pas le moyen de reposer
  la problématique ?
• - possibles interactions pH gastrique
• - possibles interactions avec CYP
• - possible interactions avec P-gp

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• Quelles sont les causes de la variabilité
  intra-individuelle des ARV ?
• Rôle des pathologies associées
• co-infections, poids
• Grossesse, age
• Rôle du Laboratoire
• source de variabilité comme pour tout dosage
• laboratoire est-il inscrit à contrôle de qualité
  externe ?
• quelle est limplication du pharmacologue dans
  le SIDA ?

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• Existe-t-il une
• zone thérapeutique étroite
• pour les ARV ?

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• Des zones recommandées pour les A.R.V
• - zones probabilistes du meilleur rapport
  efficacité / tolérance
• - concentration mesurée doit être interprétée en
  fonction de lhistoire virologique et clinique du
  patient (GIQ)
• - le pharmacologue doit participer aux réunions
  pluri-disciplinaires avec le virologue et le
  clinicien

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• Une absence
• réponse pharmacologique
• difficilement accessible par une mesure deffet ?

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• Il existe une réponse pharmacologique aux
  traitements ARV
• - cest la charge virale
• - 2 buts atteindre lindétectabilité le plus
  rapidement possible
• conserver lindétectabilité le plus longtemps
  possible
• gestion des effets indésirables
• Et que faire quand cela ne marche pas ?
• - jusko-bouhtiste change de stratégie
• - gentil-attentiste je demande un dosage
• conduite explicative
• plus ou moins suive dune conduite adaptative
• quel intérêt ?

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• Attitude pragmatique
• est vrai ce qui réussit mais sans vérité absolue
• A posologie égale dARV tous vos patients
  nauront pas la même concentration dARV dans le
  sang
• De multiples facteurs sont capables de faire
  varier cette concentration chez un même sujet
• Or la réponse est optimisée pour une zone
  recommandée de concentrations
• Alors se pose une question
• Pourquoi nutiliser la pharmacologie des ARV que
  dans une attitude explicative (frustrante ?) et
  non pas prédictive-explicative ?
• Sans pour autant tomber dans le stakhanovisme

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• Le S.T.P cest transformer la variabilité,
• des concentrations plasmatiques des ARV
• en variabilité posologiques des ARV.
• LPV/r 400/100 mg x2/j 0,00 - 20,0 µg/mL
• LPV/r 133/33 à 533/233 mg x2/j 3,00 - 8,0
  µg/mL
• ATV/r 300/100 mg x1/j 0,00 - 4,50 µg/mL
• ATV/r 150/100 à 450/200 mg x1/j 0,15 - 0,85 µg/mL

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• Recommandations du groupe dexperts 2006
• S.T.P précoce (J15-M01)
• - risque dinteraction entre IP et NONNUC
• - multi-thérapie IP avec/sans NONNUC
• - patients co-infectés VHC, VHB
• - patients atteinte hépatique
• - femme enceinte
• - infection opportuniste (I.M)
• - malabsorption

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• Recommandations du groupe dexperts 2006
• Gestion des échecs
• - S.T.P si échec virologique précoce
  (interaction, variabilité, observance)
• - rebond virologique
• - augmentation rapide de la posologie dIP
• - échec virologique durable
• - augmentation de la posologie pour intervenir
  sur le QI

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• Recommandations du groupe dexperts 2006
• Gestion de la Toxicité
• - S.T.P préconisé devant une toxicité
  dose-dépendante

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• Recommandations du groupe dexperts 2006
• Réalisation du S.T.P
• - laboratoire expérimenté, qualifié (C.Q.),
  rendu des résultats en moins de 15 jours
• - Cmin Cmax
• - fiche renseignée
• - J15-M01 à linitiation dun TTT I.P et/ou
  NONNUC
• - réalisation dun compte-rendu, interprétation
• - participation réunion pluri-disciplinaire
  clinicien, virologue et pharmacologue

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• EST-IL NECESSSAIRE de DOSER les ARV ?

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