Simplifier Allger Interrompre

1
SimplifierAllégerInterrompre

• Pr Christine KATLAMA
• Hôpital Pitié Salpêtrière
• Université Pierre et Marie Curie Paris VI
• Unité INSERM 204
• SFLS Tours Octobre 2004

2
Les Années 2000s une nouvelle ère pour la
thérapeutique antirétrovirale

• Puissance des traitements non seulement sur le
  virus mais aussi sur les métabolismes cellulaires
  de lorganisme
• Espérance de vie décuplée
• Pas déradication virale
• Peu despoir dune solution vaccinale à court
  terme

Nécessité de sorganiser dans la durée pour
maximiser lefficacité et minimiser la toxicité
3
Les points clés du choix dun traitement ARV

• Efficacité
• gt 3 log sur virus sauvage
• Simplicité
• Résistance
• Barrière génétique élevée
• Régime " indulgent "

Tolérance
4
Modifier un traitement chez les patients en
succès immunovirologique

• 3 situations
• intolérance/toxicité
• simplification
• Traitement /prévention des complications
  métaboliques

5
Modifier /Simplifier

• Objectifs
• Améliorer qualité de vie / adhérence
• Améliorer la tolérance
• Prévenir / traiter les complications métaboliques

6
Modifications du traitement chez les patients en
succès immunovirologique

• Gestion et prévention des principaux effets
  indésirables
• ? Il est recommandé de changer de traitement
  chaque fois que leffet indésirable est considéré
  comme sévère ou pouvant à terme entraîner une
  gêne significative pour le patient ou une
  mauvaise observance
• ? Mais certains effets indésirables ne
  nécessitent pas obligatoirement larrêt du
  produit présumé responsable
• ( on peut proposer par exemple une réduction de
  posologie, un traitement symptomatique ou une
  prise en charge spécifique devant une
  lipo-atrophie, une lipohypertrophie, un diabète,
  ou une dyslipidémie)

Rapport experts JFD 2004
7
Modifications du traitement chez les patients en
succès immunovirologique

• Simplification thérapeutique
• ? Cette simplification thérapeutique consiste à
  substituer tout ou partie du régime
  antirétroviral du patient. Plusieurs
  simplifications thérapeutiques ont été proposées
• Prise unique quotidienne
• Traitement compact associant 2 ou 3 molécules
  dans un seul comprimé
• Diminution du nombre total de comprimés
  quotidiens pour certains IP, lorsquils sont
  associés au ritonavir à faible dose
• ? les objectifs de cette simplification sont
  d améliorer la vie du patient au quotidien, de
  favoriser lobservance, d épargner la classe
  thérapeutique substituée, de maintenir une
  efficacité immunovirologique

Rapport experts JFD 2004
8
Modifications du traitement chez les patients en
succès immunovirologique

• Prévention des complications
• ? Un des autres objectifs de modifications de
  traitement est de réduire les complications à
  long terme, notamment cardiovasculaires, dont le
  risque est probablement en partie lié à la
  survenue d anomalies glucido-lipidiques
• Quand le traitement initial comprend 2 IN 1 IP
  ou 2 IN 1 INN, si celui-ci est bien toléré et
  virologiquement efficace, il doit être maintenu
  pendant au moins 1 an avant d envisager un
  changement. Il est alors possible de modifier le
  traitement dans une logique de simplification
  et/ou de limitation des effets secondaires à
  moyen terme

Mais il est tout d abord recommandé de ne pas
modifier le traitement antirétroviral des
patients en succès immunovirologique, sans raison
dûment validée et après avoir pris en compte tout
le passé thérapeutique du patient Rapport
experts JFD 2004
9
Etudes de Switch

• - Switch de 2NRTIs PI(s) à
• 2 NRTIs NNRTI
• 3 NRTIs
• - Switch de 2 NRTIs NNRTI à 3 NRTIs
• Switch dun NRTI à un autre NRTI
• Switch dun IP lourd à un IP light

10
Proportion dechecs dans les études de switch
comparatives
2NRTI/PI
2NRTI/PI
2NRTI/PI
Ruiz L et al. JAIDS 2001 27 229-236 Barriero P
et al. AIDS 2000 14 807-812. Negredo E et al.
CID 200234504-10
Becker et al. 8th CROI. 2000. K Katlama et al.
ECCMID, 2001 Martinez et al. IX IAC.
Opravil M et al. J Infect Dis 20021851251-60. C
lumeck N et al. AIDS 2001 15
1517-1526. Katlama C et al. 8th CROI 2001
11
The NEFA (NVP/EFV/ABC) Study
Prior mono or dual therapy NVP 50 EFV 58
ABC 46
12 month study
ABC 2 NRTIs (n149)

• PI 2NRTIs (n 460)
• Plasma HIV-1 RNA
• lt200 c/mL ? 6 months
• No prior treatment with NNRTIs or ABC

EFV 2 NRTIs (n156)
Randomise
NVP 2 NRTIs (n155)
Randomized, multicentre, (15 sites) 3-arm,
parallel, open-label study
Martinez E et al. 9th CROI, 2002. Abstr.
LB-17 Martinez E et al. NEJM 20033491036-46
12
NEFA Study Results Proportion of non-failing
patients (intention-to-treat)
P Not Significant at Any Timepoint
Martinez E et al. NEJM 20033491036-46
13
NEFA Study Results Virological failure (VF) by
previous therapy (n)
14/16 (88) of those with virological failure on
2 NRTIs ABC had received prior sub-optimal NRTI
therapy
Martinez E et al. NEJM 20033491036-46
14
Swiss Simplified Maintenance Study Study Design
Initial mono/dual NRTI (46)
Continue
HIV-1 RNA undetectable ? 6 months induced
by PI-containing HAART
PI-containing HAART
Randomise

• At screening
• negative for 215 ZDVresistance mutation(PBMC
  DNA)
• lt50 HIV-1 RNA copies/ml

Switch to ABC COM (Trizivir gtMar 2000)
Opravil, M. J. Infect Dis. 2002 185 1251-60
15
Swiss Simplified Maintenance Study

• à 84 sem

15
20
6
7
P 0,081 p 0,21
JID 2002
16
Pre-treatment with non-HAART (Prior ZDV mono/dual
therapy) predicts virologic failure

• Failure rate
• Continued Simplified
• Prior ZDV mono/dual 4/38 (10.5 )
  9/31(29.0)
• No prior ZDV mono/dual 1/41 (2.4) 4/53
  (7.5)

Exposure to ZDV without HAART as predictor of
failure
Simplified arm OR 5.01 (CI 1.21 - 24 P
0.013) Continuation arm OR 5.00 (CI 0.46 -
252 P 0.18) All patients OR 4.13 (CI
1.28 - 15.5 P 0.01)
Previous mono- or dual zidovudine therapy was a
predictor for virologic failure in the SMT group
9/31 patients with, vs 4/53 without prior ZDV use
(P0.013)
Opravil, M. J. Infect Dis. 2002 185 1251-60
Fischer's exact test
17
Simplifier mais dans des associations validées

18
Modifier une Thérapeutique Prudence..

• Mr P. HIV
• Traitement ARV depuis 1995
• Sous AZT3TC ? CBV/EFV ?mini-lipodystrophie,
  troubles sommeil? changement de traitement
  - AZT ? Ténofovir - EFV ? DDI
• Evolution de la charge virale
• - Depuis 5 ans lt 200 cp/ml- M1 lt 200
  cp/ml- M3 33 000 cp/ml ? Mutations K65R, 41,
  184, 215, 103, concentrations
  OK- M4 36 000 cp/ml

19
Toutes les trinukes ne sont pas efficaces
ESS30009 Open-label, randomized, multicenter
trial

• Entry criteria
• ? 18 years old
• ART-naïve (?14 days ART)
• VL ? 5,000 copies/mL
• No CD4 restrictions

48 weeks
EFV 600mg QD ABC/3TC FDC QD n180 planned
Randomize
Screening
TDF 300mg QD ABC/3TC FDC QD n180 planned

• Primary endpoint
• Proportion with HIV-1 RNA lt50 c/mL at week 48

Randomization (11) stratified by HIV-1 RNA
lt100K or ?100K c/mL
modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB
20
ESS-30009 Proportion of subjects lt50 c/mL For
subjects with at least 8 weeks HIV-1 RNA data
(observed analysis)
95
29
2
N EFV arm 92 87 89 91 62 20TDF arm 102
99 100 101 62 17
modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB
21
ESS30009 Week 12 NRTI Genotypic Mutations For
subjects with virologic non-response to TDF
ABC/3TC (n36)
NRTI resistance-associated mutations
Other treatment emergent NRTI mutations present
V118I (n3), Y115F (n3).
Genotype unavailable for 14 subjects (11 without
week 12 sample, 3 ?1000 c/mL)
modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB
22
Toutes les trinukes ne sont pas efficacesDDI
3TC TDF QD Pilot study

• ARV-naïve, VL gt10K c/mL
• no K65R, M184V, L74V, or gt3 TAMs at entry
• Study terminated early due to poor outcome
• High rate of genotypic resistance
• 20/24 pts with M184V/I (2 seen at Wk 4)
• 10/24 pts with K65R 7/10 with K65K/R mixture
  suggestive of evolving resistance

VL (log10 c/mL)
Week
0.75
4
0.61
12
0.49
24 or EOT
Jemsek J, et al. 11th CROI, San Francisco,
February 2004, 51
23
Increased selection of K65R and M184V
M184V
M184V
K65R
Abacavir
ddI
Tenofovir
24
Simplifier la prise quotidienne du traitement
une fois par jour

• Demi vie longue nécessaire
• PK solide attention à ne pas prendre de
  risque si concentration à 24 H limite
• Si IP privilégier IP boostée
• Attention si souches mutées préexistantes
• Barrière elevée de sélection de résistance
• Risque de toxicité immédiate plus élevée( lopi)

25
Simplifier la prise quotidienne du traitement
une fois par jour
Nucleoside Analogues
Protease Inhibitors
NNRTIs
Fusion inhibitors
3TC ABC ddI TDF FTC
Lamivudine Abacavir Didanosine Tenofovir Emtricita
bine
EFV NVP
Efavirenz Nevirapine
INV LPV/r AZV 908
Invirase Lopinavir/r Atazanavir Fosamprenavir
26

Options thérapeutiques pour une prise
uni-quotidienne

• EFV
• ATV
• ATV/RTV
• FPV/RTV

• TDF
• ddI
• ABC

3TC FTC


27
Améliorer la qualité de vie / adhérence

• Réduire le nombre de gélules
• Simplifier la prise
• - évolution du DDI - Fosamprénavir ? Telzir
• - boosting IDV par ritonavir ? plus de
  contraintes diétetiques
• Redécouvrir les IPs Atazanavir,Fos APV

28
Modifier le traitement pour complications
29
Origine multifactorielle de la lipoatrophie, de
lhypertrophie viscérale et des troubles
métaboliques
Age
30
Etude MITOX A. Carr et col. JAMA 2002 288
207-215

• Evaluation de limpact de larrêt des analogues
  de la thymidine (AZT/D4T) sur le tissu adipeux
  périphérique.
• Etude randomisée, ouverte sur 24 semaines.
• N111 patients lipoatrophiques (D4T/AZT n57pts,
  abacavir n54 pts)
• Evaluation du tissu adipeux sur Dexa scan
• A S 24, Augmentation significative de la masse
  grasse périphérique dans le groupe Abacavir
  comparé au groupe D4T/AZT (0,39 vs 0,08 kg) (p lt
  0,01)

31
Modification du traitement antirétroviral M.John
et col. Abstract 700 T, Seattle CROI 2002
Etude randomisée sur 48 semaines (n39
patients) AZT/3TC ou DDI PI AZT/3TC/ABACAVIR D
4T/3TC ou DDI IP AZT/3TC/ABACAVIR Critère de
jugement évolution de la masse adipeuse évaluée
sur un Dexa scan à 24 et 48 semaines
Dans le groupe AZT/3TC/ Abacavir (n22), gain
significatif de la graisse sous cutanée
périphérique (plt 0,03) entre J0 et S48 etcomparé
au groupe contrôle. Cette différence était plus
marquée aux bras quaux jambes. Dans le groupe
contrôle (n17), une diminution de 0,011 kg/mois
de la graisse sous cutanée périphérique des
membres inférieurs était observée.
N17
N22
32
Nonuke ANRS 108Etude
randomisée, prospective, sans insuLipoatrophieTr
aitement antirétroviral comportant au moins deux
INRTCV lt 400 copies/ml

• Poursuite du même traitement antirétroviral
• 2 INRT IP
• 2 INRT INNRT
• 3 INRT
• 2 INRT

• Arrêt des analogues nucléosidiques
• INNRT IP

Evaluation scannographique à J0, S24, S48 et
S96 100 patients inclus Inclusions février
2002 avril 2003
33
Interrompre les traitements

• Les objectifs initiaux
• En situation de succès
• Améliorer qualité de vie
• Réduire toxicité
• Stimuler la réponse immunitaire anti VIH
  (CD4/CD8)
• En situation déchec
• Diminuer le poids de la résistance virale en
  diminuant la pression de sélection médicamenteuse

34
Interrompre Améliorer la qualité de vie

• Réduire la toxicité
• Certes
• Risque anxiété générée par absence de traitement
• Augmentation de la charge virale niveau
  préthérapeutique ? ? CD4 parallèlement à ? CV
• Risque de contamination sexuelle accrue (rupture
  préservatif)

35
Interrompre pour améliorer la toxicité
métabolique et la lipodystrophie ?
36
Interrompre Améliorer la toxicité métabolique
et la lipodystrophie ?

• Retour des paramètres lipido-glucidiques aux
  valeurs préthérapeutiques
• Pas de démontration dune amélioration franche
  dun syndrome lipodystrophique
• Essai LIPOSTOP (ANRS) - évaluation des
  modifications tissulaires du tissu adipeux
  chez les patients en IT - en cours

37
Interrompre le traitement à visée autovaccinale
?

• SSIT ceux qui " répondent " au traitement
  intermittent sont ceux qui ont les réponses
  immunitaire anti VIH les moins élevées (B.
  Hirschel)
• STIVAC IT ? réponse immunitaire qui seffondre
  à la montée de la charge virale (G. Carcelain)
• Retrogen mêmes conclusions ( L.Ruiz )
• Pas de bénéfice de lIT pour stimuler la réponse
  immunitaire spécifique

38
Here Lies The Autovaccination Hypothesis "Berlin
" 1998-Geneva 2001 R.I.P.
Dapres B.Hirschel 2001
39
Interruption thérapeutique

• en 2004 chez des patients virologiquement
  contrôlés
• Linterruption thérapeutique conduit toujours à
  un rebond de la charge virale (steady state
  préthérapeutique ? )
• Le bénéfice en terme dimmunité spécifique anti
  VIH est modéré et transitoire
• Si tendance à une diminution des rebonds
  biologiques au cours du temps chez une minorité
• Diminution des CD4 proportionnelle au nadir de
  CD4 et à lintensité de la charge virale
• Au total
• Les bénéficiaires de linterruption thérapeutique
  LD sont essentiellement les pts traités très
  précocément (CD4 gt 350/mm3)
• ? Mieux vivre amélioration de la
  lipodystrophie ?
• ? Risque de transmission élevé Risque de
  diminuer un bénéfice immunologique

40
En pratique, linterruption dun traitement
antirétroviral

• Est possible de façon " non dangereuse " chez
  les patients qui ont débuté un traitement
  antirétroviral avec des CD4 gt 300/mm3 Durée
  plusieurs mois
• Est toujours possible chez un patient en
  situation de " rupture " avec son traitement
  ?mieux vaut pas de traitement quun traitement
  mal pris
• Suspension possible chez un patient présentant
  des symptômes potentiellement liés à une
  intolérance
• à ne pas recommander en situation déchec
  thérapeutique la résistance virale conduit à un
  virus dont le fitness est altéré ? moins délétère
  cliniquement

41
Plusieurs essais dinterruption ou
dintermittence en cours en France

• Intervac
• Window

42
Alléger un traitement antirétroviral
43
Alléger un traitement antirétroviral

• Réinventer le concept de HAART ? trithérapie -
  bithérapie NNRTI IP / 2 IP - monothérapie
  IP
• Objectifs - garder une puissance ARV -
  limiter exposition de classes - options
  ultérieures - minimiser la toxicité
• Conditions indispensables - si monothérapie
  barrière génétique à la résistance
  élevée DONC IP boostée seulement
• Plusieurs options possibles - traitement "
  light " - demblée - ou après phase
  classique HAART
• Risque développement de sous-espèces virales à
  bas bruit non contrôlées par les IP

44
Nouvelles stratégies à evaluer

• Type de traitement
• Sans nucléosides
• Mono-bithérapie IP
• Administration du traitement
• Stratégie induction-maintenance
• Traitement intermittent-intervalle fixe
• Traitement discontinu basé sur un nombre de CD4

45
Stratégies thérapeutiques sans NRTI
Nb gélules, altérations métaboliques
ITT
CVlt400
CVlt50
BIKSLPV/r EFV
93 76 (Ferre, IAS 2003) (40
gde 3/4 AE) PIN LPV/SQVsgc
85 80 (Hellinger, IAS
2003) EASIER IDV/r EFV
72 53 (Stek, IAS 2003)
46
Treatment interruptions vs. Continuous
therapy. The staccato study
Failures
gt 8 weeks follow-up (n112)
2 of 37 (5)
Continuous therapy
433 patients (current) HIV RNA lt50 c/mL
CD4-guided therapy
0 of 39 (0)
Week on/week off therapy
19 of 36 (53)
Failure defined as HIV RNA gt500 c/mL (confirmed)
during week on/week off and continuous (virologic
failure for the CD4-guided arm was not defined)

• Regimen failures included triple nucleosides,
  unboosted PIs, SQV/RTV and EFV (no data on LPV/r
  or NVP)1
• Other studies have shown different results2

1. Ananworanich J, et al. 2nd IAS, Paris 2003,
LB4 2. Dybul M, et al. PNAS 20019815161
47
Treatment interruption in chronic
infectionCD4/VL-guided interruption

• 122 patients with CD4 gt500 cells/mm3 and VL lt80
  c/mL
• Randomized to continuous HAART or CD4/VL-guided
  interruptions
• Re-initiation of HAART for
• CD4 lt350 cells/mm3
• VL gt100,000 c/mL
• 43 remained off therapy in STI arm at Week 48
  without OIs
• 6 (10) had acute retroviral syndrome with
  interruption

Ruiz L, et al.10th CROI, Boston 2003, 65
48
(No Transcript)
49
Indinavir/r Mono-Trial

• 48 week pilot study
• 12 patients with HIV-RNA lt 50 (gt3Mths)
• 1 patient died of primary CNS Lymphoma (CD4 gt
  600, RNAlt50)
• 11 Patients reached week 48
• 3 patients with kidney stones (Tx cont.)

50
IDV/r Mono 48 week results
Kahlert et al, AIDS, 2004
51
IMANI Kaletra-Mono study

• Open-label pilot study (n30)
• Kaletra Dose adjusted (4 bid gt 70kg)
• Baseline
• HIV-RNA 57 gt 105 c/mL)
• CD4 70 lt200 cells/mm3 (mean 170/?l)
• 8 subjects discontinued, 2 intensified

Gathe J et al., XV AIDS Conference, Bangkok,
2004, B1057
52
IMANI HIV-RNA at week 48
of patients VL ltlimit
n20 n30
Gathe J et al., XV AIDS Conference, Bangkok,
2004, B1057
53
OK-study LPV/r Maintenance

• Open, randomized design, 24 weeks
• LPV/r-mono vs. continuation therapy
• Inclusion
• LPV/r 2 NRTIs
• HIV-RNA lt 50, gt6 months
• No hx of virologic failure
• 21 patients in each group

Arribas J et al., XV AIDS Conference, Bangkok,
2004, B4486
54
HIV-RNA lt50 cp/mL (ITT, MD F)
100
81
1 lost to follow-up 3 maintenance failures
Arribas J et al., XV AIDS Conference, Bangkok,
2004, B4486
55
OK-Study HIV-RNA blips
56
ConclusionsModifier un traitement antirétroviral
maximalement efficace ?

• Avoir une excellente raison de le faire
• - toxicité réelle- prévention toxicité
  démontrée
• - simplification justifiée
• Ne pas céder aux modesschémas validés
• Developper de nouvelles stratégies thérapeutiques
  pour appréhender plusieurs décades
  dantirétroviraux