Les hypersensibilits

1
Les hypersensibilités
2
Hypersensibilité

• Mode de réponse de limmunité adaptative face à
  un antigène (du soi ou du non soi) et qui se
  manifeste par des effets néfastes pour lhôte
• Lhypersensibilité est à leffet protecteur de
  limmunité ce que leffet secondaire du
  médicament est à son effet thérapeutique

3
Allergie

• Capacité pour un organisme présensibilisé à une
  substance exogène de réagir spécifiquement, et ce
  dune façon  altérée  lors de la réintroduction
  de cette substance
• Au sens large, lallergie désigne le
  développement dun phénomène dhypersensibilité
  face à un antigène de lenvironnement

4
Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs
5
Réactions de type I

• Réaction qui suit immédiatement lexposition à un
  antigène de lenvironnement (allergène)
• Notion de sensibilité anormale à un antigène
  banal
• Atopie terme qui regroupe les différentes
  présentations cliniques des réactions de type I
  asthme, rhinite pollinique, eczéma, urticaire et
  allergie alimentaire

Le terme dallergie est souvent utilisé comme
synonyme de réaction dhypersensibilité
immédiate. En fait, le terme dallergie
nimplique pas nécessairement un phénomène de
type I (question dusage)
6
Rôle des IgE et des mastocytes

• Expérience de Prausnitz et Küstner (1921) et
  concept de  réagines 
• Expériences dIshisaka et al. (1967)
• neutralisation de lactivité réagine par des
  antisera de lapin

7
Ishisaka et al. 1967
8
Rôle des IgE et des mastocytes

• Expérience de Prausnitz et Küstner (1921) et
  concept de  réagines 
• Expériences dIshisaka et al. (1964)
• lactivité réagine est neutralisable par un sérum
  de lapin anti-sérum humain complet mais par un
  sérum de lapin anti-IgG, IgM, IgD ou IgA
• nouvelle Ig baptisée IgE (de lantigène E de la
  jacobée)

9
IgE, mastocytes et réactions dhypersensibilité
de type I
10
La synthèse dIgE est généralement restreinte à
la réponse antiparasitaire

• indépendemment de leur spécificité antigénique,
  certains extraits protéiques de nématodes
  favorisent la synthèse dIgG1 et dIgE
• soit en stimulant directement les lymphocytes B
• soit en favorisant la différenciation Th2 des
  lymphocytes T CD4 (IL-4 IL-13)

11
Certains individus produisent des IgE contre des
antigènes non parasitaires de lenvironnement
12
Les individus sont dits atopiques, les antigènes
(non parasitaires) en question sont dits
allergènes
13
Chez les atopiques, tous les antigènes ne sont
pas des allergènes
14
(No Transcript)
15
Exemple pollen de jacobée (ragweed)

• Cinq fractions allergéniques
• E et K responsables de réponses allergiques chez
  95 des sujets atopiques
• Ra3, Ra4 et Ra5 responsables de réponses
  allergiques chez 20 des sujets atopiques
  seulement

16
Les allergènes sont généralement des petites
protéines (15.000 à 40.000 kd) ou des haptènes
mais le déterminisme physico-chimique de
lallergénicité reste mal compris
17
Rôle de la dose et de la voie de présentation de
lantigène

• Une introduction de lantigène au niveau des
  épithélias (respiratoires ou digestifs) est
  généralement plus propice au développement de
  phénomènes atopiques

18
IgE
19
IgE

• faible concentration dans le sérum (beaucoup plus
  faible que les autres classes), même chez les
  atopiques
• concentration exprimée en UI/l et non g/l
• Demi-vie très courte (2-3 jours) mais très longue
  quand IgE fixées sur récepteurs

20
Deux types de récepteurs pour les IgE
Lymphocytes B, macrophages, éosinophiles
Mastocytes et basophiles
21
Les cellules FceRI sont les acteurs de latopie
mastocytes et basophiles
22
(No Transcript)
23
(No Transcript)
24
Mastocyte

• Forme tissulaire du basophile, associée aux
  épithelias (peau, arbre respiratoire, système
  digestif)

25
Mastocyte
26
Mécanismes de la dégranulation des mastocytes et
des basophiles

• Mécanismes dépendants des récepteurs FceRI (et
  des IgE qui y sont liées)
• Mécanismes indépendants des FceRI
• anaphylatoxines C3a, C4a, C5a
• médicaments divers (ACTH synthétique, morphine,
  codéine, ...)
• lectines (fraises,...)
• ionophores calciques

27
Mécanismes IgE dépendants
28
Lagglutination croisée (crosslinking) de
plusieurs FceRI par une même molécule dallergène
est indispensable
29
Transduction du signal de dégranulation
30
Grande importance des flux calciques dans la
dégranulation

• Mécanismes  classiques  via IP3 et réticulum
  endoplasmique
• mécanismes propres aux mastocytes
• conversion de la phosphatidylsérine (PS) en
  phosphoéthanolamine (PE)
• méthylation de la PE en phosphatidylcholine (PC)
  par les phosphatidyl-methyl-transférases (PMT I
  et II)

31
Importance dun accroissement fugace de
lAMPcyclique dans le processus de dégranulation
32
Les agents qui interfèrent avec les flux
calciques ou avec le cycle de lAMP cyclique
inhibent la dégranulation
33
Dégranulation

• dégranulation de médiateurs préformés (médiateurs
  primaires) ? effet immédiat
• synthèse de nouveaux médiateurs (secondaires) ?
  effet plus tardif

phospholipase A2
PC
LysoPCacide arachidonique
leukotriènes et prostaglandines
34
Les médiateurs des réactions de type I
35
Histamine

• Constituant majeur des granules (10)
• Formé par la décarboxylation de la L-histidine
• Effet immédiat (minutes qui suivent la
  dégranulation)
• Trois types de récepteurs
• H1 contraction musculaire lisse (intestin,
  bronches), sécrétion de mucus, perméabilité
  vasculaire accrue
• H2 stimulation sécrétion acide par lestomac
• H3 modulent la transmission de
  neurotransmetteurs au extrémités présynaptiques

36
Leukotriènes et prostaglandines

• Mêmes types deffets que histamine (notamment
  PGD2)
• plus tardifs
• plus prolongés
• beaucoup plus puissants que ceux de lhistamine

37
Cytokines

• Rôle immédiat par exemple TNF-a des mastocytes
  dans le choc anaphylactique (cf. choc septique
  sur LPS)
• Rôle chimiotactique avec conséquences plus
  tardives
• Éotaxine (ECF-A) et IL-5 rôle essentiel dans le
  recrutement des éosinophiles
• IL-8 recrutement des polynucléaires
• IL-4 diffusion de la réponse Th2

38
Quelques exemples cliniques

• Choc anaphylactique
• Rhinite allergique
• Asthme
• Augmentation de la sensibilité de la trachée et
  des bronches à des stimuli variés qui induisent
  un rétrécissement diffus du calibre des voies
  respiratoires, dont le degré varie soit
  spontanément soit sous leffet du traitement

39
Asthme

• asthme intrinsèque stimuli non allergéniques
• asthme extrinsèque stimuli allergéniques

40
Les deux phases de lasthme extrinsèque
41
Pourquoi certains individus développent-ils plus
de phénomènes dhypersensibilité immédiate?
42
Quest-ce qui rend un individu atopique?

• Histoire familiale fréquente
• loci sur 5q lié à une région qui code pour
  plusieurs cytokines dont IL-3, IL-4, IL-5, IL-9,
  IL-13 et GM-CSF
• loci sur 11q lié à une région qui code pour la
  chaîne b du récepteur de haute affinité pour les
  IgE
• Mais rôle importants de facteurs de
  lenvironnement (concordance lt50 chez jumeaux
  homozygotes)

43
Lymphocytes Th1 et Th2
44
Régulation

• Cytokines
• Rôle fondamental de lIL-4 à plusieurs niveaux
• synthèse dIgE
• différenciation des mastocytes
• Diffusion de la réponse Th2
• IL-5
• maturation, chimiotactisme et activation des
  éosinophiles (phase tardive)
• IL-9 (différenciation des basophiles en
  mastocytes)

45
IL-4 et IgE
46
Amplification par lIL-4

• LIL-4 produite localement par les mastocytes ou
  par des lymphocytes Th2 déjà différenciés
  influence la différenciation Th2 de clones qui
  interagissent pour la première fois avec leur
  antigène
• Les lymphocytes T naïfs possèdent des récepteurs
  pour lIL-4, la présence dIL-4 lors de leur
  activation initiale les oriente vers une
  différenciation Th1

47
IL-4 et différenciation Th2
Les détails moléculaires de cette figure ne sont
pas matière dexamen pour les candidatures
médecine ou SBIM
48
IFN-g et IgE
49
La polarisation Th1/Th2 des réponses dépend
largement de la cellule présentatrice qui initie
la réponse
50
Atopie et cellules présentatrices

• Asthme atopique sécrétion réduite dIL-12 par
  les monocytes sanguins et les macrophages
  bronchiques infiltration par des cellules
  dendritiques immatures
• Dermatite atopique sécrétion accrue de PGE2 par
  monocytes (la prostaglandine E2 inhibe les
  réponses de type Th1)

51
Différenciation Th1/Th2 dans le poumon
52
Rôle des cellules dendritiques immatures (DC2)
dans linduction des réponses de type Th2

• Létat fonctionnel des cellules dendritiques
  pulmonaires est différent chez les sujets
  atopiques
• Il y a plus de cellules dendritiques immatures
  qui, à la différence des cellules dendritiques
  matures, orientent préférentiellement les
  lymphocytes T naïfs vers une différenciation Th2

53
Rôle des facteurs de lenvironnement

• Rôle protecteur de lallaitement maternel
• Infections respiratoires
• La moindre fréquence de certaines infections dans
  lenfance (hygiène, vaccins) pourrait expliquer
  la plus grande fréquence de phénomènes atopiques
• Pollution (diesel)
• les particules de diesel sont de puissantes
  inductrices des réponses de type Th2 et de lIL-4

54
Diagnostic

• tests cutanés
• injection intradermique ou application épicutanée

55
RIST (quantification des IgE totales)
56
RAST (quantification des IgE spécifiques)
57
Traitement

• agir sur le phénomène de dégranulation et ses
  conséquences
• tenter de moduler la balance Th1/Th2

58
antileukotriènes!
Pas matière dexamen de candidature
59
Traitement

• agir sur la balance Th1/Th2 désensibilisation

60
Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs
61
Réactions de type II

• Ce type dhypersensibilité sobserve quand un
  anticorps circulant réagit avec un antigène
  absorbé sur une membrane cellulaire ou avec un de
  ses constituants naturels ou encore avec un
  néoantigène (viral par exemple)
• Destruction directe de cellules par des anticorps
• soit via une activation du complément
• soit par phénomène dADCC
• soit par opsonisation

62
Exemple de réaction de type II les réactions
transfusionnelles
63
Réaction transfusionnelle par incompatibilité ABO

• Liée à des anticorps  naturels  (voir cours sur
  la tolérance) IgM
• réaction immédiate due aux IgM
• activation du complément
• hémolyse massive
• toxicité liée à lhémoglobine libre

64
Autres groupes sanguins

• Rhésus, Kidd, Kell, Duffy etc.
• Réactions plus tardives liées à des IgG
• Activation moins efficace du complément
• Phagocytose des hématies dans la rate ou dans le
  foie
• Pas dhémoglobine libre dans le sang

65
Maladie hémolytique du nouveau-né
66
Anémie hémolytique liée à des médicaments

• Les molécules du médicament sont adsorbé sur la
  membrane du globule rouge.
• Déventuels anticorps dirigés contre le
  médicament (souvent haptène) entraînent soit la
  destruction du globule rouge (par complément)
  soit sa capture par des phagocytes de la rate ou
  du foie

67
Maladies autoimmunitaires

• Maladie de Goodpasture (dépôts linéaires dIgG et
  de C3b)

68
La maladie de Goodpasture

• Autoanticorps dirigés contre un antigène présent
  dans la membrane basale des glomérules et du
  poumon
• La fixation de lanticorps sur lantigène se fait
  au sein du tissu lui-même (rein et poumon)

69
Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs
70
Phénomènes de type III

• Liés à la formation de complexes immuns
• Lésions tissulaires surtout dues au
  chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles et
  au déversement de leurs enzymes protéolytiques

71
Phénomènes de type III

• Formation des complexes dans les tissus
• phénomène de type III localisé
• Formation dans le sang
• dissémination des complexes et dépôt de ces
  derniers selon les caractéristiques rhéologiques
  des vaisseaux considérés
• synoviales des articulations
• artérioles de la peau
• glomérules des reins
• plexus choroïdes du cerveau

72
Phénomènes de type III localisés
Phénomène dArthus
73
Phénomènes de type III localisés

• Phénomène dArthus
• Implications cliniques
• certains types datteintes pulmonaires dans
  lesquelles des antigènes présents dans lair
  inhalé pénêtrent dans les alvéoles de sujets
  présensibilisés (poumons de fermiers, alvéolites
   allergiques ,...)

74
Phénomènes de type III généralisés

• Quand une grande quantité dantigène entre dans
  la circulation et se lie à des anticorps
• La taille des complexes est déterminée par le
  rapport antigène/anticorps dans le complexe
• excès dantigène petits complexes
• excès danticorps gros complexes

75
Importance de la taille des complexes immuns dans
les phénomènes de type III

• Les complexes de petit PM sont plus dangereux que
  les gros car il sont plus difficilement
  phagocytés
• La taille intervient aussi dans le degré de
   pénétration du complexe 
• complexes de petit PM pénétration sous
  lépithélium
• complexe de PM moyen dépôt sur la membrane
  basale

76
Maladie sérique
77
Maladie sérique

• Symptômes
• Fièvre
• Eruption
• Adénopathies
• Arthrite
• Glomérulonéphrite

78
Phénomènes de type III

• Parfois postinfectieux
• glomérulonéphrite postinfectieuses (certains
  streptocoques)
• hépatites
• mononucléose
• malaria
• ...

79
Phénomènes de type III

• Parfois médicamenteux
• les réactions médicamenteuses peuvent impliquer
  plusieurs types dhypersensibilité!
• Parfois autoimmuns
• Lupus érythémateux
• complexe danticorps anti-DNA et de DNA qui se
  déposent dans les articulations, la peau, les
  reins, etc.

80
Phénomènes de type III

• Attention petite faute dans le Kuby
• le Goodpasture nimplique pas de phénomènes de
  type III (lanticorps se fixe sur lantigène au
  sein du tissu, il ny pas de formation de
  complexes immuns au niveau du sang) il ny
  dailleurs pas de lésions disséminées dans le
  Goodpasture les lésions restent strictement
  localisées là où lautoantigène est présent
  (glomérule et poumon)

81
Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs
82
Phénomènes de type IV

• Aussi DTH delayed type hypersensitivity
• Hypersensibilité retardée
• Implication de limmunité à médiation cellulaire
  et des réponses de type Th1
• Recrutement local de macrophages par les
  cytokines et chimiokines des lymphocytes T
  auxiliaires activés
• Si ce recrutement devient chronique formation
  dun granulome

83
Phénomènes de type IV

• le recrutement des macrophages prend plus de
  temps que celui des neutrophiles (dans les
  phénomènes de type III)
• la localisation est très différente des types I,
  II et III les phénomènes de type IV sont
  toujours localisés dans un tissu

84
Phénomènes de type IV

• interviennent dans le contrôle de certaines
  maladies infectieuses
• ex. granulomes tuberculeux
• interviennent dans beaucoup de maladies
  autoimmunitaires

85
Phénomènes de type IV
Diabète de type I