Premier volet de lvaluation des facteurs prdictifs et pronostiques

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Rapport 2009 sur létat des connaissancesrelativ
es aux biomarqueurs tissulairesuPA/PAI-1,
Oncotype DX et MammaPrintdans la prise en
charge du cancer du sein
Premier volet de lévaluation des facteurs
prédictifs et pronostiquesSFSPM - INCa
 Lyon, 12 novembre 2009
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Objectif de la démarche

• Donner un éclairage de la SFSPM
• sur des sujets médicaux dactualité,
• dans un environnement mouvant et contraint.
• Sujets
• évolutifs ou nouveaux,
• à fort impact sur les patientes,
• fréquents,
• susceptibles de modifier les pratiques, les
  organisations, laccès au soin, les équilibres
  financiers.

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Objectif de la démarche

• Donner un éclairage de la SFSPM
• sur des sujets médicaux dactualité,
• dans un environnement mouvant et contraint.
• Sujets
• évolutifs ou nouveaux,
• à fort impact sur les patientes,
• fréquents,
• susceptibles de modifier les pratiques, les
  organisations, laccès au soin, les équilibres
  financiers.

• complexes et faisant débat
• querelle des anciens et des modernes

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Des moyens pouratteindre lobjectif

• Utiliser
• le caractère multidisciplinaire de la société
• Bénéficier
• de laide de méthodologistes et de médecins de
  lINCa
• Identifier les thèmes
• CIS
• biomarqueurs tissulaires
• Limiter le choix (ici à 3 biomarqueurs)

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Un contexte

• Réduction de la chimiothérapie
• Traitements ciblés et traitements personnalisés
  
• Tests innovants, multiparamétriques, basés sur la
  PCR et les puces
• Marché du diagnostic (de la théranostique) en
  expansion
• Médecine basée sur les preuves

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Un contexte

• Le développement de marqueurs biologiques, quils
  soient déterminés par
• immunohistochimie ou hybridation in situ,
• méthodes biochimiques (immuno-analyses, etc.),
• biologie moléculaire (RT-PCR, puces à ADN),
• vise à améliorer la carte didentité des tumeurs,
  avec
• pour corollaire
• identifier les tumeurs susceptibles de répondre
  aux traitements ciblés
• définir des populations de bon pronostic qui
  pourraient ne pas recevoir de chimiothérapie et
  ainsi éviter ses effets indésirables

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Un choix

• uPA/PAI-1 dont lutilisation peu répandue en
  France contraste avec les données existantes
  quil est donc important danalyser.

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Un choix

• uPA/PAI-1 dont lutilisation peu répandue en
  France contraste avec les données existantes
  quil est donc important danalyser.
• La signature  21-gènes  et la signature
   70-gènes  en raison de lémergence récente des
  tests commercialisés, Oncotype DX et
  MammaPrint, générant une nécessité déclairer
  les utilisateurs en France sur la pertinence ou
  non de leur utilisation en routine.

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Un choix

• Le rapport dresse un état des connaissances sur
  la valeur pronostique et prédictive de réponse à
  la chimiothérapie et/ou à lhormonothérapie de
  ces marqueurs.
• Il ne donne pas de recommandation pour la
  pratique clinique et naborde pas lévaluation
  médico-économique.

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Un choix

• Le rapport dresse un état des connaissances sur
  la valeur pronostique et prédictive de réponse à
  la chimiothérapie et/ou à lhormonothérapie de
  ces marqueurs.
• Il ne donne pas de recommandation pour la
  pratique clinique et naborde pas lévaluation
  médico-économique.
• Pourquoi ?

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Un choix

• Il ne couvre pas tous les biomarqueurs utilisés
  ou en développement dans la prise en charge des
  cancers du sein, notamment les
• marqueurs de prolifération
• (Ki-67, grade génomique),
• cellules tumorales circulantes (CTC),
• autres signatures  76-gènes , etc.

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Niveaux de preuve

• Les niveaux de preuve sappuient sur la grille de
  Hayes.
• LOE I  niveau de preuve élevé pour une utilité
  clinique
• LOE II  niveau de preuve intermédiaire 
• LOE III  niveau de preuve bas 
• LOE IV ET V
• Méta-analyse ou compilation positive et
  concordante des études de niveau II et III
  (études rétrospectives)
• Validation par un essai prospectif où
  lanalyse du marqueur est lobjectif principal
• Hayes DF et al. J Natl Cancer Inst.
  1996881456-66.
• Tumor marker utility grading system a framework
  to evaluate clinical utility of tumor markers.
  (diagramme TMUGS)

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Groupe de travail

• Elisabeth Luporsi, oncologue médical, Centre A.
  Vautrin, Nancy
• Fabrice André, oncologue médical, Institut G.
  Roussy, Villejuif
• Jean-Pierre Bellocq, pathologiste, CHRU,
  Strasbourg
• Yves Caron, pathologiste, Reims
• Pierre Fumoleau, oncologue médical, Centre G-F.
  Leclerc, Dijon
• Anne Gompel, endocrinologue, Hôtel Dieu, Paris
• Pierre-Marie Martin, biologiste, AP-HM, Marseille
• Henri Roché, oncologue médical, Institut C.
  Régaud, Toulouse
• Rémy Salmon, chirurgien, Institut Curie, Paris
• Brigitte Sigal-Zafrani, pathologiste, Institut
  Curie, Paris
• Frédérique Spyratos, biologiste, Centre R.
  Huguenin, Saint-Cloud 
• Diana Kassab-Chahmi, biochimiste, méthodologiste,
  INCa
• Lise Bosquet, responsable des méthodologistes et
  des documentalistes, INCa
• Valerie Mazeau-Woynar, médecin, responsable du
  département des recommandations pour les
  professionnels de santé, INCa

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1632 - 2009
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Informations complètes sur les sites de la SFSPM
et de lINCa
uPA/PA-1
marqueur de la stroma-réaction
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uPA/PAI-1

• Système dactivation du plasminogène (tPA,
  PAI-2).
• Rôle clé dans la cascade protéolytique
  tissulaire,
• avec les cathepsines, métalloprotéases
  (stromélysine-3, collagénases, etc.).
• Action interactions tumeur/microenvironnement
• - Impact sur le remodelage tissulaire (avec la
  néo-angiogenèse tumorale) et donc sur linvasion
  tumorale et les métastases via la dégradation de
  la matrice extracellulaire
• - Impact sur la prolifération, ladhésion et la
  migration cellulaire.

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uPA/PAI-1

• Dosage par immunoanalyse (ELISA) sur échantillons
  congelés (50 mg de tissu).
• Test Femtelle dAmerican Diagnostica approuvé CE
  et FDA pour le diagnostic in vitro.
• Test ne nécessitant pas un dosage centralisé au
  niveau dune seule plateforme.
• Contrôles qualité (cadre dun réseau européen).
• Linformation fournie par les deux protéines est
  supérieure à celle obtenue par chacune
  séparément.

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uPA/PAI-1

• Valeur pronostique
• La valeur pronostique duPA/PAI-1 est acquise
  (LOE I).
• Avec des seuils de 3 ng/mg pour uPA et/ou 14
  ng/mg pour PAI-1, 56  des femmes avec un cancer
  du sein pN0 peuvent être classées dans un groupe
  à faible risque.
• Le taux de rechute à 3 ans y est de 6,7 
  2,5 -10,8  contre 14,7  8,5 -20,9  pour
  le groupe à risque élevé (p0,006) JANICKE,
  2001.

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uPA/PAI-1

• Valeur pronostique
• Avec des valeurs en variable continue, chez les
  patientes pN0, les résultats à 10 ans montrent
  une différence entre le sous-groupe à risque le
  plus fort et le sous-groupe à risque le plus
  faible de
• - 28,2   en termes de survie globale,
• - 34,5 , en termes de survie sans récidive.
• Un groupe de 20  des patientes de pronostic
  particulièrement favorable a pu être identifié.
• A 10 ans survie globale de 87,2  et survie
  sans récidive de 76,9  LOOK, 2002.

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uPA/PAI-1

• Valeur pronostique
• Chez les patientes N, un large groupe à
  pronostic particulièrement péjoratif a pu être
  identifié (40  des patientes N). Il se
  caractérise par une survie sans récidive à 10 ans
  inférieure à 30  LOOK, 2002.

Le test permettrait daffiner le pronostic des
patientes pN0, post-ménopausées, ER, HER-2 -,
grade II, pT1, pour lesquelles les indications de
chimiothérapie restent discutables à lheure
actuelle.
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uPA/PAI-1

• Valeur prédictive
• Pas de niveau de preuve LOE I (mais LOE II)
• Chez les patientes à haut risque, une meilleure
  réponse au CMF est obtenue chez les patientes de
  grade II (LOE II). Mais ce protocole nest plus
  le standard.
• Les résultats de lessai européen NNBC-3 (clôturé
  en janvier 2009) renseigneront sur le pouvoir
  prédictif de réponse aux anthracyclines et aux
  taxanes chez les patientes pN0 mais à haut risque
  de rechute (facteurs clinico-pathologiques
  défavorables et/ou uPA/PAI-1 élevés).

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uPA/PAI-1

• Perspectives
• Évaluer les analyses sur prélèvements biopsiques
  de petite taille (30 à 40 mg). microbiopsies
• Obtenir sa puissance prédictive par rapport à
  celle des autres marqueurs (essai NNBC-3).
• Obtenir lefficacité des FEC-taxanes vs FEC dans
  le groupe de mauvais pronostic défini par
  uPA/PAI-1 (essai NNBC-3).
• Conduire des méta-analyses permettant de donner
  un LOE I à la valeur prédictive.

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et de lINCa
Oncotype DX
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Oncotype DX

• Test multiparamétrique Oncotype DX (RT-PCR sur
  coupes en paraffine).
• Permet lanalyse simultanée de lARNm
  correspondant à lexpression de 21 gènes.
• À ce jour, les analyses sont effectuées aux USA
  au niveau dune seule plateforme.

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Oncotype DX
Oncotype DX permettrait daffiner la
stratification des patientes pN0 et ER, recevant
en adjuvant du tamoxifène.
3 niveaux de risque  (Recurrence score ou RS) 

• Dans lessai nord-américain TAILORx, en cours
• 14  faible risque (RS lt 11)
• 62  risque intermédiaire
• 24  risque élevé (RS gt 25 )

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Oncotype DX

• Valeur pronostique
• Ne dépasse pas à ce jour le LOE II (compte tenu
  de labsence dessais randomisés et/ou de
  méta-analyses).
• Les patientes du groupe à  risque faible
  défini par Oncotype DX pourraient ne pas avoir
  de chimiothérapie.
• Lessai TAILORx na pas été construit pour juger
  de lefficacité pronostique du test par
  comparaison aux marqueurs tels que les statuts
  HER-2 et ER et les marqueurs de prolifération.

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Oncotype DX

• Valeur prédictive
• Chez les patientes pN0, ce test permettrait de
  réserver le CMF à une catégorie de patientes à
  haut risque de récidive ou à risque intermédiaire
  (LOE II).
• Comme pour UPA/PAI-1, ce protocole nest plus le
  standard thérapeutique.
• Lobjectif de lessai TAILORx est dattribuer le
  niveau de preuve LOE I au pouvoir prédictif du
  test.

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Oncotype DX

• Perspectives
• Attribuer le LOE I  à la valeur pronostique du
  test en le mettant en compétition avec les autres
  facteurs de niveau de preuve LOE I (ER, HER-2 et
  uPA/PAI-1)
• Attribuer le LOE I à la valeur prédictive du test
  (cf. essai TAILORx, en cours pour les RS
  intermédiaire ) 
• Évaluer limpact des variations de fixation
  histologique sur les résultats 
• Évaluer la reproductibilité du test sur dautres
  plateformes danalyse.

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MammaPrint
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MammaPrint

• Signature génomique dAmsterdam.
• Permet lanalyse simultanée par puce à ADN de
  lexpression de 70 gènes.
• Analyses par microarray au niveau dun seul
  laboratoire dont les contrôles qualité sont
  performants.
• Echantillons de type microbiopsie congelés ou
  stabilisés (RNARetain).

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MammaPrint

• Permettrait de classer en haut risque et bas
  risque les patientes pN0 avec une tumeur 5 cm
  et âgées de moins de 61 ans.

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MammaPrint

• Valeur pronostique
• En labsence danalyses prospectives, dessais
  randomisés et/ou de méta-analyses, la valeur
  pronostique à 5 ans ne dépasse pas à ce jour
  LOE III.
• Résultats attendus de lessai européen MINDACT.
  Compare la signature à Adjuvant !, basé sur des
  critères clinico-pathologiques usuels tenant
  compte dHER-2. Dernièrement, lessai a été
  étendu aux N.

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MammaPrint

• Valeur prédictive
• Pas détudes cliniques permettant de conclure à
  une valeur prédictive.
• Les résultats attendus danalyses détudes
  cliniques prospectives ainsi que de lessai
  MINDACT permettront peut-être dattribuer au
  pouvoir prédictif du test le niveau LOE I.

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MammaPrint

• Perspectives
• Attribuer le LOE I à la valeur pronostique du
  test en le mettant en compétition avec les
  autres facteurs de niveau de preuve LOE I (ER,
  HER-2 et uPA/PAI-1)
• Evaluer les conditions de conservation des
  échantillons 
• Évaluer la reproductibilité du test sur dautres
  plateformes danalyse.

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Conclusionde la démarche

• Sujet très complexe (recherche de plus-value
  décisionnelle)
• Sujet à la croisée de beaucoup despoirs, mais
  aussi denjeux importants
• Invite à utiliser uPA/PAI-1 et à développer des
  travaux de recherche clinique pour les trois
  biomarqueurs étudiés