MALARIA

1
MALARIA DREPANOCYTOSE

• PAR
• Pr MULUMBA M.P.

2
PROBLEMATIQUE

• Il est généralement admis que les
  hémoglobinopathies, en particulier la
  drépanocytose, confèrent à la strate de la
  population qui en est affectée de façon
  hétérozygote un avantage sélectif vis-à-vis des
  formes graves du paludisme à Plasmodium
  falciparum.

3
PROBLEMATIQUE

• Cette idée formulée il y a 50 ans par Haldane a
  donné lieu à de nombreuses recherches tendant
  soit à soutenir, soit au contraire a combattre
  cette hypothèse malarienne de la drépanocyose.

4
PROBLEMATIQUE

• Les hémoglobinopathies sont probablement les plus
  communes des pathologies génétiques du monde.

5
PROBLEMATIQUE

• LOMS estime quau moins 5 de la population
  mondiale serait porteuse de lune ou lautre des
  formes graves, lalpha- et béta-thalassémies et
  des autres hémoglobinoses S, C, et E, qui sont
  trouvées sous différents phénotypes dans
  plusieurs pays.

6
BIBLIOGRAPHIE

• Clegg JB, Weatherall DJ. Thalassemia and malaria
  new insights into an old problem. Proc Assoc Am
  Physicians, 1999 111(4) 278-82.

7
REVUE DE LA LITTERATURE

• ALLISON AC. Protection afforded by sickle cell
  trait against subterian malarial infection. Brit
  Med J, 19541290-7.
• LELL B et al. The role of red blod cell
  polorphisms in resistance and susceptibility to
  malaria. Clin Infect Dis, 199928(4)794-9.

8
BIBLIOGRAPHIE

• Clegg JB, Weatherall DJ. Thalassemia and malaria
  new insights into an old problem. Proc Assoc Am
  Physicians. 1999111(4)278-82

9
PROBLEMATIQUE

• Cette protection, tout à fait relative, nexclut
  ni linfection ni encore moins la survenue des
  accès cliniques.
• Elle serait basée sur la limitation de la charge
  parasitaire en deçà des niveaux dangereux par des
  mécanismes qui ne sont pas totalement élucidés.

10
PROBLEMATIQUE

• La persistance de la tare S, létale à létat
  homozygote, dans la population ne peut
  sexpliquer autrement.
• Cette hypothèse est suggérée par la coïncidence
  géographique du paludisme à P. falciparum et
  celle de la drépanocytose.

11
PROBLEMATIQUE

• Le développement des méthodes d'épidémiologie
  génétique exploitant la cartographie récente du
  génome humain ont accéléré nos connaissance vers
  lidentification des gènes de susceptibilité
  humaine au paludisme grave.

12
PROBLEMATIQUE

• Les investigations concernant ces gènes ont
  progressé selon deux axes complémentaires
• 1) La recherche des gènes prédisposant aux
  différentes formes cliniques sévères du paludisme
  pernicieux par des étude cas-témoins lesquelles
  ont montre le rôle protecteur de plusieurs
  anomalies moléculaires au niveau du GR
  (drépanocytose, ?-thalassémie ...)

13
PROBLEMATIQUE

• Et que certains polymorphismes dans la région du
  gène promoteur du TNF-alpha pourrait prédisposer
  au neuropaludisme

14
PROBLEMATIQUE

• 2) Les études sur la régulation génétique liée
  aux différents phénotypes (niveau dinfection,
  réponse immunitaire ) au moyen des enquêtes
  familiales ont permis de souligner linfluence du
  la région chromosomique 5q31-q33 dans le contrôle
  de la parasitémie due à Plasmodium falciparum
  ainsi que le rôle du complexe majeur
  d'histocompatibilité (CMH) et des gènes non-CMH
  dans la régulation de la réponse humorale et
  cellulaire.

15
BIBLIOGRAPHIE

• Abel L. Genetic epidemiology in the study of
  susceptibility/resistance to malaria in the human
  population. Bull Soc Pathol Exot. 199992(4)256-6
  0.

16
LES ARGUMENTS

• Selon Molineaux et al
• ASad/ASnné/AAad/AAnné 1,29
• En dautres mots, il y aurait 29 plus de AS
  que ne le prévoit le hasard (plt0,05)

17
LES ARGUMENTS

• Le taux de fertilité entre les femmes AS et SS
  étant similaires.
• Pour expliquer lavantage du gène S, il faut
  invoquer une cause qui défavoriserait la survie
  des sujets qui n en disposent pas.
• Et cette cause serait sans aucun doute le
  paludisme à P. falciparum.

18
LES ARGUMENTS
19
BIBLIOGRAPHIE

• MOLINEAUX et al. Hémoglobines et aptitude
  biologique. In Projet Garki. OMS, Genève, pages
  246-55.

20
PROBLEMATIQUE

• Parmi les hypothèses retenues, le développement
  de lhématozoaire serait relativement entravée
  par lhémoglobine S qui ne lui offrirait guère la
  possibilité de mener à bien sa schizogonie au
  niveau de lérythrocyte.

21
PROBLEMATIQUE

• Doù la limitation de la charge parasitaire qui
  ne peut atteindre des niveaux dangereux chez le
  porteur du gène S.

22
HYPOTHESES AVANCEES

• Une des hypothèses se fonde sur les événements
  qui se déroulent durant la séquestration des
  érythrocytes infectés au niveau de lendothélium
  capillaire.

23
LES FAITS

• En effet, contrairement à ce qui se passe pour
  les autres plasmodiums, les érythrocytes infectés
  par P. falciparum sont séquestrés 20 à 24 heures
  après leur invasion par lhématozoaire.

24
BIBLIOGRAPHIE

• McPHERSON GG et al. Human cerebral malaria a
  quantitative ultrastructural analysis of
  parasitized sequestration. Am J
  Pathol,1985119385-401.

25
LES FAITS

• Cette séquestration permet au parasite, dune
  part, déviter le piège splénique, et, dautre
  part, de se mettre dans les conditions dhypoxie
  nécessaires pour laccomplissement de sa
  schizogonie.

26
LES FAITS

• Le phénomène de cytoadhérence qui est à la base
  de cette séquestration résulte des interactions
  moléculaires qui sétablissent entre les
  adhésines plasmodiales (PfEMP-1, EBA, etc)
  exprimées à la surface des GR infectés et les
  ligands endothéliaux (ICAM1, Thrombospondine,
  Chondroïtine sulfate A, VCAM, CD36, etc).

27
LES FAITS

• Chez les sujets drépanocytaires, la séquestration
  des GR infectés, loin de favoriser le
  développement de lhématozoaire, signe au
  contraire son arrêt de mort.

28
LES FAITS

• Dans un micro-environnement capillaire ou se
  trouve piège le GR infecté, les échanges gazeux
  entre le sang et linterstitium avoisinant
  entraînent naturellement une réduction de la
  pression partielle en oxygène (pO2) et un
  accroissement concomitant de la pCO2 au niveau du
  GR.

29
LES FAITS

• Les besoins métaboliques de lhématozoaire
  installé dans le GR accélère la déplétion en
  oxygène.
• Dans cette situation particulière, la solubilité
  de lHb S est compromise au point dentraîner sa
  cristallisation lorsque la pO2 tombe en dessous
  de 5 .

30
LES FAITS

• Cette cristallisation retentit non seulement sur
  la conformation spatiale et la souplesse de
  lérythrocyte mais également sur la survie des
  parasites hébergés.

31
LES FAITS

• En effet, le parasite peut être, soit lysé
  mécaniquement par les cristaux dHb S, soit
  gravement handicapé sur le plan métabolique car
  ne pouvant se nourrir de lHb cristallisée comme
  lont montrée les travaux de Friedman et al.

32
NORMOCYTES
33
DREPANOCYTES
34
DREPANOCYTE
35
REVUE DE LA LITTERATURE

• FRIEDMAN MJ et al. Erythrocyte mechanism of
  sickle cell resistance to malaria. Proc Natl Acad
  Sci USA, 197875(4)1994-7.
• FRIEDMAN MJ et al. Ultrastructural damage to the
  malaria parasite in the sickle cell. J Protozool,
  197926(2)195-9.

36
LES FAITS

• Les drépanocytes, par leur conformation
  particulière et leur rigidité ne peuvent
  progresser dans le réseau capillaire où ils sont
  immédiatement repérés et éliminés de la
  circulation par les macrophages, en même temps
  que les parasites éventuellement hébergés et dont
  le développement sera ainsi décapité.

37
LES FAITS

• Roth et al. ont montré que les érythrocytes
  contenant les formes jeunes du parasite (les
  formes en anneau) se falciforment 8 fois plus
  vite que les GR non infectés.
• ROTH EF et al. Sickling rates of human AS red
  cells infected in vitro with Plasmodium
  falciparum malaria. Science, 1978202(4368)650-2.

38
AUTRES HYPOTHESE

• Dautres hypothèses ont été avancées pour
  expliquer la protection relative conférée par le
  gène S vis-à-vis du paludisme à P. falciparum.
  Pasvol et al ont montre que linvasion, ainsi que
  la croissance du plasmodium dans le GR contenant
  lHb S étaient compromises.

39
BIBLIOGRAPHIE

• PASVOL G. The interaction between sickle
  haemoglobin and the malarial parasite Plasmodium
  falciparum. Trans R Soc Trop Med Hyg,
  198074(6)701-5.

40
AUTRES HYPOTHESE

• Orth et al quant à eux pensent que le stress
  oxydant produit par lhématozoaire accroîtrait la
  dénaturation de lhémoglobine S engendrant une
  production accrue de la protoporphyrine IX dont
  la toxicité pourrait expliquer la mort du
  parasite dans le drépanocyte.

41
BIBLIOGRAPHIE

• ORTH AU et al. Toxic heme in sickle cells an
  explanation for death of malaria parasite. Am J
  Trop Med Hyg, 1985,34(2)223-7.
• Orjih AU et al. Toxic heme in sickle cells an
  explanation for death of malaria parasites. Am J
  Trop Med Hyg. 1985 Mar34(2)223-7.

42
AUTRES HYPOTHESES

• Selon Carlson et al, les rosettes formées chez
  les sujets drépanocytairess seraient plus petites
  et plus fragiles que celles formées chez les
  sujets normaux AA, ce qui pourrait en partie
  expliquer la rareté du neuropaludisme chez les
  premiers.

43
REVUE DE LA LITTERATURE

• CARLSON J. Erythrocyte rosetting in Plasmodium
  falciparum malaria with special reference of the
  pathogenesis of cerebral malaria. Scand J Infect
  Dis Suppl, 1933861-79.
• CARLSON J et al. Natural protection against
  severe Plasmodium malaria due to unpaired rosette
  formation. Blood, 199484(11)3909-14.

44
DISCUSSION

• Il faut malheureusement nuancer cette dernière
  hypothèse car les molécules impliquées dans la
  formation des rosettes sont tout à fait
  distinctes de celles qui interviennent dans la
  cytoadhérence avec lendothélium capillaire.

45
AUTRES HYPOTHESES

• Rowlands et al ont mis en évidence in vitro la
  faible adhésivité des GR infectés sur les
  endothéliocytes chez les drépanocytaires
  homozygotes comparativement aux sujets normaux AA.

46
REVUE DE LA LITTERATURE

• ROWLAND PG et al. Comparative study of the
  adhesion of sickle cells and malaria-parasitized
  red cells to cultured endothelium. J Lab Clin
  Med, 1993121(5)706-13.

47
LES FAITS

• Les hétérozygotes AS ont la réputation dêtre
  rarement retrouvés parmi la population des
  consultations pédiatriques en zone de
  transmission pérenne du paludisme.

48
REVUE DE LA LITTERATURE

• COLOMBO B et al. Admission of HbS heterozygotes
  to a general is relatively reduced in malaria
  areas. J Med Genet, 198522(4)291-2.

49
REVUE DE LA LITTERATURE

• LE HESRAN JY. Longitudinal study of Plasmodium
  falciparum infection and immune responses in
  infants with or without the sickle cell trait.
  Int J Epidemiol, 199928(4)793-8.

50
PRINCIPALES CONCLUSIONS

• Les poussées parasitémiques observée chez les
  sujets drépanocytaires SS sont nettement amorties
  comparativement à ce qui est observé chez les
  sujets AA.
• Le rapport de masses parasitaires moyennes
  trouvées entre les sujets SS et AA était
  denviron 1 contre 3.

51
REVUE DE LA LITTERATURE

• MULUMBA PM et al. Charge parasitaire moyenne chez
  le sujet homozygote durant laccès palustre
  simple. Congo Médical, 20023(5)438-43.

52
LES FAITS

• Quoique le sujet SS présente une évidente
  résistance contre des poussées parasitémiques à
  linstar de ce qui est observé chez le sujet AS,
  paradoxalement il nen tire aucun profit.

53
LES FAITS

• Chez le sujet AS, le phénomène de falciformation
  se limite uniquement aux seuls GR infectés
• Chez le SS au contraire, ce phénomène touche les
  GR infectés et non infectés, ce qui peut
  dégénérer en une crise vaso-occlusive dallure
  catastrophique, souvent fatale.

54
PROPHYLAXIE ANTIPALUDIQUE

• La prophylaxie antipaludique tous azimuts des
  drépanocytaires est une obligation à laquelle le
  corps médical ne peut se soustraire.
• Ce nest pas parce que le pompier habite en face
  quil faille négliger cette précaution.

55
SUR LE PLAN THERAPEUTIQUE

• Le traitement des drépanocytaires à la SP serait
  moins efficace que celui des sujets AA comme
  l ont montré la contrôle post-thérapeutique de
  la parasitémie.

56
SUR LE PLAN THERAPEUTIQUE

• TERLOUW DJ et al Increased efficacy of
  sulfadoxine-pyrimethamine in the treatment of
  uncomplicated falciparum malaria among children
  with sickle cell trait in Western Kenya.
• J Infect Dis. 2002 Dec 1186(11)1661-8.

57
SUR LE PLAN OBSTETRICAL

• La drépanocytose SS est associée avec un risque
  élevé de complication durant la gestation
  comparativement aux sujets AA.

58
SUR LE PLAN OBSTETRICAL

• La prise en charge est basée sur linformation et
  l'éducation concernant la drépanocytose, la
  nutrition, la prévention de la malaria, et la
  détection et le traitement précoce des affections
  bactérienne, et la transfusion sanguine en cas de
  besoin.

59
SUR LE PLAN OBSTETRICAL

• RAHIMY MC et al. Effect of active prenatal
  management on pregnancy outcome in sickle cell
  disease in an African setting. Blood. 2000 Sep
  196(5)1685-9.

60
NOUVELLES APPROCHES

• De nombreuses études ont été menée au sujet de la
  cyto-adhérence des GR sur lendothélium
  vasculaire, principalement sur le plan
  physiopathologique concernant les 3 pathologies
  suivantes diabètes sucre, la drépanocytose et
  le paludisme.

61
NOUVELLES APPROCHES

• Ces 3 pathologies sont caractérisées par des
  atteintes capillaires et par la détérioration des
  la membrane des GR.
• Celles-ci entraînent une adhérence anormale des
  GR a lendothélium vasculaire.

62
NOUVELLES APPROCHES

• La présence des produits avancés de la
  glycosylation (advanced glycation end products
  AGE) sur les GR des diabétiques serait
  responsable de leur adhésion sur les récepteurs
  RAGE présents sur lendothélium.

63
NOUVELLES APPROCHES

• La complexe AGE-RAGE provoque un stress oxydant
  et induit lexpression des molécules d'adhésion.
• Par ailleurs, les GR glycosylés induisent un
  accroissement de la perméabilité vasculaire.
• Dans la drépanocytose, laccroissement de
  l'adhésivité serait responsable de la formation
  des thromboses.

64
NOUVELLES APPROCHES

• La meilleure connaissance des mécanismes
  impliqués dans l'adhérence des GR sur
  lendothélium est capitale car elle débouchera
  sur la découverte de nouvelles cibles et par
  conséquent sur de nouvelles thérapeutiques.

65

• CHAUDET B et al. Erythrocyte adhesion to vascular
  endothelium clinical applications. Rev Med
  Interne. 200021(7)599-607.
• Wautier JL et al. Erythrocyte adhesion to the
  vascular endothelium. Transfus Clin
  Biol. 19996(6)397-402. 21(7)599-607.

66
CONCLUSIONS

• La relation entre Malaria et Drépanocytose nest
  plus une simple spéculation.
• Le poids des évidences épidémiologiques,
  cliniques et expérimentales accumulées depuis 50
  ans ont définitivement donné un statut de fait
  irréfutable à ce qui naguère nétait quun simple
  hypothèse de travail.